文摘
本研究旨在评估autoimmunological地位和形式的乳糜泻(CD)儿童1型糖尿病(T1DM)。研究小组由27个病人平均年龄为12.30岁(3.12)。测量diabetes-specific抗体和瀑特异性抗体的水平是获得每年T1DM-onset和重复。以下风险影响因素的CD诊断进行了分析:年龄、性别、T1DM持续时间、自身抗体、HLA-haplotype。抗体的患病率是先后- 74%,iaa - 63%, ia2a - 67%, ata - 11%, atg - 4%。肠活检显示在19%没有变化和77%第三阶段(沼泽规模)。在大多数情况下,没有观察到CD的临床表现。慢性甲状腺炎的诊断是两次。年龄之间的负相关T1DM-onset T1DM开始之间的时间间隔和CD (,)指出。CD和甲状腺炎T1DM的high-comorbidity比率要求定期筛查T1DM-onset特别是在第一年。
1。介绍
由于共同的遗传背景和环境之间的相互作用和免疫因素,1型糖尿病(T1DM)患者的其他autoimmunological疾病风险高。自身免疫性polyendocrine综合征1型(APS-1)和2型(APS-2)是罕见的,但最引人注目。APS-1是由单一突变引起的亚耳河APS-2基因(转录因子),相反,这是一个“复杂”的遗传性疾病,并有很强的hla基因协会(单体型DQA1 * 0501, DQB1 * 0201, DRB1 * 0301) (1]。单一的自身免疫性疾病如乳糜泻(CD)或甲状腺疾病T1DM患者中更常见。他们也与上述诱发hla基因。T1DM的过程中,没有提到两个共存疾病的临床表现是在大多数情况下(2,3]。这就是为什么应提供定期调查autoimmunological状态。严重的并发症的治疗乳糜泻需要早期诊断和及时引入无谷蛋白饮食。未确诊的甲状腺疾病仍是治疗可能导致亚临床或临床明显的甲状腺功能减退。
糖尿病的诊断时,各种抗体是评估。发表声明的自身免疫性疾病的背景,糖尿病危害抗体检测。血液样本被诊断为胰岛细胞抗体,胰岛素自身抗体,迦得的抗体,anti-IA-2抗体(4,5]。此外,腹腔疾病筛查和自身免疫性甲状腺炎通常是执行。体液免疫标记的存在允许立即医疗干预,但他们的缺席不应该误导医生,因为有可能这些障碍一些年后糖尿病发作(5]。
我们的研究的目的是评估回顾autoimmunological状态时间的第一个糖尿病表示直到乳糜泻揭示和评估影响的风险因素的CD诊断。研究的下一个目标是评估腹腔疾病的阶段通常出现在儿童1型糖尿病。
2。材料和方法
研究小组由27个糖尿病儿童(14岁女孩,13岁男孩)的平均年龄12.3岁(±3.12)诊断患有乳糜泻。他们是从大约450个新选出来的T1DM患者。回顾性分析关注病人的2001年- 2006年收集的数据。所有患者考虑住院儿科,内分泌和糖尿病在卡托维兹第一糖尿病表示。患者在门诊经常观察到糖尿病护理至少直到CD了。T1DM的诊断是根据世卫组织和ISPAD标准(4,5]。
疾病相关自身抗体水平的测定谷氨酸脱羧酶(先后),酪氨酸蛋白磷酸酶(IA2A)、胰岛素(IAA)获得T1DM的时候出现。启动前的血清样本得出的胰岛素治疗。样品瀑特异性抗体:组织转谷氨酰胺酶(tTG) thyroperoxidase (ATA)和thyroglobuline (ATG)以及甲状腺激素(TSH、fT4)也从diabetes-onset获得病人。在所有的孩子中,血清免疫球蛋白(IgA)浓度决心排除IgA不足和后续的错误解释了IgA tTG的结果。控制测量tTG, ATG, ATA,甲状腺激素是每年重复。先后创作的效价,IA2A, IAA测量使用radioimmune测定技术(RIA-CIS生物国际)符合协议包括在实验室原始工具。先后创作的测量范围如下:0 - 300 U /毫升,对IA2A 0-50 U /毫升,IAA 0 - 100%。结果先后和IA2A 7%以上为0.75 U /毫升和IAA被认为是积极的。CD-associated IgA tTG被检测到的ELISA方法。甲状腺激素和甲状腺抗体的水平估计的化学发光法(美国DPC)。 Normal ranges for fT4 for children under the age of 12 are 0.65–2.3 ng/dl and for older ones are 0.8–1.9 ng/dl. TSH was assessed according to age-adequate normal levels. The concentration of ATA > 35 IU/mL and of ATG > 40 IU/mL was considered to be positive. IgA concentration was assessed by immunoturbidimetric measurements (Dade Behring, Germany). IgA deficiency was defined as an IgA below-normal level adequate for age.
如果存在自身免疫标记元素,甲状腺超声检查或小肠活检是有序的。肠道粘膜标本中获得口周围的内窥镜检查,然后检查一个病理学家。粘膜的变化进行了评估采用沼泽阶段。1型(渗透性的病变)的特点是正常结构的粘膜上皮内淋巴细胞浸润的存在。2型(增生性病变)包含类型1-mentioned变化和另外扩大空肠隐窝。3型(破坏性病变)分为3组。他们所有人的特点包括炎性浸润,增生的蓄水池,绒毛萎缩,在每组不同的学位。型3部分,3 b型小计,和3 c型,总破坏绒毛。类型4(发育不全的病变)由总绒毛萎缩没有炎性浸润和正常的隐窝的架构。
HLA测试在卡托维兹地区血液中心执行。等位基因HLA二类输入通过聚合酶链反应单链多态性方法(PCR-SSP)。美国Allele-specific测试一个λ(Cytogen)用于HLA-DRB1 *和DQB1 *打字。人类基因化验,白细胞。PCR程序执行根据前面描述的协议(6]。
进行了统计分析与应用程序SigmaStat。评估风险影响因素的CD与T1DM诊断儿童,以下参数进行了分析:T1DM发病年龄、性别、T1DM持续时间、自身抗体的存在,HLA单体型。的常态分布的连续变量被使用Shapiro-Wilk测试评估。之间的关系用皮尔逊相关参数进行了计算分析。结果与p< . 05被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
T1DM诊断的平均年龄为7.39岁(3.12±SD),和CD诊断的平均年龄为8.43岁(±3.69)。抗体的患病率是如下:先后74%,IAA 63%, IA2A 67%。三分之一(33%)的渊源者是所有三个自身抗体阳性。11(41%)情况下,两个自身抗体的存在被发现。在5例先后+ IA2A, 4例先后+ IAA和2例IAA + IA2A被检测到。只有在一种情况下未发现自身抗体(图1)。
甲状腺自身免疫标记出现在3例(11%):3 (11%)ATA和1 (4%)ATG。所有euthyroid。2(7%)孩子,观察甲状腺超声图像异常,表明慢性甲状腺炎。在这些孩子,与甲状腺素治疗。总共有27个肠活检。活检显示:5 (19%)x没有变化(潜在的形式),1 x 1型(4%),6例(22%)x类型3,6 x 3 b型(22%),9 (33%)x 3 c类型。1的女孩,3 CD出现3年前她成为糖尿病。只有一次是T1DM和CD诊断在同一时间。在大多数情况下没有观察到的临床表现。
来自24个糖尿病患者HLA单体型。HLA-DRB1和DQB1基因输入结果显示优势的低分辨率的水平以下单:DRB1 * 04-DQB1 * 03和DRB1 * 03-DQB1 * 02。这些T1DM高危和CD高危单中发现了8例(33%)和14例(59%),分别为。在6例(25%),这两种倾向单被检测到。两个病人表达DRB1 * 03-DQB1 * 02纯合性。没有显著差异的单体型频率与性别、发病年龄、糖尿病持续时间,或乳糜泻(见表形式1)。
CD的分析风险因素披露T1DM-CD发作的间隔之间的负相关和T1DM发病年龄(r=−0.35,p< . 05)。没有其他之间存在明显的数据上的相关因素考虑(年龄、性别、T1DM持续时间、自身抗体的存在,和HLA-haplotypes)(见图2)。
4所示。讨论
我们的研究支持这一理论的高频率出现的其他autoimmunological T1DM的疾病。腹腔自身免疫在某些人群的风险高达1 100年[7,8]。腹腔疾病的患病率从我们的儿童糖尿病保健是在6%左右,是类似于其他研究[8- - - - - -11]。此外,11%的儿童甲状腺炎标记研究。共存为甲状腺和CD-associated抗体水平在糖尿病儿童被描述在先前的研究在10%左右12和在6%左右13]。
乳糜泻越来越经常出现要么nonclassic症状或无症状的疾病(2,3]。无症状的CD可以发生在沉默或潜在形式。一个同样预测价值特征通常提供血清学测试CD。这些人肌内膜和/或IgA IgA组织转谷氨酰胺酶抗体。在我们的实践中,我们利用IgA tTG抗体,这是按照协会建议NASPGHAN准则从200514]。还Kordonouri等人表明阳性预测值和高于IgA EMA T1DM患者抗体的敏感性和沉默的CD [15]。
我们所有患者负筛选结果T1DM发病4年内患乳糜泻的诊断。在其他的调查中,区间如下:4年11和2年16]。这些结果证实常规的重要性,每年执行控制测试,尤其是在第一年后成为糖尿病。无症状的课程和长博览会谷蛋白可能是如此高频率的沼泽的原因3 c在我们学习小组,以及个人的敏感性和倾向。我们只有1的女孩CD T1DM发病前诊断。它证实了其他作者的观察,CD很少先于T1DM的演讲11,17]。
我们发现年龄之间的负相关T1DM发病出现T1DM的间隔和CD。对于其他风险因素,如年龄、性别、和T1DM时间我们没有观察到显著的相关性。其他作者的意见关于发展中CD不一致的风险因素;一些作者指出女性在两种疾病的风险更高(2,18]。
大多数情况下的CD共存T1DM在确诊(无症状2,3]。常常没有明显的营养不良的迹象,没有胃肠道症状,没有皮肤问题,或复发性低血糖发作是指出[2]。同时,我们的大部分病人没有出现任何消化系统症状,没有营养不良和身高不足的症状。它是依照纵向观察研究的结果发表的瓦莱塔et al。19),这表明在CD的诊断筛查对象T1DM只有轻微营养不良的迹象(通过测量体重、身高和体重指数)。CD在我们的主题被小肠活检证实,肠道标本的组织学检查,这仍然是诊断的金标准方法(14]。在每一个积极的主题与诊断CD,无谷蛋白饮食开始。儿童被诊断有潜在形式的CD,血清学测试,还需要进一步的临床调查重叠成临床明显的或沉默的CD形式是可能的。Preventional治疗儿童无谷蛋白饮食的形式与T1DM沉默CD也对我们是合理的11,20.]。
自身免疫性甲状腺炎和T1DM也可以经常共存,unhomogeneous课程。它经常保持诊断因为缺乏症状21,22]。尽管器官特异性抗体的存在,如thyroperoxidase thyroglobuline,糖尿病患者在20 - 30%,甲状腺功能减退率较低(5 - 10%)和甲状腺的超声图像的变化并不经常观察到。波兰研究也证实高合并症的患者的自身抗体和甲状腺疾病患病率T1DM [22,23]。在我们群T1DM和CD患者,分析关于甲状腺自身免疫透露3(11%)患者积极的结果。也许这种少量的积极成果是由我们的研究入选标准(有两个障碍:T1DM和CD)。第二个可能的解释这一发现是孩子的研究包括相当年轻的(只有3人以上T1DM-onset 10年)和甲状腺疾病通常在老年发达。在两个(8%)的27个孩子,桥本氏病的诊断是基于血清的发现和超声图像。所有这些患者负筛选结果T1DM发病也euthyroid和无症状的诊断。数据来自文献指出,无症状病程相当典型,表示年度TSH筛查甲状腺功能减退的发展所带来的好处(24]。
类似于以前研究高加索人群,也在我们的研究中单DRB1 * 04-DQB1 * 03和DRB1 * 03-DQB1 * 02揭示了优势,因为这些是最强烈与T1DM单(25]。然而,在研究群孩子CD和T1DM共存,我们观察到更频繁的等位基因的存在DQB1 * 02与DQB1 * 03(59%和33%,分别地)。这样的优势等位基因DQB1 * 02没有指出在我们之前的研究中有关遗传易感性T1DM的人口(分别为65%和62%,分别地。)26]。它观察早些时候证实,最强烈与CD DQB1 * 02等位基因,这是目前在大约90%的CD患者27,28]。等位基因的高度重视发展中CD DQB1 * 02特别是确认包研究[25]。在这项研究结果表明,大约3 T1DM患者,DQB1 * 02纯合子,表达tTG-antibodies,一半的人患有乳糜泻活检。在我们的学习小组中,我们只有两个孩子表达DQB1 * 02纯合性。在这两种情况下,活检是积极的:第三阶段和3 c是公认的。
糖尿病危害自身抗体被发现在大多数主题T1DM的时候表示。我们组的患者是正对所有抗体:先后,IA2A, IAA;(33%)相比,似乎是相当大的一群例如其实et al。(1%)29日]。解释这样的一大群孩子积极的多种自身抗体可以有另外的2或3自身免疫性疾病和一个单独增加自身免疫作用的倾向。此外,我们指出,先后创作优势相比其他标记。可能这些事实都可以导致更频繁的等位基因DRB1 * 03的研究小组。等位基因DRB1 * 03被称为最经典的单体型与不同形式的自身免疫和一般倾向于增加产生自身抗体。先后也更频繁地检测和更高的效价在受试者单体型DRB1 * 03 (30.,31日]。而是因为很小的儿童数量组成学习小组,是不可能让一个显而易见的结论基于统计上显著的计算。它的确使我们的研究表明一个限制的必要性的延续我们的观察获得的结果更多的主题与T1DM和CD。
5。结论
总之,CD和甲状腺炎的high-comorbidity比T1DM的过程中,尤其是在一个潜在的和沉默的形式,定期筛查的需求,尤其是在T1DM-onset后的第一年。T1DM的患者的数量的增加和CD和需要更长时间的观察来评估风险影响因素的CD发病。上下文中尤其重要,最新数据来自研究快速表现在7大欧洲糖尿病中心确认两个障碍的患病率增加的趋势(32),因为只有几个数据的预测价值和风险因素CD T1DM人群发表了迄今为止(33]。
承认
项目部分由波兰国家科学研究委员会(KBN)批准号3 t11f 010 29。