一氧化氮和诱导一氧化氮合酶的表达在卵巢囊性肿瘤

文摘

从非肿瘤的肿瘤部分(),良性的()和恶性卵巢肿瘤(从63名妇女获得的)。免疫组织化学的肿瘤部分证明了诱导一氧化氮合酶(间接宾语)表达增加卵巢癌的样品相比,非肿瘤的或良性肿瘤样本。使用格里斯的方法,一氧化氮(NO)代谢物水平也相比恶性肿瘤样本中发现提高良性肿瘤样本()。阶段我卵巢癌,intracystic没有水平比没有更频繁的水平,伊诺表达在高分化癌大于中度/低分化癌()。这些数据表明一个重要的角色在卵巢没有致癌作用。

1。介绍

卵巢癌是第八个最常见恶性肿瘤和死亡的第五大常见原因从女性恶性肿瘤生长在美国1]。卵巢癌的频率增加在每一个十年的生活,比率最高的诊断发生在75岁的妇女2]。卵巢肿瘤的早期诊断是困难的,因为肿瘤直径小于5厘米不能被用双手的盆腔检查(3,4]。然而,盆腔检查、超声检测肿瘤标志物(如CA 125, 15.3, 72.4, 19.9和CA),以及彩色多普勒成像技术已被证明是有用的在卵巢癌的诊断,尽管这些方法的局限性在区分良性和恶性肿瘤5]。

一氧化氮(NO)是一种生物信使从精氨酸合成一氧化氮合酶(NOS)。内皮和NOS神经元亚型(以挪士和nNOS resp。)既定的表达在许多细胞类型,然而,诱导NOS(间接宾语)只是诱导白细胞,内皮细胞,以及其他特定的细胞类型细菌,类毒素或细胞因子刺激后导致更高浓度的(6]。

没有也可以起到支持和抗肿瘤作用的肿瘤微环境。生产是一种机制,通过这种机制激活内皮不能溶解肿瘤细胞(7),然而,它也可以控制肿瘤的生长和转移依赖于它的浓度(8,9]。数据从先前的研究还表明,没有细胞毒性,抑制细胞生长的微生物和恶性细胞(10,11)的合成没有引发NO-mediated恶性细胞凋亡(12]。作为一个自由基,没有可以反应生成过氧亚硝基可以直接或间接的导致DNA损伤(12]。如果生产很长一段时间,没有生产过剩会导致基因突变,最终癌症(13,14]。除了增加肿瘤细胞的转移潜力通过DNA的突变,没有生产由肿瘤细胞促进血管生成,肿瘤的生长和维护必不可少的过程(15,16]。

理解伊诺的角色在卵巢癌的发展提供有价值的洞察额外的治疗选项。本研究的目的是确定伊诺表达之间的差异和当地生产的不同阶段和等级的患者卵巢囊性肿瘤。因此,水平intracystic没有伊诺的代谢物和表达在肿瘤的部分进行了分析从非肿瘤的患者,良性或恶性卵巢肿瘤。

2。材料和方法

2.1。病人和病理评估

本研究招收了63名随机选择的女性接受盆腔肿块的纪律妇产科门诊服务的联邦大学Triangulo米内罗(UFTM) Uberaba,巴西。这些患者接受手术的附件的质量在1996年2月和2007年2月,和知情同意从病人让他们获得组织用于检查和相关实验。本研究得到UFTM研究伦理委员会的批准。

候选人探索性手术的特点是一个或多个下列标准:囊肿≥1厚隔(> 3毫米)或≥2薄薄的隔膜,囊肿直径≥7厘米,持久性或增加囊肿或卵巢体积在至少两个随访时间内,植被的存在或钙化,主要固体或固体肿瘤,腹水,升高血清肿瘤标记物的水平,或彩色多普勒成像侦察到的阻力指数≤0.4 (3,5]。纳入标准的病理解剖学的发现卵巢肿瘤(原发肿瘤或非肿瘤的肿瘤)。排除标准是附件的扭转,囊肿破裂,另一个原发肿瘤的转移,或之前的化疗。所有病例的病理解剖学的评价和分期执行根据世界卫生组织(世卫组织)发布的指导方针以及国际妇产科联合会(FIGO) [17,18]。患者分为3组根据肿瘤类型的分类:非肿瘤的(),良性的()或恶性()(其中包括囊腺瘤边缘的恶性肿瘤)。描述的患者团体提出了表1。

2.2。收集Intracystic流体

囊性流体样本收集的无菌punction后立即切除的组织。血腥的液体由于punction被排除在分析之外。收集到的液体就存储在冰直到离心(×g, 15分钟)。细胞上清液转移到新管,和细胞颗粒resuspended磷酸盐(PBS)。存储在两个样本直到需要(19]。

2.2。硝酸浓度的确定

的水平没有代谢物(亚硝酸盐和硝酸盐)囊性测定硝酸酶减少现在与硝酸还原酶(如前所述)(20.]。简单地说,nondiluted样本的孵化与同等容积的还原酶缓冲(0.1米磷酸钾(pH值7.5),1毫米NADPH, 10毫米时尚,4 u(硝酸还原酶/毫升)20小时。硝酸标准曲线是通过孵化硝酸钠(10)还原酶缓冲区。亚硝酸盐的总量是由格里斯法(21]。简而言之,同等体积的样本孵化刚做好的格里斯试剂(1%磺胺,0.1% naphthylenediamine盐酸盐在5%磷酸)。吸光度在550 nm决心使用多井板读者(Multiskan MCC / 340 mkii,流实验室)和结果报告为微摩尔。

2.3。免疫组织化学

手术切除的标本获得正在处理在10%福尔马林固定石蜡。综述了部分沾hematoxylin-eosin病理学家和一位代表部分针对每种情况选择进行免疫组织化学分析。

选择部分deparaffinized,水化,并在微波炉中加热在0.01 M柠檬酸缓冲(pH值6.0)30分钟。内源性过氧化物酶活动被3%过氧化氢为10分钟,接着用PBS。一夜之间,部分被孵化的与一个anti-iNOS兔多克隆抗体(圣克鲁斯生物技术、1:200)。是使用的共轭avidin-biotin过氧化物酶检测解决方案(Dako Cytomation LSAB和System-HRP)。信号是可视化使用diaminobenzidine (Dako Cytomation液体涂和底物色原系统,Dako)。幻灯片和哈里斯的苏木精复染色,脱水,清除和安装。慢性肉芽肿性炎症皮肤样本已知阳性伊诺被用作积极控制。两个独立观察员评估部分和染色的强度是评价主观使用以下名称:0(无信号),1(弱),2(媒介)、3(强)22]。分数的多个组织染色结合时,分数≤1标为“弱强度”,和分数≥2“强烈强度”的标签。

2.4。统计分析

数据分析使用GraphPad Instat软件。免疫组织化学染色,染色强度值之间的一致性是计算根据以下分类:kappa < 0.4:轻微的一致性;kappa≥0.4和< 0.8:温和的一致性;kappa≥0.8和< 1:强烈的一致性;k = 1:完美的和谐。第一个两分的协议是90.7% (k = 0.94)。所有不和谐的情况下被重新评估,结果由共识。确切概率法是用来比较伊诺免疫组织化学结果和评估伊诺表达式之间的关系并没有与卵巢癌的舞台和年级水平样本分析。数据被表示为硝酸盐的意思标准差(SD)和价值观通过方差分析比较图基测试个人比较紧随其后。intracystic硝酸盐含量之间的相关性和伊诺immunolabeling用斯皮尔曼等级相关系数的测试。显著性水平是设定在低于0.05。

3所示。结果

3.1。病人

随机选取的六十三名妇女接受盆腔质量纪律妇产科门诊服务的联邦大学的Triangulo米内罗(UFTM)参加本研究。对于那些被诊断为非肿瘤的肿瘤(),10例(66.7%)有浆液性卵巢囊肿5例(33.3%)和功能性囊肿(黄体素、卵泡和黄体膜囊肿)。28名患者被诊断为良性肿瘤包括与浆液囊腺瘤11例(39.3%),6和粘液性囊腺瘤(21.4%),与成熟畸胎瘤6例(21.4%),与cystadenofibroma 3例(10.7%),以及1与浆液性(3.6%)和1(3.6%)与粘液性囊腺瘤与布伦纳的肿瘤有关。20例确诊为恶性肿瘤的情况下,包括7浆液腺癌(35%),3例(15%)颗粒细胞肿瘤,3例(15%)粘液性囊腺瘤边缘的恶性肿瘤,2例(10%)粘液性囊腺癌,1例(5%)endometrioid腺癌,1例(5%)与布伦纳的肿瘤相关的颗粒细胞瘤,1例(5%)anaplasic腺癌,1例(5%)未成熟畸胎瘤与表皮样癌和1例(5%)浆液囊腺瘤边缘的恶性肿瘤。卵巢癌患者组中,每个肿瘤阶段切除包括5(25%)的我,1 i b(5%), 2(10%)的我,1 (5%)III-A, III-C 10例(50%),和1(5%)的第四。III-C和第四阶段,五完成手术,四满意citorreductions只有2不满意citorreductions进行。要么接受辅助一线化疗的病人接受顺铂、表柔比星,和环磷酰胺上皮肿瘤,或顺铂,依托泊苷和博来霉素颗粒细胞肿瘤的阶段≥i b。的12个癌5(41.7%)是分化良好,4(33.3%)有中度分化,3(25%)低分化。5名患者被诊断为恶性卵巢肿瘤随访前就去世了。

3.2。伊诺免疫组织化学

有足够的样本执行伊诺免疫组织化学非肿瘤的肿瘤,15日21良性肿瘤和恶性肿瘤18(数字1和2)。结果总结在表2。样品具有强烈伊诺染色(得分≥2)更频繁地发现卵巢癌样品比非肿瘤的()或良性肿瘤样本()。

样品的恶性卵巢癌组织进一步分为高分化()或中度/低分化()肿瘤。分化良好的肿瘤,8例(72.7%)呈现强烈的进气阀打开,另3染色呈现弱或中等伊诺的染色。中度/低分化肿瘤样本,所有显示弱/中等强度的间接宾语。总的来说,高分化肿瘤提供了一个更高频率的强伊诺表达相比,中度/低分化癌(;确切概率法)。没有发现显著相关性伊诺染色强度与肿瘤之间的阶段。

5例(27.8%)患者诊断为恶性卵巢肿瘤死亡的随访时,只有一个样品以前收集的这五个人为伊诺显示强大的表达式。

3.3。囊液硝酸浓度

囊性流体样本收集手术切除,随后被测试的时候没有代谢物水平。囊性液体从1非肿瘤的肿瘤,1良性肿瘤和恶性卵巢肿瘤2没有测试由于粘性液体的一致性。的平均水平没有代谢物中发现恶性肿瘤样本(,()显著高于)比没有代谢物水平良性卵巢肿瘤(,)。然而,没有发现显著差异没有水平的恶性肿瘤样本与非肿瘤的样品(,)(图3)。

检查是否intracystic没有代谢物水平可以预测肿瘤阶段,患者样本分为两组:那些没有代谢物水平< 80μ和那些没有代谢物水平> 80μm . 80的价值μ米的中值中提取出来的没有发现恶性肿瘤样本(81.6μ米)。没有第二阶段样品没有可检测水平的代谢产物。我样品阶段,6(85.7%)> 80年没有代谢物的水平μ米,只有1例(14.3%)没有代谢物水平< 80μm .相比之下,3阶段III / IV肿瘤样本(27.3%)> 80年没有代谢物的水平μ米和8(72.7%)没有代谢物水平< 80μm .这些结果表明,intracystic没有代谢物水平> 80μ更频繁的在舞台上我比阶段III / IV样本(样本;Fisher精确检验)。然而,之间没有显著相关性没有代谢物水平和肿瘤分化的品位。

3.4。伊诺免疫反应性和代谢物水平

没有生产和伊诺表达之间的相关性肿瘤组织收集归纳在表格3。囊性的水平没有不与伊诺在卵巢组织中表达。

4所示。讨论

伊诺表达差异非肿瘤的,良性和恶性卵巢肿瘤显示卵巢癌形成的作用没有。我们的实验显示伊诺在恶性卵巢肿瘤的表达比在良性的或非肿瘤的肿瘤。有两例卵巢癌,没有显示伊诺免疫反应性,而大约三分之一的良性肿瘤和非肿瘤的样本阳性伊诺表达式。我们的结果是一致的与其他的研究表明,大多数卵巢恶性肿瘤存在NOS活性,同时检测到伊诺下级没有癌症患者(23]。虽然我们假设伊诺可能是一个标记来检测恶性疾病,它不是被别人认为是一个标记独家恶性疾病(24]。

在恶性肿瘤组织中NOS的表达来自妇科,乳腺癌、中枢神经系统、胃,和结直肠肿瘤的报道,表明其作用在癌症的发展过程中(25- - - - - -29日]。伊诺表达式之间的正相关和肿瘤微血管密度的增加显示出人类大肠癌Cianchi et al。28],伊诺表达增加有关血管化和肿瘤入侵子宫内膜恶性肿瘤(30.]。相应地,患者肺癌,前列腺癌,或者没有抑制剂的宫颈癌治疗显示antivascular活动(31日]。这些数据支持了假设伊诺的抑制可能提供一种新的治疗选择的治疗卵巢癌(32]。

最近,这是证明伊诺浆液和轻度癌表达明显高于nonserous和高档癌(22]。晚期肿瘤表达低水平的进气阀打开,并与更短的平均生存时间虽然这不是决心是一个统计上显著的相关性。在我们的研究中,恶性肿瘤患者的水平明显高于有intracystic没有和伊诺表达高分化癌相比,中度/低分化癌。此外,积极表达伊诺卵巢癌已被确认为一个积极的疾病生存指标(33,被发现与高水平的一致伊诺活动和生产nonmetastatic细胞与转移性细胞(34]。

与我们的研究结果相反,另一项研究发现,晚期卵巢浆液性肿瘤患者表达伊诺和cox - 2和经验较短的无病间隔和存活率35]。此外,病人为阴性伊诺表达式给出了一个完整的临床反应化疗的一线治疗。另一项研究发现积极的与肿瘤进展相关的合成乳腺癌模型(25]。

Taveres-Murta et al .,在研究水平的提高没有代谢物肿瘤微环境在卵巢癌患者被发现,而不是在良性肿瘤患者19]。同样,浮在表面的细胞培养得到的细胞分化、恶性卵巢肿瘤被发现含有高水平的患者没有代谢产物与细胞培养相比,低分化肿瘤(36]。然而,据我们所知,这是第一个研究来评估intracystic没有生产和伊诺表达相同的肿瘤组织。我们的结果表明,intracystic没有不是由肿瘤细胞之间没有显著相关性被发现以来的水平没有代谢物检测和伊诺强度表达的免疫组织化学染色法检测肿瘤组织。相反,没有生产的分析积液(腹水的、囊性或胸膜液体)的卵巢恶性肿瘤显示巨噬细胞的百分比之间的显著相关性现在和检测水平的代谢物,表明巨噬细胞发挥重要作用的生产没有在肿瘤微环境36]。

之间的关联intracystic增加白细胞浸润,没有生产之前一直与卵巢癌相关(19]。没有由卵巢癌细胞系也被证明与肿瘤细胞凋亡的程度观察(12]。这些结果,结合我们的数据,表明肿瘤细胞表达的伊诺和浸润白细胞占intracystic没有生产发现虽然不能排除与卵巢肿瘤相关的间接宾语也可以表达的免疫细胞(36,37]。研究通过激活巨噬细胞治疗NOS-specific抑制剂没有表现出抑制生产和诱导细胞毒性,这表明激活巨噬细胞可能调解一氧化氮细胞毒性(13]。

高浓度的不可以调节细胞毒性对肿瘤细胞活动,虽然低浓度与血管生成有关。高水平的不也可以诱导细胞凋亡。相应地,高浓度的没有发现没有被维护在许多恶性肿瘤(38]。这些反对的行为没有被归因于NOS表达的差异等因素对碘氧基苯甲醚,NOS表达的水平,所涉及的类型的细胞在体外或体内系统(39]。

在卵巢癌细胞株,高水平的任何捐助者和伊诺的强烈表达抑制存活素水平(一个人类基因是细胞凋亡家族的抑制剂的一部分),并诱导细胞凋亡。是假设没有信号可以帮助治疗耐药性卵巢癌上皮的调制存活素表达由于低水平的不与卡铂-阻力和paclitaxel-induced细胞凋亡(40]。能够调节NOS基因表达可能代表一个机会来控制体内肿瘤的生长和转移13]。

5。结论

在这项研究中,增加表达伊诺和增加产量的代谢物检测卵巢癌肿瘤微环境的样品相比,良性和非肿瘤引起的卵巢组织样本。卵巢癌样本,伊诺表达与肿瘤的分化程度相关,intracystic没有代谢物水平与肿瘤相关的阶段。我们假设缺乏生产伊诺表达之间的相关性表明,不同的细胞参与伊诺表达式,和控制生产和诱导NOS不得代表价值的策略预防良性组织转变成恶性卵巢肿瘤分化良好型的。

确认

作者希望承认收到的资金慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq), Fundacao de帕罗尽管做Estado de米纳斯吉拉斯(FAPEMIG)和Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP)。

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