循环矩阵的组织抑制剂Metalloproteinase-4 (TIMP-4)在系统性硬化症患者肺动脉压力升高

文摘

水平的降低基质金属蛋白酶(MMPs)或过量的组织抑制剂(TIMPs)可能导致失调的细胞外基质营业额系统性硬化症(SSc)。在106 SSc患者的横断面研究,我们测量血清水平的TIMP-4优先表达心血管结构和搜索相关性的同时进行超声心动图测量肺动脉收缩压(PASP),心肌性能和肺功能测试。TIMP-4,但不是MMP-9,水平明显比对照组患者在SSc。然而,在患者的子群PASP测量低至40毫米汞柱(),TIMP-4水平与控制无论存在扩散或皮肤参与有限,或肺纤维化。个人PASP测量提示肺动脉高压与增加有关TIMP-4血清水平(),独立于年龄、皮肤硬化程度,或肺纤维化,暗示SSc心肺vasculature-specific TIMP-4激活的作用。

1。介绍

系统性硬化症(SSc)的特点是过度积累细胞外基质胶原蛋白和其他组件的皮肤和内脏,也许是一个广义的障碍被破坏结缔组织内稳态的1]。血管收缩和血管的结构变化,包括内膜的增生和阻塞,表达临床雷诺氏现象,数字溃疡、肾脏疾病、心脏疾病、肺动脉高压(PH)。心肺并发症,包括PH值发生在很大比例的患者作为一个孤立的异常或继发性肺纤维化,目前在SSc[死亡的主要原因1,2]。虽然有效的筛查的PH值已经证明困难,许多专家认为,早期诊断和干预可能改变疾病的自然历史3]。

结缔组织营业额之间的平衡依赖于细胞外基质的合成和降解。细胞外基质降解调控主要是通过基质金属蛋白酶(MMP-28金属蛋白酶- 1)和他们的活动的一个重要调节机制是通过绑定到一个家庭的同源蛋白质,组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1 TIMP-4)。了多方面的证据表明,基质金属蛋白酶和TIMPs水平之间的平衡控制结缔组织内稳态,是炎症的一个关键决定因素,纤维化和血管生成4,5]。成纤维细胞来自患者SSc生产增加大量的TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 [6,7),而金属蛋白酶- 1的表达,MMP-2 MMP-3基因减少成纤维细胞来自患者早期SSc相比,成纤维细胞健康个体或晚期疾病患者6]。这些和其他的研究结果表明,过量TIMPs,或减少基质金属蛋白酶的水平可能导致矩阵SSc的积累。

TIMP-4哺乳动物TIMP家族的最新成员,不同于其他3 TIMPs表达式模式。TIMP-4十分表示人类心血管结构,而所有其他组织在正常状态,包括肺实质、特点是低或缺失表达(8]。动物研究表明一个重要的角色TIMP-4在炎性疾病和心血管疾病4,5]。此外,TIMP-4心肌表达显著增加主动脉瓣狭窄患者手术(9),在扩张型心肌病患者心力衰竭恶化[10]。另一方面,MMP-9心肌细胞动作电位还发现,心脏成纤维细胞,心内膜细胞(4]。虽然其他TIMPs只有小特异性抑制基质金属蛋白酶,关键因素在每个MMP的抑制是大小、电荷、极性残2 TIMP-4[的特定结构11]。

基于上述情况,我们假设异常TIMP-4和/或MMP-9激活可能在心血管并发症SSc扮演一个角色。为了验证这个假设,我们检查了这些分子的血清水平以及b型利钠肽(BNP), SSc-related心血管病理的标志(1,12],寻找相关性与超声心动图测量肺动脉收缩压(PASP),心肌性能和肺功能测试。

2。患者和方法

2.1。研究人群

一百零六个连续的患者(102名女性)SSc, 22岁至80岁(平均5413年)和疾病持续时间介于2到25年(平均114年)从第一个日期non-Raynaud SSc表现的现象,参与这个横断面研究。收集血液样本的天定期随访,包括肺功能测试和超声心动图。SSc之前患者心肌梗塞或中风,瓣膜或先天性心脏病、肥厚性心肌病,以前的历史动脉高血压、慢性阻塞性肺疾病或恶性肿瘤患者接受应用波生坦或静脉iloprost在过去的4周,被排除在外。当前吸烟者17例(15%)。如表所示1、药物包括77%的钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂在55%,糖皮质激素在29%,22%环磷酰胺,霉酚酸酯在7%的病人。

肺功能测试(主要电影扩散,Jaeger维尔茨堡,德国)包括肺量测定法,肺活量(TLC)和一氧化碳扩散能力(DLCO)测量,如[13,14]。在所有患者TLC和DLCO低于80%的预测(肺纤维化的象征)高分辨率计算机断层扫描的肺14)在前6个月已证实存在纤维化。

完整的超声心动图检查(Hewlet-Packard Sonos 1000超声波系统,使用2.5 MHz换能器)进行详细描述其他地方(15),建立了指数的左、右心室心肌性能(Tei-index)计算,如[16]。PASP被认为是高当超过40毫米汞柱的水平(17]。有37个高架PASP患者;18他们在去年经历了右心导管证实PH值的存在二次SSc (18在所有。

从24的同龄健康受试者血清收集(5419年,23岁的女性),实现了排除标准用于患者,作为控制。所有控件都经历了一个完整的检查包括心电图、超声心动图和运动压力排除无症状的心脏病。的24个对照组8妇女吸烟者,略高的频率比较17 106患者SSc (P= .052)。研究协议Laikon医院和亚历山德拉医院伦理委员会批准,所有受试者知情同意。

2.2。测量循环TIMP-4 MMP-9,法国巴黎的分子

TIMP-4的循环水平MMP-9were衡量定量夹心酶联免疫吸附测定(Quantikine人类TIMP-4 Quantikine人类MMP-9总,分别研发系统公司,明尼阿波利斯,明尼苏达州,美国)根据制造商的指示在病人和控制血清保存在70 C。BNP浓度测定血浆样本SSc患者静脉穿刺后立即使用三明治immunoenzymatic化验(分流BNP测试,Biosite,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),根据制造商的指示。

2.3。统计分析

组间比较连续变量进行使用t以及或Mann-Whitney测试,分别在正常或偏态分布的情况下。年龄调整偏相关系数建立评估检查的相关性。TIMP-4 MMP-9 / TIMP-4比率,和法国被表示为log10 (TIMP-4) log10 (MMP-9 / TIMP-4),和log10 (BNP),分别在相关或退化,因为他们的偏态分布。Bonferroni调整在多个测试的情况下使用,避免假阳性关联。多元回归分析用于评估TIMP-4协会和/或与PASP MMP-9水平,在控制了可能的混杂因素,如年龄、是否存在肺纤维化的肤质参与(扩散或有限),和法国巴黎。使用SPSS 13.0统计包。值表示为±SD和意思P值< 0。被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。循环MMP-9 TIMP-4水平和SSc皮肤或肺纤维化的程度

的106患者中,75人分散(躯干的皮肤的参与)和31例SSc有限(皮肤硬化局限于手,手臂,脚,和脸),根据勒罗伊的分类(19)(表1)。平均值之间的肺功能测试比较患者弥散和有限的SSc(表2);肺纤维化有46名患者与扩散SSc (34)。

MMP-9水平没有差异整个SSc病人组和控制(530260 ng / mL和446201 ng / mL,职责),但患者弥漫性SSc MMP-9水平高于控制(图1比患者(a))以及有限的SSc (587266 ng / mL和393182 ng / mL,)。肺纤维化患者之间没有显著差异指出,那些没有(548222 ng / mL和517287 ng / mL)。

MMP-9相比,TIMP-4水平在整个SSc病人组(20351064 pg / mL,范围380 - 4961 pg / mL)相比,控制(1484489 pg / mL,范围683 - 2661 pg / mL)以及子组患者的扩散(20281100 pg / mL,范围380 - 4961 ng / mL)或有限的SSc (2050987 ng / mL,范围694 - 4900 ng / mL)。TIMP-4水平也明显高于肺纤维化患者(21571068 ng / mL,范围846 - 4900 ng / mL)比控制(图1(b))。

如表所示3,年龄调整部分个人血清水平之间的相关性显示无显著关联MMP-9, TIMP-4,或他们的比率与相应的肺功能测试。无显著差异,对TIMP-4或MMP-9平均水平,指出患者之间,不信,血管紧张素转换酶抑制剂,或接受免疫调节药物的病人之间,其余患者。

3.2。肺动脉压力升高SSc TIMP-4水平增加有关

三十7 106例SSc (SSc)有限的扩散和16 21日了PASP测量等于或高于40毫米汞柱超声心动图(40 - 85毫米汞柱,意味着±SD 51±12毫米汞柱)。年龄、疾病持续时间、数字溃疡、关节炎、食管或肠道参与,抗体sci - 70,和目前的治疗方案之间的可比性PASP升高患者和剩下的病人。PASP升高的患者,22名伴有肺纤维化;剩下的15例,所有有限的SSc, DLCO还原为一个孤立的异常。如表所示4echocardiography-derived测量心肌性能明显受损患者升高PASP测量二次扩散或SSc有限,而其余的病人。高血BNP水平反映心肺血管异常被发现在许多研究SSc患者(如在图所示1(c))。正如预期的那样,法国巴黎银行(BNP水平升高患者增加了将近5倍PASP比其余的病人(表4)。

如图2,SSc TIMP-4血清水平相当高的患者升高PASP测量(24861190 pg / mL,范围850 - 4961 pg / mL)比其余的病人(1792909 pg / mL,范围380 - 4862 pg / mL,P= .003)。值得注意的是,排除患者37 PASP≥40毫米汞柱整个SSc集团TIMP-4水平没有明显差异患者和对照组之间分散(1767929 pg / mL,= 53)或有限的SSc (1875862 pg / mL,= 16),或肺纤维化患者(1916918 pg / mL,= 24),或那些没有(1726908 pg / mL,= 45)。TIMP-4 SSc病人之间的水平差距显著,当标准异常升高PASP 50毫米汞柱(2880的水平1174 pg / mL,= 13,而1916年998 pg / mL,P= .002)或45毫米汞柱(2586年的水平1283 pg / mL,= 23和1882948 pg / mL,P= .02点)被认为是。

相比之下,MMP-9 PASP升高患者的血清水平略低比其余的病人(511265 ng / mL, 541258 ng / mL,职责)。MMP-9 / TIMP-4比率明显较小的PASP升高患者(255192)比那些PASP测量低于40毫米汞柱(402380)(图2)。

如表所示3,年龄调整个人之间的偏相关系数TIMP-4 PASP的血清水平和相应的水平显示积极的显著相关。因为多个测试可能导致假阳性关联,Bonferroni调整,产生相同的结果。另一方面,全球心肌超声心动图指标的性能(Tei-indices)或左心室的收缩功能(射血分数)没有显著关联TIMP-4循环水平。相比之下,左心室Tei-index增加,表明性能受损,相关显著MMP-9水平较低和MMP-9 / TIMP-4比率(表3)。

最后,逐步多元线性回归分析进行评估个体之间的可能关联PASP 3对应的临床和实验室测量和参数在研究106年SSc患者。使用这个模型,我们发现,增加了PASP测量TIMP-4(日志transformed-continuous,β系数= 0.180,P= .031)和巴黎银行(日志transformed-continuous,β系数= 0.534,P<措施)。相比之下,没有明显的关联可能是随着年龄的增长(连续),建立MMP-9(连续),SSc类型(分散、有限),或出现肺纤维化(不,是的)在我们的SSc病人队列。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们发现TIMP-4患者血清水平增加扩散或有限SSc以及肺纤维化患者。因为一个相对大量的患者,适当的患者亚组之间的比较是有可能的。TIMP-4水平无显著差异被发现之间的扩散或皮肤参与有限,或肺纤维化的患者和那些没有之间,暗示不令人信服的协会增加TIMP-4血清水平与肝纤维化的程度描述SSc。然而,进一步的分析表明,增加TIMP-4循环水平更高的高架PASP测量患者超声心动图,无论皮肤参与程度或肺纤维化。PASP被认为是升高,当达到或超过40毫米汞柱超声心动图的水平,也在其他研究报告使用非侵入性评估肺动脉压力(15,17,20.]。显然,超声心动图明确诊断的PH值是无效的,但执行右心导管检查每个病人是不可能的。然而,同样重要的高架PASP和TIMP-4水平之间的关联也获得更高的PH值阈值暗示时,也就是说,45毫米汞柱21,22)或50毫米汞柱(18,被应用在我们的病人队列。

此外,个人TIMP-4水平相关的积极与相应的PASP测量106例SSc。血管紧张素转换酶抑制剂治疗,影响TIMP-4表达式(23,24),不影响这个结果出现。年龄调整应用统计分析因为MMP-9可能会降低25),而TIMP-4 [25),法国(26],PASP [17)和心肌的超声心动图指标性能(27随着年龄的增长可能会增加。最后,尽管只进行一次血清测量的局限性,多元线性回归分析显示显著关联的PASP海拔和TIMP-4血清水平的增加,而不是与扩散的存在或有限的SSc,或肺纤维化在这个群体的存在。除了TIMP-4, PASP是与血液BNP水平,增加有关。之前的研究表明,法国巴黎银行(BNP水平直接关系到PH值在SSc的严重性12),并可能被视为一个独立的预测PH值在这些病人28]。

我们所知,没有先前的研究已经检查TIMP-4系统性结缔组织疾病患者或患者博士关于TIMP-1和TIMP-2血清水平,都有被发现升高SSc [29日- - - - - -34),可能增加TIMP-2水平与心肺并发症(32,33]。在一个更大的研究TIMP-1和TIMP-2,只有TIMP-1相比,分散和有限的SSc含量显著升高,患者主要雷诺氏现象或控制,并没有发现与器官疾病协会(34]。

另一方面,MMP-9水平明显提高患者只有在我们小组的弥漫性SSc,依照先前的结果(35]。超表达的鉴定及硬皮病皮肤(36,37)可能导致当地MMP-9感应和蛋白水解激活(38),从而导致增加了扩展的皮肤硬化患者的循环水平。这些增加解释也许意义的负相关的趋势MMP-9 DLCO和薄层色谱测量水平,因为我们大部分的肺纤维化患者分散SSc。

患者升高PASP似乎MMP-9意味着较低的水平,也报道SSc PH患者(21]。因为应用波生坦(21]和iloprost [39]可能减弱MMP-9表达式,接受这种治疗方法的病人被排除在我们的研究。患者PASP升高,一大部分原因要归咎于TIMP-4增加,MMP-9 / TIMP-4比率明显小于其余的病人,表明不同的细胞外基质的重构机制可能运作。因为MMP-9 / TIMP-4比率反映了更好的蛋白水解活性,减少“净MMP活动”可能有利于降低降解细胞外基质成分的40在这些患者的心肺血管)。如图所示的实验模型PH值与标记相关炎症组件(41治疗抑制MMP的),活动TIMP-1基因转移加剧PH值,表明基质金属蛋白酶对肺动脉重构起到保护作用。

此外,个人MMP-9水平较低和小MMP-9 / TIMP-4比率与左心室心肌受损有关性能,进一步暗示TIMP-4 / MMP-9交互的角色在SSc心肺血管异常。erythropoietin-transgenic小鼠心脏重构,有趣的是,以更严厉的左心室舒张功能不全,与MMP-9降低,增加TIMP-4表达有关,其次是转变从类型III型胶原蛋白mRNA表达我42]。然而,值得注意的是,TIMPs和基质金属蛋白酶在调节血管生成发挥也一个复杂的角色。例如,虽然TIMP-4可以诱导细胞凋亡在心脏成纤维细胞43),它也可以作为抑制剂的毛细血管内皮细胞迁移,(但不是扩散或体内血管生成44]。另一方面,老鼠hyperexpressing profibrotic细胞因子及心肌纤维化和开发的2.5增加TIMP-4心肌表达nontransgenic控制老鼠相比(45]。

5。结论

本文提供的结果可能表明,激活TIMP-4,可能导致增强与基质金属蛋白酶的相互作用,发挥作用的加强心肺血管内SSc增加。这个异常是一个潜在的治疗目标是否值得进一步调查。近日报道,TIMP-4基因被确定为8候选基因之一SSc在试点研究使用DNA池和基因关联分析方法(46]。前瞻性研究来检验是否血清TIMP-4测量可用于识别高风险SSc患者心肺并发症,可能结合其他生物标记3,47),是必要的。

确认

这项工作是支持由雅典大学医学院(ELKE 157),和希腊社会风湿病。

引用

1. c·p·丹顿、c . m .黑人和d·j·亚伯拉罕”在系统性硬化症纤维化的机制和后果,”自然临床实践风湿病学,卷2,不。3、134 - 144年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 查尔斯c·p·克莱门茨,d·e·福斯特“系统性硬化症:假说驱动的治疗策略,”《柳叶刀》,卷367,不。9523年,第1691 - 1683页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. t . m .牛”筛查和治疗肺动脉高压的系统性硬化症,”当前舆论风湿病学,19卷,不。6,598 - 603年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h和k啤酒,“设计TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)选择性金属蛋白酶抑制剂的变体,“生化学会研讨会,没有。70年,第212 - 201页,2003年。视图:谷歌学术搜索
5. Koskivirta, o . Rahkonen m . Mayranpaa et al .,”的金属蛋白酶组织抑制剂4 (TIMP4)是参与人类心血管病理炎症过程,”组织化学和细胞生物学,卷126,不。3、335 - 342年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. k黑田和h下潜,“基因表达类型我和III胶原蛋白,decorin,基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂在系统性硬化症患者的皮肤成纤维细胞,”皮肤档案研究,卷289,不。10日,567 - 572年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l .马提拉k . Airola m . Ahonen et al .,“激活组织抑制剂metalloproteinases-3 (TIMP-3) mRNA表达硬皮病皮肤成纤维细胞,”皮肤病学研究杂志》上,卷110,不。4、416 - 421年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j·格林,m . Wang y . e . Liu l·a·雷蒙德c . Rosen和y . e .史”的分子克隆和表征人体组织金属蛋白酶的抑制剂4”《生物化学》杂志上,卷271,不。48岁,30375 - 30380年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j . Fielitz m . Leuschner h . r . Zurbrugg et al .,“调节基质金属蛋白酶及其抑制剂在主动脉瓣狭窄患者的左心室心肌,”分子医学杂志,卷82,不。12日,第820 - 809页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. l . e . Felkin e·j·比尔克r·乔治et al。”定量基因表达谱的基质金属蛋白酶(MMPS)及其抑制剂(TIMPS)恶化心脏衰竭患者心肌的要求左心室辅助装置的支持,“《华尔街日报》的心脏和肺移植,25卷,不。12日,第1419 - 1413页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. b . Stratmann m . Farr, h . Tschesche”TIMP-4 MMP-TIMP互动取决于残留2”,2月的信,卷507,不。3、285 - 287年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·h·威廉姆斯,c, e .处理程序,r . Akram et al .,”作用的氨基端脑利钠肽(N-TproBNP) scleroderma-associated肺动脉高血压,”欧洲心脏杂志》上,27卷,不。12日,第1494 - 1485页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p . p . Sfikakis m . Kyriakidis c枝条et al .,“肺和硝苯地平在系统性硬化症的扩散能力,”关节炎与风湿病,33卷,不。11日,第1639 - 1634页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. Ch。Kostopoulos, j . Koutsikos Toubanakis et al .,“肺显像特异性的人类免疫球蛋白G (${}^{\mathrm{99年}\text{米}}\text{T}\text{C}$高)评价肺参与结缔组织疾病:相关性与肺功能测试(击球)和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)”欧洲核医学与分子影像杂志》上,35卷,不。2、343 - 351年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. Moyssakis, e . Gialafos诉Vassiliou et al .,“主动脉僵硬系统性硬化增加独立于皮肤参与的程度,”风湿病学,44卷,不。2、251 - 254年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c . Tei k . s .雅·d·o·霍奇et al .,“多普勒超声心动图指数全球右心室功能评估,”美国超声心动图学会杂志》上,9卷,不。6,838 - 847年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. b . m . McQuillan m·h·皮卡德·m·莱维特和a·e·韦曼表示,“临床和参考相关的间隔之间的肺动脉收缩压echocardiographically正常人,”循环,卷104,不。23日,第2802 - 2797页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c d . Mukerjee d·圣乔治骑士et al .,“超声心动图和肺功能筛查在系统性硬化症、肺动脉高血压”风湿病学,43卷,不。4、461 - 466年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·c·勒罗伊,c .黑色,r . Fleischmajer et al .,“硬皮病(系统性硬化症):分类、子集和发病机理,“风湿病学杂志》,15卷,不。2、202 - 205年,1988页。视图:谷歌学术搜索
20. a·j·麦格雷戈,r . Canavan骑士et al .,“肺动脉高压在系统性硬化症:为生存发展的风险因素和后果,”风湿病学,40卷,不。4、453 - 459年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. g . Giannelli f . Iannone f . Marinosci g . Lapadula和s . Antonaci”应用波生坦的影响矩阵metalloproteinase-9水平在系统性sclerosis-induced肺动脉高压患者,”目前的医学研究和意见,21卷,不。3、327 - 332年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 美国传统的z Amoura, c . Beigelman et al .,“肺动脉高血压死亡率是一个主要的因素分散系统性硬化症,独立于间质性肺疾病,”关节炎与风湿病,54卷,不。1,第191 - 184页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h, h·西蒙,t·m·a . Bocan和j·t·皮特森“MMP / TIMP在自发性高血压心力衰竭大鼠表达:ACE - MMP-inhibition的影响,“心血管研究,46卷,不。2、298 - 306年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. Seeland, Kouchi, o . Zolk g .它w·林茨和m .玻姆,”雷米普利和速尿治疗效果在间质重构post-infarction心力衰竭大鼠的心,“分子和细胞心脏病学杂志》上,34卷,不。2、151 - 163年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d·d·Bonnema c·s·韦伯w·r·彭宁顿et al .,“年龄对等离子体的影响基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶的抑制剂(TIMPs)”《心力衰竭,13卷,不。7,530 - 540年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . m . Redfield r . j . Rodeheffer s·j·雅各布森,d . w·马奥尼,k·r·贝利和j·c·伯内特Jr .)“血浆脑利钠肽浓度:年龄和性别的影响,“美国心脏病学会杂志》上,40卷,不。5,976 - 982年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. k·t·斯宾塞,j . n . Kirkpatrick,诉Mor-Avi j . m . Decara和r . m . Lang”年龄依赖心肌Tei指数的表现,”美国超声心动图学会杂志》上,17卷,不。4、350 - 352年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. y Allanore, d . Borderie j . Avouac et al .,“高氨基端pro-brain利钠肽水平和低一氧化碳扩散能力的独立预测因子的发生前毛细管的系统性硬化症患者肺动脉高血压,”关节炎与风湿病,卷。58岁的没有。1,第291 - 284页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 大肠Toubi a·凯塞尔,g . Grushko大肠Sabo m . Rozenbaum i Rosner,”协会血清基质金属蛋白酶及其组织抑制剂水平与硬皮病疾病严重程度,“临床与实验风湿病学,20卷,不。2、221 - 224年,2002页。视图:谷歌学术搜索
30. n . Yazawa k菊池,h Ihn et al .,“血清水平的金属蛋白酶2组织抑制剂在系统性硬化症患者,”美国皮肤病学会杂志》上,42卷,不。1、第1部分70 - 75年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g . Giannelli f . Iannone f . Marinosci g . Lapadula和s . Antonaci”的临床结果,应用波生坦在肺动脉高血压不与TIMPs的水平,”欧洲临床研究杂志》上,36卷,补充3,73 - 77年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. b . Dziankowska-Bartkowiak e . Waszczykowska a Zalewska, a . Sysa-Jędrzejowska”相关的血管内皮抑制素和金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)血清水平与心血管介入系统性硬化症患者,”炎症介质,卷2005,不。3、144 - 149年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a·萨因a . Elsawaf斋月,o .瓶,m·阿明和m . Taha,“血清水平的金属蛋白酶2组织抑制剂在系统性硬化症患者持续时间2年以上:相关性心脏和肺部异常,“炎症介质38458卷,2006篇文章ID, 6页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s . a . Young-Min c . Beeton r·劳顿et al .,“血清TIMP-1、TIMP-2和金属蛋白酶- 1在系统性硬化症患者,主要雷诺氏现象,正常对照组,”风湿性疾病上,60卷,不。9日,第851 - 846页,2001年。视图:谷歌学术搜索
35. W.-U。金,S.-Y。分钟,>。曹et al .,“提升矩阵metalloproteinase-9系统性硬化症患者,”关节炎研究和治疗,7卷,不。1,R71-R79, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p . p . Sfikakis b·k·麦克卡尼m . Tsokos k . Aroni g . Vayiopoulos和g·c·Tsokos Immunohistological示范转化生长因子-$\beta$亚型在系统性硬化症患者的皮肤,”临床免疫学和免疫病理,卷69,不。2、199 - 204年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. f . Verrecchia j . Laboureau o . Verola et al .,”参与硬皮病皮肤:组织学及临床分数见面,”风湿病学,46卷,不。5,833 - 841年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. Y.-P。汉族,T.-L。吴老爷,m·休斯,h和w·l·加纳”转化生长因子-$\beta$和肿瘤坏死因子$\alpha$介导的诱导和激活的蛋白水解MMP-9在人类皮肤,”《生物化学》杂志上,卷276,不。25日,第22350 - 22341页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. r·t·Schermuly k p . Kreisselmeier h a Ghofrani et al .,“Antiremodeling iloprost效应和dual-selective 3/4磷酸二酯酶抑制剂tolafentrine慢性实验性肺动脉高压,”循环研究,卷94,不。8,1101 - 1108年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. g . Bou-Gharios j·奥斯曼,c .黑人和奥尔森,“矩阵积累过剩造成硬皮病stromelysin微分调节和TIMP-1合成部分,“我们共同Chimica学报,卷231,不。1,第78 - 69页,1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Vieillard-Baron e . Frisdal s Eddahibi et al .,“抑制基质金属蛋白酶的肺TIMP-1基因转移或强力霉素加重肺动脉高压大鼠,”循环研究,卷87,不。5,418 - 425年,2000页。视图:谷歌学术搜索
42. w·Briest l . Homagk h·a·巴巴et al .,“erythropoietin-transgenic老鼠心脏重构,”细胞生理学和生物化学,14卷,不。4 - 6,277 - 284年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . m . Tummalapalli b·j·希思,s . c . Tyagi”组织抑制剂metalloproteinase-4教唆改变心脏成纤维细胞凋亡,”细胞生物化学杂志》上,卷80,不。4、512 - 521年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. c·a·费尔南德斯·m·a·摩西,“metalloproteinase-4调制组织的血管生成抑制剂,”生物化学和生物物理研究通信,卷345,不。1,第529 - 523页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 美国Seeland, c . Haeuseler r . Hinrichs et al .,”转化生长因子-心肌纤维化$ß$1 (TGF -$ß$1)转基因小鼠与间质胶原酶抑制有关,”欧洲临床研究杂志》上,32卷,不。5,295 - 303年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. i t·w·哈雷k·m·考夫曼j . m . Guthridge et al .,“全基因组DNA池导致有趣的候选基因协会的系统性硬化症,”关节炎与风湿病,卷。56岁的S65车型,2007 p。视图:谷歌学术搜索
47. p . p . Sfikakis和g·c·Tsokos淋巴细胞粘附分子在自身免疫性风湿病疾病:基本问题和临床预期,”临床与实验风湿病学,13卷,不。6,763 - 777年,1995页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2008年伊莱亚斯j . Gialafos等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。