血管内皮生长因子的促炎作用类风湿性关节炎的发病机理:治疗干预的前景

文摘

最近的实验和临床研究新强调慢性炎性疾病的血管生成的作用。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体是最好的特点系统调控血管生成的类风湿性关节炎(RA)。此外,除了其血管生成作用,VEGF可以作为直接促炎介质在RA的发病机制,防止风湿性synoviocytes凋亡,导致滑膜增生。因此,滑膜炎症的发展,增生,血管生成在RA患者的关节似乎是由一个共同的线索,即VEGF。针对VEGF的药物,如抗VEGF抗体和适体,取得了有前途的癌症或黄斑变性患者的临床资料,并在RA患者中,药物调节VEGF及其受体可能提供新的治疗方法。在本文中,作者结合当前知识VEGF信号和VEGF拮抗剂信息收集实验和强调使用合成抗VEGF hexapeptide防止VEGF与其受体相互作用。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)的病理特征是滑膜细胞的增殖和血管生成,血管翳形成。多种细胞类型,包括淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、滑膜成纤维细胞,导致风湿性关节炎的慢性炎症反应,包括一个主要部分的侵入性血管翳[1]。此外,血管生成,新血管形成的过程中,在RA是高度活跃,特别是在疾病的早期阶段(2,3]。新成立的船只可以通过运输炎症细胞维持慢性炎症状态滑膜炎的网站,并提供营养和氧气的血管翳[2,3]。血管生成是严格受许多抗病诱导剂和抑制剂,和许多proangiogenic因素被认为是参与了RA的新血管形成关节。这些包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子(TGF)、检验和胎盘生长因子(PIGF)除了血管内皮生长因子(VEGF) [2- - - - - -4]。

RA治疗的最终目标是完成疾病缓解,而不是缓解症状。RA治疗结果的光谱的一端躺一大群病人不应对单一疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs) [5]。最近的临床试验表明,一些生物制剂,如肿瘤坏死因子阻滞剂,利妥昔单抗、abatacept和anakinra有效制动联合破坏和缓解RA活动(5,6]。然而,这些生物制剂可能有严重的副作用,如倾向肺结核、淋巴瘤、渐进多焦点的脑白质病,和高成本,限制其使用7]。也担心突然停工或减少这些疗法可能导致复发的疾病活动。此外,风湿性关节炎的病理显示单个生物剂,不太可能针对特定子集的免疫细胞能够影响治疗。

综述,我们整合当前的知识关于血管生成,特别是VEGF,有助于在RA疾病发作。此外,我们提出一个新的基于抗VEGF合成治疗RA hexapeptide,专门针对VEGF及其受体之间的相互作用。药物监管机构的发展前景胎盘生长因子,这是另一种血管生成因子与RA的发病机制,也进行了讨论。

2。促炎和抗凋亡作用的VEGF在RA的发病机制

VEGF是一个二聚的糖蛋白,诱发内皮细胞的增殖和迁移形成新的血管,并增加血管通透性。VEGF扮演重要的角色在伤口愈合过程中,胚胎发育,某些实体肿瘤的生长,在腹水形成(8]。最近的一些报道表明,VEGF也涉嫌参与了RA的发病机制。吸烟被认为是一个重大环境风险因素在类风湿性关节炎(9]。众多链接被发现吸烟与VEGF (10- - - - - -12]。VEGF在RA滑膜液更增加比骨关节炎(2,13,14),而血清VEGF水平的关联与RA疾病活动,特别是关节肿胀数(13]。VEGF蛋白和mRNA表达滑膜巨噬细胞和滑膜成纤维细胞在RA患者的滑膜组织,和培养的滑膜细胞能够分泌VEGF在缺氧条件下或者在刺激与il - 1、il - 6, IL-17,地震,前列腺素,或者TGF -,或者通过CD40结扎(2- - - - - -4,15- - - - - -17]。此外,VEGF基因敲除小鼠显示减少关节炎的病理和antigen-induced滑膜血管生成模型(18]。这些发现有力地表明,VEGF的血管生成的抑制作用可能会抑制类风湿性炎症。

血管生成和炎症是相互依存的过程和炎症介质产生重大影响血管生成(2,3]。此外,最近的研究表明,反过来也一样(14,19]。例如,慢性转基因的胎盘生长因子(PlGF)小鼠表皮导致显著增加炎症反应(19]。此外,在以前的研究中,我们表明,165 - VEGF的氨基酸形式,,直接在RA的发病机制促炎作用[14]。在之前的研究中,重组被发现增加TNF的作品-和il - 6人外周血单核细胞(PBMC)。此外,滑液单核细胞VEGF的RA患者表现出更大的反应_165年刺激比健康对照组的PBMC的主要细胞类型(对VEGF是单核细胞)。这些发现表明,可能作为促炎介质和作为血管生成刺激器在RA关节,因此,他们表明,VEGF是一种重要的血管生成和炎症过程之间的联系。

大量的炎症细胞参与维持相互激活网络RA关节,从而导致自身免疫的建立一个自我实现的循环1]。它已经被记录激活内皮细胞产生趋化因子,如MCP-1和引发20.,21),这可能招募单核细胞在内皮细胞滑液膜,新雇用的巨噬细胞,除了居民synoviocytes,可以产生TNF -当刺激和il - 6(如被我们的工作证明)或通过细胞接触激活内皮细胞。肿瘤坏死因子-和il - 6,反过来,进一步增强巨噬细胞的能力和synoviocytes分泌,刺激内皮细胞诱导cell-contact-mediated巨噬细胞激活,产生一个积极的反馈回路(图1)。因此,VEGF_165年可以作为一个功能的内皮细胞和巨噬细胞/ synoviocytes之间的桥梁。

在RA滑膜,滑膜成纤维细胞增殖异常入侵当地环境,在某些方面表现出的特点,肿瘤细胞(22]。最近,我们表明,VEGF是至关重要的生存所需风湿性synoviocytes [23]。在之前的研究中,重组的结扎其受体阻止synoviocyte血清饥饿诱导细胞凋亡或硝普酸钠(SNP)。迅速引发pAkt和活跃的活动,然后诱导类风湿synoviocytes bcl - 2表达。此外,和SNP-induced差别完全阻塞SNP-induced bcl - 2对这些细胞溶质的伯灵顿易位线粒体。总的来说,这些结果表明,VEGF函数作为一个重要synoviocyte RA的生存因素。正如上面提到的,存在在血清水平较高,滑液,在RA患者的滑膜发炎组织比骨关节炎患者(13,14]。因此,RA synoviocytes更有可能刺激比骨关节炎synoviocytes导致synoviocyte增生。此外,增生性synoviocytes RA关节分泌更多从而产生了正面反馈,促进他们的生存(图1)。

3所示。RA的VEGF受体表达和功能

VEGF_165年发挥其生物效应与其受体亚型绑定,也就是说,fms-like酪氨酸激酶(Flt-1),插入domain-containing受体激酶(KDR)和neuropilin-1 (NP-1) [3]。Flt-1和KDR酪氨酸激酶活性,都表达在大多数血管内皮细胞(8,24,25]。KDR是内皮细胞增殖的主要中介,以应对,而不像KDR Flt-1存在于炎症细胞,如巨噬细胞和单核细胞8,24,25]。因此,除了proangiogenic行动,Flt-1至关参与单核细胞活化,此外,它也促进髓系祖细胞的动员骨髓血(8,24,25]。另一方面,NP-1已经证明作为nontyrosine激酶受体,特别是heparin-binding域的(26,27]。NP-1最初是作为3 semaphorin受体,介导神经元细胞的指导(28]。在内皮细胞,NP-1也是coreceptor VEGF,可以调节KDR-dependent血管生成(26,27]。此外,NP-1介导的凋亡活动在乳腺癌细胞29日]。

这三个受体亚型表达在RA滑膜30.]。我们之前证明NP-1,而不是Flt-1或KDR,是主要的受体在RA synoviocytes [23]。NP-1被发现衬里层,中高度表达,浸润的白细胞和内皮细胞类风湿性滑膜。NP-1成绩单的差别此外,对这些短干扰RNA自发synoviocyte引起细胞凋亡,这是与bcl - 2表达减少和增加线粒体伯灵顿易位。因此,NP-1似乎发挥重要作用在维护RA synoviocyte生存。此外,最近,我们发现Flt-1亚系的高度表达白细胞在RA滑膜,和单核细胞活跃的RA患者PBMC的(31日]。此外,Flt-1表达水平被发现与红细胞沉降率、疾病活动的一个标志,表明他们反映RA炎症活动31日]。这些发现表明,慢性炎症milieux,例如那些由高浓度的促炎细胞因子生成,可能对RA单核细胞上调Flt-1表达式。

有几个潜在的机制,VEGF受体可能导致RA炎症。首先,绑定KDR可能导致血管生成增加,因此,外周白细胞的招聘滑膜发炎,减少日益增长的负担synoviocytes通过提供组织代谢所需的氧气和营养。其次,通过与Flt-1互动,可以直接刺激cytochemokines的作品,如肿瘤坏死因子-、il - 6、MCP-1和引发关节慢性炎症的延续的必要条件。第三,NP-1可能阻碍synoviocyte细胞凋亡在结扎,因此,作为生存因素,自分泌或旁分泌的方式。通过这种方式,同时调节滑膜炎症的发展,增生,血管生成在RA关节(图1)。

4所示。VEGF及其受体在RA的封锁

抗vegf抗体的成功(Ab)治疗癌症患者提高抗血管新生疗法应用于其他疾病的可能性,如视网膜病、类风湿性关节炎和其他炎症性疾病。鉴于多向性的角色扮演的VEGF及其受体在RA炎症(2,3,8,24),它可以推测抗vegf治疗减缓慢性滑膜炎在几个方面,如下:(a)它可能减少养分供应肿瘤滑膜;(b)抑制白细胞粘附和迁移减少内皮细胞表面积;(c)减少趋化因子和细胞因子产品激活内皮细胞;(d)降低TNF的VEGF-induced productions -和il - 6的单核细胞/巨噬细胞;(e)废除VEGF-induced增加synoviocyte生存。这些独立不同的机制可能会发生,但还有待确定哪些机制中起主导作用的淬火RA炎症。

贝伐单抗,抗vegf Ab的人性化的形式,是第一个反血管增生剂在美国FDA批准的治疗转移性结肠癌(32),还发现是有益的治疗肺和肾细胞癌33,34]。尽管贝伐单抗是一般耐受性良好,它有一些严重的毒性作用,例如,高血压,出血,很少发生和动脉血栓栓塞(32- - - - - -34]。目前,各种不同的发展方法抑制VEGF及其受体在进步。FDA批准pegaptanib抗vegf核糖核酸适体,治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD) [35]。值得注意的是,pegaptanib发现减少视力丧失AMD患者50%在第一次治疗,在第二年稳定的愿景。针对VEGF受体其他代理,如chimerized anti-KDR抗体,VEGF抑制剂,和Flt-1合成核糖酶,也接受I或II期临床试验治疗实体肿瘤和癌症的36]。

VEGF及其受体拮抗剂的作用也被测试类风湿性关节炎的实验模型。中和Ab VEGF发现预防胶原诱导关节炎和改善小鼠建立疾病(37,治疗一种可溶性的Flt-1受体明显减毒的严重性小鼠胶原诱导的关节炎(38]。有趣的是,anti-KDR Ab的失败,但不是anti-Flt-1 Ab,阻止关节炎和动脉粥样硬化(24,25,39),表明,抗炎,抗血管,而是可能主要负责观察vegf Ab的影响。考虑到Flt-1酪氨酸激酶信号促进RA通过单核细胞/巨噬细胞激活(31日,40),选择性抑制Flt-1可能有效地阻止VEGF-induced炎症和血管生成以最小的毒性。然而,没有临床试验抗vegf抑制剂已经在RA。事实上,一些药物治疗风湿病的知名在RA临床疗效,如环孢菌素和anti-TNF -Ab,已报告在RA患者(抑制VEGF生产41,42]。

通过位置扫描合成肽库的筛选,我们确定了可溶性arginine-rich hexapeptide序列,RRKRRR (Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg)结合从相互作用,从而阻止其受体(14]。增加体内稳定的肽,我们改变了肽结构的L - d,和因此,能够增加其半衰期超过24小时(14),使肽更适合治疗应用。在小鼠中,hexapeptide RRKRRR显著地抑制VEGF-induced血管生成,并推迟结肠癌细胞的生长和转移。此外,它强烈抑制炎症持续的爪子在关节炎小鼠没有明显的副作用14]。相比与几个已知的VEGF拮抗剂,如抗VEGF抗体和适体,RRKRRR从临床的角度来说是有利的,因为它是一个很容易合成短肽,因为它有较低的免疫原性。以类似的方式,Bae et al .,还发现,这部小说anti-Flt-1 hexapeptide, GNQWFI (Gly-Asn-Gln-Trp-Phe-IIe),抑制血管生成和肿瘤生长,没有副作用43]。Flt-1这个肽选择性结合,因此,模块之间的交互Flt-1 VEGF和PlGF。调查的影响anti-Flt-1肽GNQWFI实验模型的关节炎。

5。胎盘生长因子:一个新的潜在的抗血管新生治疗的目标

PlGF VEGF家族的一员,这是首次发现在胎盘,但也知道在心脏,肺,和关节44]。作为Flt-1特定的配体,PlGF有强有力的血管生成属性,也诱发内皮细胞的生长和迁移(24,25]。此外,PlGF刺激生产和组织因素在单核细胞趋化性45,也会增加肿瘤坏死因子-、il - 1、il - 6、引发和MCP-1作品通过正常和/或风湿性单核细胞(31日,46),这表明它直接调节炎症过程。PlGF浓度被报道在RA滑膜液增加,由单核细胞和诱导VEGF生产(47]。此外,基因消融PlGF阻止老鼠antibody-induced关节炎的发展(31日]表明PlGF在RA炎症的重要作用。

PlGF展览功能不同于VEGF,患病期间,它调节血管生成开关状态(48]。是最近报道,中和Ab PlGF抑制多种肿瘤的生长和转移,包括抗VEGF抑制剂,它能增强药效的化疗和anti-KDR Ab (48]。与anti-KDR Ab, anti-PlGF Ab预防肿瘤血管生成巨噬细胞的浸润和严重缺氧,因此,并没有在血管生成开关救援计划负责抵抗anti-KDR Ab (48]。此外,它不引起或增强anti-KDR Ab-related副作用,如胎盘血管发展的抑制。类似的抑制PlGF拮抗剂对肿瘤生长的影响被观察到在另一项研究中,一个敌对的PlGF肽(SHRYRLAIQLHASDSSSSCV)抑制人类乳腺癌异种移植的生长和转移(49]。综上所述,PlGF拮抗剂可能防止血管生成和肿瘤生长而不影响正常的生理机能,因此,RA治疗的理想候选人。我们正在调查是否合成anti-PlGF肽抑制关节炎和血管生成的严重程度。

6。结论

我们和其他人证明proangiogenic因素,如VEGF和PlGF,施加直接促炎(14,19- - - - - -21,31日,40,45,46和凋亡的影响23,29日]。在这方面,滑膜炎症的发展,增生,血管生成在RA患者的关节都可能受VEGF。鉴于VEGF的重要性在风湿性关节炎的病理,抗血管新生疗法,特别是涉及一种anti-Flt-1阻塞代理,可以当管理作为单一疗法或结合其他生物制剂有选择地缓解RA症状和扭转其基本病理。这里介绍抗血管新生肽,RRKRRR GNQWFI,代表一个有前途的抗血管新生领域的发展。希望我们的努力将导致临床应用。

确认

这项工作是支持由卫生部和福利(韩国)(没有。A050196 Bio-Dynamics)和韩国科学与工程基金会通过系统研究中心(r15 - 2004 - 033)。

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