胰腺癌甲状腺功能减退症：外源性甲状腺激素在肿瘤侵袭的作用 - 初步观察

抽象的

根据流行病学研究，约4.4%的美国普通老年人口患有明显的甲状腺功能减退症，每天依赖甲状腺激素补充剂。在我们的胰腺癌患者中，甲状腺功能减退的患病率要高得多，为14.1%。回顾性分析了2005年至2012年在费城托马斯杰弗逊大学医院(Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia)行胰十二指肠切除术(Whipple procedure)或远端胰腺切除术和脾脏切除术(DPS)的患者。甲状腺功能减退的诊断与临床病理参数包括肿瘤分期、分级和生存期相关。为了进一步了解甲状腺激素如何影响胰腺癌行为，我们对胰腺癌细胞株MiaPaCa-2和AsPC-1进行了功能研究，包括创伤诱导的细胞迁移、增殖和侵袭。我们发现，服用外源性甲状腺激素的甲状腺功能低下患者发生神经周围侵犯的可能性为三倍以上，T期、淋巴结扩散和总体预后较差的可能性为两倍左右(）.胰腺癌细胞系研究表明，外源性甲状腺激素治疗可增加细胞增殖、迁移和侵袭(）.我们得出结论，外源性甲状腺激素可能有助于胰腺癌的进展。

1.介绍

侵袭性胰腺癌是美国癌症死亡的第四个主要原因。大多数胰腺癌患者的预后令人沮丧，中位存活率不到6个月[1，2].在诊断时，该病往往处于晚期，因为超过85%的患者有肿瘤转移[2］．目前，手术仍然是减少胰腺癌死亡率的少数选择之一。尽管癌症生物学在过去的几年里取得了许多进展，胰腺癌仍然是一个难以捉摸的疾病过程，需要进一步的研究来了解其分子生物学和研究可能的治疗靶点。

甲状腺激素（T_3.和T₄)是调节身体生长、大脑成熟和新陈代谢的类固醇激素。虽然甲状腺的主要产物是T₄，大多数它被转换为更生物活性的T._3.与核甲状腺受体结合并调节传统上已知的蛋白质的表达，以增加基础代谢率，增强生长[3.］．甲状腺机能紊乱导致甲状腺激素缺乏或过量是非常常见的，对人体有不同的影响。根据NHANES 1999-2002年全国调查，甲状腺功能减退症在美国总人口中的患病率为3.7% [4］．值得注意的是，甲状腺疾病的发病率随着年龄的增长而增加(60岁及以上的人高达4.4%)，这与女性甲状腺功能减退的发病率高于男性一致[5- - - - - -8］．

由于甲状腺激素对生长和发育的影响已被证实，许多人假设甲状腺激素与癌症之间存在联系。将这两者联系起来的第一份报告来自1976年的一篇文章，该文章研究了补充甲状腺激素摄入与乳腺癌之间的关系。在一项针对5000名女性患者的研究中，据计算，因甲状腺功能减退而服用甲状腺补充剂的患者乳腺癌发生率为12.1%，而对照组为6.2%[9］．从那时起，许多研究引发了关于甲状腺功能减退和恶性肿瘤之间关系的辩论。查阅文献发现，甲状腺功能减退可能是呼吸道、结肠癌、乳腺癌和肝癌的危险因素[10- - - - - -14］．乳腺癌和前列腺癌中的细胞系实验通过展示用T治疗来证实这些结果_3.促进细胞增殖[15，16］．

在这项研究中，对托马斯杰斐逊大学医院（费城）的胰腺癌切除术（咀嚼手术）或远端胰腺切除术和脾切除术（DPS）进行了回顾性分析，从2005年到2012年。甲状腺功能减退症的诊断与包括肿瘤的临床病理学参数相关联阶段，等级和生存。为了进一步了解甲状腺激素如何影响胰腺癌行为，在胰腺癌细胞系，MIAPACA-2和ASPC-1上进行包括伤口诱导的细胞迁移，增殖和侵袭的功能性研究。

2.材料和方法

2.1。数据采集

对于这项横断面研究，我们检索了2005年至2012年在宾夕法尼亚州费城Thomas Jefferson大学医院接受胰十二指肠切除术(Whipple procedure)或远端胰腺切除术和脾脏切除术(DPS)的患者的数据库。入选标准包括经活检确诊为浸润性胰腺癌的患者。排除标准包括无创、良性胰腺病理或病史不完整的患者。数据收集包括患者的性别、年龄、体重指数(BMI)、病史、用药情况、手术信息、生存情况、肿瘤分期和甲状腺功能低下的分化情况。美国癌症联合委员会(AJCC)概述的TNM分期系统被用来定义胰腺病变。患者被定义为甲状腺功能减退，如果他们有一个阳性的医疗甲状腺功能减退，并正在服用合成或脱水甲状腺激素。宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学医院的机构审查委员会批准了这项研究。

MiaPaCa-2 (ATCC CRL-1420)和AsPC-1 (ATCC CRL-1682)购自ATCC。MTT细胞生长、迁移和transwell侵袭试验如前所述进行[17］．

2.2。统计分析

对患者的临床病理特征进行描述性统计。性别、吸烟情况、静脉-淋巴浸润、神经周围浸润、T分期、N分期、预后分期及甲状腺功能低下分化情况的差异采用卡方检验。年龄和BMI的差异由未配对学生决定以及。生存分析采用Kaplan-Meier曲线和Mantel-Cox log rank检验，生存定义为从手术日期到死亡日期或最后一次随访的时间。所有功能实验均进行3 ~ 5次。功能研究的统计意义由学生的-检验分析，或双向方差分析。数据以平均值±SEM表示。所有显著性检验均为双侧，alpha值为0.05。在计算机程序的帮助下进行分析(Prism 6.0, GraphPad Software, Inc.， La Jolla, CA)。

3.结果

3．1.病人的特点

临床患者数据概述见表1．数据库中504例患者中有71例甲状腺功能低下(男性7.7%，女性20.8%)。正如预期的那样，甲状腺机能减退组的女性比例明显高于男性(）.甲状腺功能减退组(67.8岁)与正常组(64.6岁)年龄相近。与甲状腺正常组相比，甲状腺功能低下组的BMI没有显著差异(分别为27.9和26.3)。最后，两组间吸烟情况无显著差异。

3．2.胰腺病理

病理分层胰腺组织标本见表2．大多数活检(85%)为浸润性导管腺癌。其次最常见的病理是侵袭性IPMN(6%)，其次是内分泌癌、乳头状癌、腺泡细胞癌和黏液癌。

3.3。甲状腺功能亢进地位的临床病理学参数

如表所示3.，生存没有差异（图1)，静脉-淋巴浸润，甲状腺功能低下患者与甲状腺功能正常患者的鉴别。与正常甲状腺患者相比，服用外源性甲状腺激素的甲状腺功能低下患者发生神经周围侵犯的可能性是正常甲状腺患者的3倍以上，T期、结节扩散和总体预后较差的可能性是正常甲状腺患者的2倍左右。

3.4.T_3.增加细胞增殖，迁移和入侵

来评估T是否_3.MiaPaCa-2细胞经T_3.(0-5000 nM)，并通过MTT测定定量(图2（a）).添加T_3.显着地 （）在所有浓度的T浓度的48和72小时后增加细胞增殖_3.. 此外，MiaPaCa-2细胞用T_3.评估其在细胞迁移中的作用（图2（b））.T_3.显着地 （)增加细胞迁移在48和72小时时间点在1和10 nM的T_3.与对照组相比。最后，通过transwell浸润试验评估外源性甲状腺激素在侵袭中的作用。T_3.（0-10nm），通过MTT测定量化侵袭程度（图2（c）).添加T_3.显着地 （)增加细胞入侵。类似的数据(AsPC-1细胞(数据未显示)。

4。讨论

本研究的目的是评估胰腺癌患者甲状腺功能减退和补充甲状腺激素的患病率，并将甲状腺功能减退的诊断与各种临床病理参数相关联。此外，对MiaPaCa-2和AsPC-1胰腺癌细胞系进行功能研究，以研究外源性甲状腺激素如何影响细胞行为。据我们所知，这是第一项表明胰腺癌患者补充甲状腺激素的患病率较高的研究，并证明T_3.在胰腺癌细胞系中。

甲状腺功能减退和肿瘤增生之间的关系仍有争议。尽管文献报道相互矛盾，但研究表明，甲状腺功能减退可能与许多癌症有关，包括呼吸系统癌症、结肠癌、乳腺癌和肝癌[10- - - - - -14］．一些研究甚至表明，诊断为甲状腺功能减退可能导致乳腺癌患者对治疗反应不良[18］．其他研究认为，高水平的甲状腺激素会诱导癌细胞增殖，而低水平的甲状腺激素则会延缓疾病的进展[19］．一些前瞻性病例对照研究表明，亚临床甲状腺机能亢进会增加某些实体肿瘤的风险，而自发性甲状腺机能减退可能会延迟癌症的发病或降低癌症的侵袭性[20.- - - - - -22］．诱导甲状腺功能减退症的受控前瞻性试验有利地影响胶质细胞瘤的过程[20.］．

在我们的研究中，甲状腺功能减退患者接受药物治疗的患病率为14.1%(男性7.7%，女性20.8%)。这一比例远高于老年人显性甲状腺功能减退的发病率(4.4%)，也与女性甲状腺功能减退的发病率高于男性一致[4- - - - - -8］．

转移是胰腺癌患者死亡率最重要的预测因素之一。在比较甲状腺功能低下和甲状腺功能正常的胰腺癌患者时，发现甲状腺功能低下患者在补充甲状腺激素后有显著()淋巴结扩散率更高，T期为T3或更高，这表明肿瘤已经扩展到胰腺壁以外。这并不奇怪，这些患者更有可能有较差的预后阶段(OR 1.9)。有趣的是，补充甲状腺激素的患者神经周围侵犯率也明显更高(OR 3.4)。神经周侵袭是癌细胞转移到神经及其周围神经鞘的一个尚不清楚的过程[23］．尽管通过神经侵犯的转移性扩散经常被忽视，但与其他恶性肿瘤相比，PDAC具有最高的神经周围侵犯率，而且它是胰腺癌患者疼痛的一个重要原因[24］．尽管有这些不良预后因素，但与未服药的患者相比，补充甲状腺激素的患者的生存期没有显著差异。这可能是由于本研究的局限性。其中一个限制是患者群体中可能存在的选择偏倚。由于手术只针对可切除疾病的患者，我们的研究可能不能准确地捕捉晚期疾病患者。另一个限制是关于甲状腺功能减退症的诊断信息很少。TSH测量未用于诊断或量化甲状腺功能减退的程度。同样，手术时甲状腺功能减退和甲状腺激素实施的日期和持续时间也不清楚。最后，由于患者出院后随访困难，生存数据不是最新的。

然而，由于所有甲状腺功能减退症的患者正在服用外源性甲状腺药物，可以假设外源性甲状腺激素可能是胰腺癌细胞的增长和代谢的负责，因此负责促进肿瘤侵袭并扩散到附近的结构。进行的功能测定证明，用生理浓度的甲状腺激素治疗MiaPaca-2和ASPC-1细胞引起细胞增殖，迁移和侵袭的增加，48小时和72小时。这些结果与表现出T的增殖作用的研究一致_3.在乳腺癌、前列腺癌和肝细胞癌中也发现T_3.通过促进雌激素自身的作用，通过雌激素反应元件介导的基因表达促进乳腺癌细胞增殖[15或通过上调TGF-α.信使rna表达(25］．鼠胶质瘤细胞系和人前列腺癌细胞还揭示了响应于T的生理浓度的增殖增加_3.和T₄［16，26，27］．T_3.也与TGF-合作促进人肝癌细胞株的增殖和侵袭β［28，29］．甲状腺激素通过刺激胃癌细胞的增殖来增强大鼠胃癌的发展[14，30.］．此外，甲状腺激素在乳头状和滤泡状人甲状腺癌细胞系中都是生长因子[31］．结果表明，两个T_3.和T₄通过PI3-激酶，SRC激酶和ERK1 / 2信号级联的恶性胶质瘤U-87mg细胞增殖[32］．T_3.和T₄通过结合激素受体激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，促进肿瘤细胞分裂和血管生成α.vβ整合素，在许多人类骨髓瘤和其他癌症细胞上过表达[33，34］．其他关于甲状腺激素在癌细胞中的作用的体外研究涉及许多分子靶点，包括TGF-βRb的过度磷酸化和MAP激酶途径[15，16，26，35，36］．甲状腺激素还被证明通过上调HIF-1促进癌细胞中的血管生成α.［35，37］．

5.结论

本研究表明，甲状腺激素补充可能与胰腺癌侵袭有关。虽然外源性甲状腺激素的使用不一定与肿瘤发生的初始损伤有关，但它可能有助于已存在肿瘤的进展。甲状腺功能减退患者神经周围侵犯增加，T期升高，淋巴结扩散，预后期晚期，可能是由于补充甲状腺激素导致恶性细胞代谢增强。T_3.在MiaPaCa-2和AsPC-1细胞上支持这一假设。

我们认为自发甲状腺功能减退可能发生在癌症患者中，作为肿瘤进展/扩散的一种保护机制，但补充甲状腺激素可能会消除这种作用。临床研究显示[38干预降低血清无T₄可能与某些晚期癌症患者的延长生存期有关，对于其他治疗途径已关闭的晚期癌症患者，可考虑采用同情性药物诱导低甲状腺素血症[38]因此，不断积累的临床证据可能证明对癌症患者进行新的、基础广泛的对照研究，以确定甲状腺激素对肿瘤行为的可能作用。深入了解这一过程的分子机制，可能会发现可能的靶点，使甲状腺激素补充不会促进癌症进展离子。

竞争利益

所有署名作者在本研究及其发表方面没有经济利益，或其他可能被认为影响本文结果和/或讨论的利益。

致谢

作者感谢来自宾夕法尼亚州费城托马斯杰斐逊大学医院外科和新英格兰大学生物医学科学系的研究支持和资金支持，与所述工作相关。

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