JTR 甲状腺研究期刊》的研究 2042 - 0072 2090 - 8067 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2454989 2454989 研究文章 在胰腺癌甲状腺功能减退:外源性甲状腺激素在肿瘤中的作用Invasion-Preliminary观察 Sarosiek 康拉德 1 甘地 Ankit V。 1 Saxena 11日 1 康 克里斯托弗·Y。 1 Chipitsyna 我加林娜。 2 杨 查尔斯·J。 1 阿拉法特 Hwyda。 2 Koibuchi 已经 1 部门的手术 杰斐逊胰腺 胆汁和相关的癌症中心 托马斯杰弗逊大学 费城 PA 19107 美国 jefferson.edu 2 生物医学科学系的 新英格兰大学 Biddeford 我04005 美国 une.edu 2016年 31日 3 2016年 2016年 05年 10 2015年 15 03 2016年 16 03 2016年 2016年 版权©2016年康拉德Sarosiek et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

根据流行病学研究,大约4.4%的美国将军老年人口有一个明显的甲状腺功能减退和依赖甲状腺激素补充剂。胰腺癌患者的甲状腺功能减退的患病率要高得多,为14.1%。对病人进行回顾性分析胰十二指肠(惠普尔手术)或远端胰腺切除术和脾切除术(DPS)托马斯杰弗逊大学医院,费城,从2005年到2012年。甲状腺功能减退的诊断与临床病理的参数包括肿瘤阶段,年级,和生存。进一步了解甲状腺激素如何影响胰腺癌的行为,功能研究包括wound-induced细胞迁移、增殖,并入侵进行胰腺癌细胞系,MiaPaCa-2 AsPC-1。我们发现甲状腺病人服用外源性甲状腺激素可能是三倍以上围神经的入侵,大约两倍T更高阶段,节点传播,整体较差预后阶段( P < 0.05 )。胰腺癌细胞系的研究表明,外源性甲状腺激素治疗增加细胞增殖,迁移和入侵( P < 0.05 )。我们得出这样的结论:外源性甲状腺激素可能导致胰腺癌的进展。

 1。介绍

侵入性胰腺癌是第四个美国癌症死亡的主要原因。大多数胰腺癌患者预后的和小于6个月的平均存活率( 1, 2]。在诊断时,这种疾病通常是发现在其晚期,超过85%的病人有肿瘤转移( 2]。目前,手术仍是为数不多的几个选项来降低胰腺癌死亡率。尽管许多癌症生物学的进步在过去的几年中,胰腺癌仍是一个难以捉摸的疾病过程,需要进一步的研究来理解其分子生物学和调查可能的治疗靶点。

甲状腺激素(T3和T4)是类固醇激素,调节身体增长,大脑成熟,新陈代谢。尽管甲状腺的主要产品是T4,其中大部分是T转换成更多的生物活性3结合核甲状腺受体和传统调节蛋白的表达增加基础代谢率和提高经济增长 3]。甲状腺疾病,导致缺乏或过量的甲状腺激素是十分常见的,会有各种各样的对人体的影响。据NHANES国家1999 - 2002年的调查,一般美国人的甲状腺功能减退的患病率是3.7% 4]。值得注意的是,甲状腺疾病的患病率随着年龄的增加(4.4%,60岁及以上)和符合女性比男性有较高的甲状腺功能减退( 5- - - - - - 8]。

由于甲状腺激素对生长发育的影响,许多人猜测甲状腺激素和癌症之间的连接。第一个报告连接这两个来自1976年的一篇文章,探讨了补充甲状腺激素的摄入和乳腺癌之间的关系。在5000名女性患者的一项研究中,它是计算出的乳腺癌病人服用甲状腺补充剂对甲状腺功能减退在对照组(分别为12.1%和6.2% 9]。自那时以来,许多研究引发了一场争论一个甲状腺功能减退与恶性肿瘤之间的关系。一个搜索的文献表明,甲状腺功能减退可能呼吸的一个危险因素,结肠癌、乳腺癌和肝癌 10- - - - - - 14]。细胞在乳腺癌和前列腺癌行实验证实了这些发现证明治疗T3增强细胞的增殖( 15, 16]。

在这项研究中,对病人进行回顾性分析胰十二指肠(惠普尔手术)或远端胰腺切除术和脾切除术(DPS)托马斯杰弗逊大学医院,费城,从2005年到2012年。甲状腺功能减退的诊断与临床病理的参数包括肿瘤阶段,年级,和生存。进一步了解甲状腺激素如何影响胰腺癌的行为,功能研究包括wound-induced细胞迁移、增殖,并入侵进行胰腺癌细胞系,MiaPaCa-2 AsPC-1。

 2。材料和方法 2.1。数据收集

横断面研究,对病人进行数据库搜索胰十二指肠(惠普尔手术)或远端胰腺切除术和脾切除术(DPS)托马斯杰弗逊大学医院,费城,宾夕法尼亚州,从2005年到2012年。合格标准包括侵袭性的诊断胰腺癌患者活检证实。排除标准包括患者无创的历史、良性胰腺病理或不完整的病史。数据采集包括患者性别、年龄、身体质量指数(BMI)、病史、药物、手术信息,生存,而甲状腺肿瘤分期和分化状态。TNM分期系统概述了由美国癌症联合委员会(与)是用于定义胰腺病变。病人被定义为甲状腺如果他们有一个积极的医学甲状腺功能减退和正在合成或干的甲状腺激素。托马斯杰弗逊大学医院的机构审查委员会,费城,宾夕法尼亚州,批准了这项研究。

MiaPaCa-2(写明ATCC crl - 1420)和AsPC-1(写明ATCC crl - 1682)从写明ATCC购买。肝癌细胞生长、迁移和transwell入侵检测进行了如前所述[ 17]。

 2.2。统计分析

描述性统计计算对病人的临床病理特征。不同性别、吸烟状态、venous-lymphatic入侵神经周的入侵,T台,N阶段,预测阶段,由甲状腺分化状态是由卡方检验。不同的年龄和体重指数是由未配对的学生的 t 以及。生存分析使用kaplan meier曲线和Mantel-Cox日志等级测试,生存在哪里定义为手术日期之间的时间和日期的死亡或持续跟踪。所有功能实验进行3 - 5次。功能的研究进行了分析,供学生的统计学意义 t 以及分析,或双向方差分析。数据意味着±SEM。所有测试的意义是两面的alpha值0.05。分析计算机程序的协助下(Prism 6.0, GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)。

 3所示。结果 3.1。病人的特点

概述的临床病人数据总结表 1。数据库中的504名患者,71例患者被发现甲状腺(男性,7.7%的女性,20.8%是甲状腺)。正如所料,甲状腺组织比例的女性比男性要大得多( P < 0.001 )。甲状腺组患者的年龄(67.8)类似于病人的年龄euthyroid组(64.6)。体重指数没有显著不同的甲状腺组相比euthyroid组(27.9和26.3,分别地)。最后,两组之间没有显著差异在吸烟状态。

患者的临床特征。

甲状腺 Euthyroid 总
( n = 71年 ) ( n = 433年 ) ( n = 504年 )
男, n (%) 20 (28.2) 239 (55.2) 259 (51.4)
女, n (%) 51 (71.8) 194 (44.8) 245 (48.6)
年龄,意味着(SD) 67.8 (12.6) 64.6 (12.1) 65.1 (12.2)
BMI,意味着(SD) 27.9 (5.6) 26.3 (5.3) 26.5 (5.4)
吸烟状况, n (%),是的 32 (53.3) 200 (54.9) 232 (54.7)
吸烟状况, n (%),不 28日(46.7) 164 (45.1) 192 (45.3)
3.2。胰腺病理

胰腺组织病理标本分层的表所示 2。大部分活组织检查(85%)浸润性导管腺癌。第二个最常见的病理是入侵IPMN(6%),其次是内分泌、乳头状,腺泡的细胞和粘液性癌症。

胰腺组织病理标本分层。

胰腺恶性肿瘤 n (%)
浸润性导管腺癌 427 (84.7)
入侵IPMN 31 (6.2)
内分泌 22日(4.4)
乳头状 17 (3.4)
腺泡细胞 4 (0.8)
粘液性 3 (0.6)
所有入侵胰腺病理 504 (100)
3.3。由甲状腺临床病理参数状态

如表所示 3,没有生存的差异(图 1)、venous-lymphatic入侵和甲状腺和euthyroid病人之间的分化。euthyroid病人相比,甲状腺病人服用外源性甲状腺激素可能是三倍以上围神经的入侵和大约两倍T更高阶段,节点传播,整体较差预后阶段。

临床病理参数甲状腺和euthyroid入侵PDA患者。

甲状腺 Euthyroid 或(95%置信区间) P 价值
生存中值(个月) 17.7 16.6 0.742
Venous-lymphatic入侵, n (%) 0.91 (0.52 - -1.58) 0.733
是的 28 (48) 185 (51)
没有 30 (52) 180 (49)
围神经的入侵, n (%) 3.38 (1.19 - -9.58) 0.012 ∗
是的 62 (94) 335 (82)
没有 4 ( 6 ) 73 ( 18 )
T台, n (%) 2.10 (1.00 - -4.37) 0.045 ∗
低阶段(T0-T2) 9 98年
高阶段(T3-T4) 61年 317年
节点状态, n (%) 2.05 (1.12 - -3.75) 0.018 ∗
N0 15 (22) 157 (36)
N1 54 (78) 276 (64)
预测阶段, n (%) 1.89 (1.03 - -3.48) 0.037 ∗
低阶段(0-2A) 15 (22) 142 (34)
高阶段(2酮) 54 (78) 270 (66)
分化, n (%) 0.612
好吧 10 (14) 46 (12)
温和的 44 (64) 242 (61)
可怜的 15 (22) 105 (27)

甲状腺病人被发现有较高的围神经的入侵,节点的传播,和先进的预测阶段。⁢ P ∗ < 0.05 。

kaplan meier曲线比较甲状腺和euthyroid病人。没有生存的差异。 P = 0.742 。

 3.4。T <子> 3 < /订阅>增加细胞增殖,迁移和入侵

评估是否T3与细胞生存能力,MiaPaCa-2 T细胞被对待3(0 - 5000 nM)和通过MTT测定(图量化 2(一个))。T的加法3显著( P < 0.05 )细胞增殖增加48和72小时后所有T的浓度3。此外,MiaPaCa-2 T细胞被处理3评估它的角色在细胞迁移(图 2 (b))。T3显著( P < 0.05 )增加细胞迁移在48 - 72小时时间点1和10 nM的T3而控制。最后,入侵的外源性甲状腺激素的作用是通过transwell渗透试验评估。细胞治疗T3(清廉海里),入侵的程度是通过MTT试验(图量化 2 (c))。添加T3显著( P < 0.05 )增加细胞入侵。类似的数据( P < 0.05 )获得AsPC-1细胞(数据未显示)。

外源性甲状腺激素治疗对PDAC的影响细胞增殖,迁移和入侵( P < 0.05 )。(一)MiaPaCa-2孵化和T细胞的增殖试验3。扩散增加浓度48和72小时后。 P ∗ < 0.05 。(b)迁移试验MiaPaCa-2孵化和T细胞3。细胞迁移是48和72小时后增加。 P ∗ < 0.05 。(c) Transwell MiaPaCa-2孵化和T细胞的渗透试验3。细胞入侵增加了1和10 nM T3。 P ∗ < 0.05 。

4所示。讨论

本研究的目的是评估甲状腺功能减退的发生率和胰腺癌患者的甲状腺激素补充与甲状腺功能减退与各种临床病理的诊断参数。此外,功能研究进行MiaPaCa-2和AsPC-1胰腺癌细胞系研究外源性甲状腺激素如何影响细胞行为。据我们所知,这是第一个研究表明甲状腺激素补充的患病率更高胰腺癌患者和演示T的增殖的影响3在胰腺癌细胞系。

甲状腺功能减退与癌症之间的关系仍然是有争议的。尽管矛盾的报告文学,研究表明,甲状腺功能减退可能与许多癌症包括呼吸、结肠癌、乳腺癌和肝癌 10- - - - - - 14]。一些研究甚至表明,诊断为甲状腺功能减退可能导致对乳腺癌患者治疗反应差( 18]。其他研究认为高水平的甲状腺激素诱导肿瘤细胞增殖而低水平减缓病情进展( 19]。许多前瞻性病例对照研究表明,亚临床甲状腺机能亢进增加某些固体肿瘤和自发的甲状腺功能减退的风险可能会推迟发病或减少侵略性的癌症( 20.- - - - - - 22]。前瞻性对照试验诱导甲状腺功能减退的有益影响的胶质母细胞瘤( 20.]。

在我们的研究中,甲状腺功能减退患者治疗的患病率为14.1%(7.7%的男性,20.8%的女性)。这个比例远高于公开的甲状腺功能减退在老年人的患病率(4.4%)和符合女性比男性有较高的甲状腺功能减退( 4- - - - - - 8]。

转移是胰腺癌患者死亡率的最重要的预测因子。当比较甲状腺和euthyroid胰腺癌患者甲状腺患者甲状腺激素补充被发现有明显( P < 0.05 )较高的节点传播和T T3或更高阶段,表示肿瘤已经超越胰腺的城墙。并不奇怪,这些患者更有可能有一个贫穷的预后阶段(或1.9)的风险。有趣的是,患者甲状腺激素补充也有显著较高的围神经的入侵(或3.4)的风险。围神经的入侵是一个鲜为人知的过程,癌细胞转移至神经和周围神经鞘( 23]。通过神经入侵常常被忽视,尽管转移扩散PDAC有一个最高的围神经的入侵与其他恶性肿瘤相比,这是一个痛苦的实质性原因胰腺癌患者( 24]。尽管这些可怜的预后因素,之间没有显著差异在生存病人服用甲状腺激素补充而服用药物的患者。这可能是由于本研究的局限性。的一个限制是可能的患者人群中选择偏见。因为手术是为可切除的疾病患者,保留我们的研究可能不准确捕捉晚期疾病患者。另一个限制是关于甲状腺功能减退的诊断信息。TSH测定并非用于诊断或量化甲状腺功能减退的程度。同样,甲状腺功能减退,甲状腺激素实现的日期和时间在手术的时候还没有出现。最后,由于病人出院后随访的困难,生存数据不是最新的。

然而,因为所有的甲状腺功能减退患者服用外源性甲状腺药物,可以假设外源性甲状腺激素可能负责增加胰腺癌细胞的生长和新陈代谢,因此负责促进肿瘤入侵和蔓延到附近的结构。功能进行了化验,证明治疗MiaPaCa-2和AsPC-1细胞生理浓度的增加导致的甲状腺激素细胞增殖,迁移和入侵48 h和72 h。这些结果与研究相一致,表明T的增殖效应3在乳腺癌、前列腺癌和肝细胞癌。它也表明,T3通过雌激素对乳腺癌细胞增殖反应介导基因表达元素,通过促进雌激素的影响自己( 15)或移植TGF - α信使rna表达( 25]。小鼠神经胶质瘤细胞系和人类前列腺癌的细胞还揭示了扩散在生理浓度的增加两个T3和T4( 16, 26, 27]。T3还可以促进细胞增殖和入侵人类肝癌细胞株与TGF -合作 β( 28, 29日]。甲状腺激素可增强大鼠胃癌的发展通过刺激胃癌细胞的增殖( 14, 30.]。此外,甲状腺激素作为生长因子在两个乳头状甲状腺癌和滤泡人类细胞系( 31日]。结果表明,T3和T4扩散引起的恶性神经胶质瘤u - 87毫克细胞通过pi3激酶,Src激酶,ERK1/2信号级联( 32]。T3和T4促进血管生成和肿瘤细胞分裂增殖激活蛋白激酶(MAPK)通过绑定的激素受体 αv β3整合蛋白过表达在许多人类骨髓瘤和其他肿瘤细胞( 33, 34]。其他癌细胞的体外研究甲状腺激素行动涉及许多分子靶点,包括TGF - β、Rb hyperphosphorylation和MAP激酶通路( 15, 16, 26, 35, 36]。甲状腺激素也被证明能够促进血管生成在肿瘤细胞移植HIF-1 α( 35, 37]。

 5。结论

这项研究表明可能有补充甲状腺激素与胰腺癌的入侵。尽管使用外源性甲状腺激素可能不一定参与最初的侮辱负责肿瘤发生,它可能导致先前存在的肿瘤的进展。围神经的入侵,增加更高的T台,节点的传播,和先进的甲状腺患者的预后阶段可能是由于通过补充甲状腺激素增强恶性细胞的代谢。T的增殖的影响3MiaPaCa-2和AsPC-1细胞支持这一假设。

我们建议自发在癌症患者甲状腺功能减退可能开发保护机制对肿瘤进展/传播,但补充甲状腺激素可能会取消这个动作。临床研究显示 38],介入降低血清T4可能会延长一些晚期癌症患者的生存期,和富有同情心的医疗诱导hypothyroxinemia对晚期癌症患者可以考虑其他途径的治疗是谁关闭( 38]。因此,积累临床证据可以证明新的基础广泛控制研究癌症患者确定甲状腺激素肿瘤的可能贡献的行为。洞察这个过程的分子机制可能揭示可能的目标,将允许补充甲状腺激素促进癌症恶化。

 相互竞争的利益

所有命名的作者没有经济利益的这项工作和出版或其他利益可能认为影响报告的结果和/或讨论。

 确认

作者承认研究的支持和资助他们收到的手术,托马斯杰弗逊大学医院,费城,宾夕法尼亚州,和生物医学科学系的,新英格兰大学Biddeford,我,相关的工作。

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