标志”src=

毒理学杂志》
PDF
毒理学杂志》/2019年/文章
特殊的问题

环境污染和食品安全:健康危害分析和人类健康风险评估

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2019年 |文章的ID 9246495 | https://doi.org/10.1155/2019/9246495

布鲁克McMinn艾丽西娅·l·杜瓦,克里斯蒂说, ”不良结果通路连接有机卤素的线粒体疾病”,毒理学杂志》, 卷。2019年, 文章的ID9246495, 24 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/9246495

不良结果通路连接有机卤素的线粒体疾病

布鲁克McMinn,1 艾丽西亚·l·杜瓦,1 和 克里斯蒂先生说1

1环境科学部门,贝勒大学,一个熊# 97266,韦科,TX 76798 - 7266,美国

学术编辑器:Lesa汤普森
收到了 2018年8月24日
接受 2019年3月05
发表 2019年04月01

文摘

不良结果通路(aop)实用工具在人类健康风险表征和风险评估。因此,AOP开发的主要目标之一是提供一个清晰的、进步的,和线性相关的机械表示毒理学(凯斯)关键事件发生在不同的生物组织。在这里,我们目前的AOP框架,描述了如何接触有机卤素的会导致线粒体疾病。有机卤素的消毒副产物(论文中发现我们的饮用水。氯仿、三氯乙酸、三氯酚被选来代表特定类型的有机卤素的开发的AOP。尽管这些化合物含有氯原子,他们在芳香性和溶解度不同,这对他们的能力产生重大影响。这个AOP包含两个主要途径,两者都是由分子的初始事件(米氏)过多的活性氧生成。氧化应激通路1细节下游的后果,包括线粒体DNA损伤、蛋白质聚集,线粒体膜的去极化。供应不足而导致的途径2显示了凯斯,谷胱甘肽,其中包括钙失调和ATP耗竭。通道1和2收敛在一个共同的柯:开放的线粒体膜过渡孔注射(mPTP药物)。 This leads to the release of cytochrome c, caspase activation, apoptosis, and mitochondrial disease. This AOP was developed according to the Organisation for Economic Co-operation and Development guidance, including critical consideration of the Bradford Hill criteria for Weight of Evidence assessment and key questions for evaluating confidence. The presented AOP is expected to serve as the basis for designing new toxicological tests as well as the characterization of novel biomarkers for disinfectant by-product exposure and adverse health effects.

1。介绍

在1960年代早期,研究人员认为线粒体疾病是一个严重的临床状况,已经增加了他们的努力,确定其病因(1]。线粒体疾病是进步的、慢性和线粒体细胞器的失败而导致的不可逆的疾病,这是专业手机隔间负责生成超过维持生命所需要的能量的90%。一般来说,线粒体失败导致细胞损伤,紧随其后的是细胞死亡(2]。当多个细胞通过这个途径到期,最常见的不良结果(AO)器官衰竭(3- - - - - -6]。

除红细胞,所有人类细胞含有线粒体。因此,线粒体功能障碍可以发生在几乎所有人体的器官系统,导致各种各样的不良健康状况,从轻微的(即。、恶心或轻度认知障碍)严重(心力衰竭或帕金森病)(7- - - - - -9]。线粒体功能障碍的最常见的症状包括失去肌肉协调、肌肉无力、发育迟缓、学习障碍、心脏病、糖尿病、胃肠疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、神经问题[10- - - - - -14]。

线粒体功能障碍成为线粒体疾病一旦突变引起的异型生物质曝光,遗传学,或组合识别。突变标记可以在线粒体或核DNA (15- - - - - -17]。在大多数情况下都与线粒体疾病的遗传故障,大量证据发表在最近的文献表明,环境诱因或接触某些外源性物质可能是负责一些线粒体疾病的发作(18,19]。接触杀虫剂是一个环境触发频繁引用的文献[20.- - - - - -22]。摄入饮用水的消毒副产物(论文)也可能是触发线粒体疾病。执行风险评估在这些环境因素为解决这一日益严重的公共卫生问题提供证据(23- - - - - -27]。

消毒产品,如氯或氯胺,被添加到饮用水供应来缓解由于微生物水源性疾病的发病。虽然这种技术已经大大改善了世界各地的水质,增加氯代化合物的水产生了一个意想不到的结果:不自然的消毒副产物(论文)乱丢垃圾配水系统(表内的管道1)。氯气与水反应容易成分(如金属离子和含碳物种)生产论文,已与多种人类健康影响,包括癌症(28- - - - - -33]。大量的研究已经完成调查的化学机制的形成和随后的化合物鉴定(34- - - - - -37]。然而,更少的研究已经报道的毒理学机制行动后暴露在类似人类[38- - - - - -40]。形成类似帮助暴露的化学机制分析,但是,没有足够的毒理学机制的行动报告,风险评估是很难执行的。
氯仿 氯乙酸 氯酚
国际命名 三氯甲烷 三氯乙酸 2、4、6-Trichlorophenol
化学结构
化学文摘号 67-66-3 76-03-9 88-06-2
化学公式 CHCl3 C2盐酸3O2 C6H3Cl3O
分子量 119.37克/摩尔 163.38克/摩尔 197.45克/摩尔
密度 1.489克/厘米3(20°C) 1.63克/厘米3(20°C) 1.675克/厘米3(20°C)
水溶度 8.09 g / L (20°C) > 10000 g / L (20°C) 20.0 g / L (20°C)
离解(pKa) 15.7 (20°C) 0.66 (20°C) 8.56 (20°C)
沸点 61.2°C 195.5°C 246°C
毒性LD50(老鼠、椭圆形) 695毫克/公斤51- - - - - -54] 425毫克/公斤55] 670毫克/公斤56- - - - - -59]
表1
有机卤素的描述表。表包含三个主要的消毒副产物的理化性质:氯仿、氯乙酸、氯酚。LD的50值的材料还包括口腔接触后大鼠。这些有机卤素的被称为线粒体毒素和强有力的干扰线粒体呼吸链。

毒理学家面临许多挑战当执行人类的风险评估,如不完整的剂量学信息,不同的在体外和在活的有机体内危害结果,缺乏人类流行病学数据(41- - - - - -43]。有越来越多的物质(如化工、粒子、气溶胶、医药、先进材料、和副产品),应进行毒性测试,评估风险,评估风险。不幸的是,资源不足使这些彻底分析难以进行及时和有效的方式44,45]。此外,有压力,减少动物的使用用于毒理学分析(46]。因此,越来越需要使用数据从文学到设计、收集和解释新的毒理学研究,回答解决问题或差距数据(47,48]。

一个很有前景的pathway-based分析工具是不利的结果路径(AOP)发展(图1)。AOP描述不良健康效应的发展从高级低级分子反应疾病发病47,49]。AOP开发始于识别分子发起事件(米氏),最终总结认识到不良结果(s) (AO)监管的意义。米氏和AO相关生物通过一系列合理的和科学支持关键事件(凯斯)增加复杂性。鹰与男孩之间的关系被激活通过结构和功能关系加上重量的证据标准(50]。


图1
的示意图表示不良结果通路(AOP)。AOP始于一个分子发起事件(米氏),这是由接触交互的一种物质利益或与生物反应目标,通常一个分子。这三重导致一系列连续的中间关键事件(KE)沿着不同的生物组织产生不良结果(AO)。A和B代表了两个独特的关键事件(KERs)之间的关系。

这个手稿的目的是解释和支持一个发达AOP与全球环境暴露(有机卤素的摄入)线粒体功能障碍(注射线粒体渗透性转换孔开放,mPTP药物)使用单独的机械的事件识别在同行评议的文献(图2)。这AOP有潜力为科学界为基础开发新的和有针对性的毒理学测试以及新型生物标志物的特征氧化应激器官系统功能障碍。


图2
重量的证据评估关键事件(KE)和AOP支持这个关键事件的关系。所有感兴趣的物质(三氯甲烷、氯乙酸和氯酚)激活该通路。

2。方法

2.1。AOP开发

没有单一的策略建立了适合所有AOP开发场景。相反,AOP开发人员使用不同的策略来开发一个或网络的通路导致不良结果。战略过程中最常利用AOP开发的早期阶段是数据挖掘49]。这个过程包括分析相关文献和数据库的挖掘方法推断凯斯(a.k.之间的关系。一个,KERs)。线粒体疾病aop还在起步阶段;因此,我们使用关键词搜索的结合。我们进行了一次广泛的文献检索使用的下列用语:“(线粒体 )和(AOP或不利结果通路)”。主数据库搜索PubMed、网络科学、和斯高帕斯。搜索结果被日期范围不受限制;然而,大多数论文包含在这个分析发表在过去20年(1998 - 2018)。共有70个独特的论文返回与这些关键字短语。另一方面,论文链接”(线粒体 )(环境 )”是丰富的。共有15221个独特的论文与这些关键字返回。下一节描述了筛选这些论文,以缩小发达AOP。

2.2。AOP表示和评价

搜索词“线粒体”和“环境”产生太多的数据我AOP关键事件及其相关关系。从这个初始搜索,我们筛选摘要使用AOP与不同阶段的具体条款:(1)首先,我们包括“有机卤素的”,消除其他环境因素建立分子水平上。(2)第二,我们包括“线粒体”、“氧化应激”,“谷胱甘肽”构建细胞水平。(3)第三,我们包括“线粒体通透性”、“半胱天冬酶激活”、“凋亡”器官水平发展。文章集中在线粒体功能障碍和遗传原因被排除在外。

在应用内含和排除标准,我们只剩下189独特的符合条件的文章。这个过程确保了文章最相关的包含在最终的AOP。

适当的鹰与男孩和他们的关系报道使用流程图显示(KERs)关键事件关系越来越复杂的生物组织(即水平。、分子、细胞、组织、器官和个体水平以连续的方式(图)1)。事件之间的联系决定基于strength-based证据的效力(悲哀)米氏的评估,柯和AO联系(图3)。最后一次评估是在两个步骤进行的。首先,布拉德福德希尔标准被用来评估AOP的悲哀之间建立因果关系的不同块代表生物组织(表2)。第二,我们报道了信心与每个因果关系相关联的解决经合组织提出的问题(数据4,5,6,7)。这个评估过程确保合成AOP满足最小信息需求建立的合理性提出途径。
分子启动事件
氯仿→增加活性氧 (1)赵,学术界。,et al. Chloroform extract of solanum lyratum induced G0/G1 arrest via p21/p16 and induced apoptosis via reactive oxygen species, caspases and mitochondrial pathways in human oral cancer cell lines.美国中华医学杂志》上43.07 (2015):1453。
(2)张,Y。,et al. Chemical compositions and antiproliferation activities of the chloroform fraction fromp . fomentarius在K562细胞。人类和毒理学实验34.7 (2015):732。
(3),Y。,et al. Investigating migration inhibition and apoptotic effects of Fomitopsis pinicola chloroform extract on human colorectal cancer SW-480 cells.《公共科学图书馆•综合》9.7 (2014):e101303。
(4)Looi C.Y.,et al. Induction of apoptosis in melanoma A375 cells by a chloroform fraction ofCentratherum anthelminticum (l)种子包含NF-kappaB、p53和Bcl-2-controlled线粒体信号通路。BMC补充和替代医学13.1 (2013):166。
(5)地理Faustino罗查,人工智能,et al. Trihalomethanes in liver pathology: Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in the mouse.环境毒理学31.8 (2016):1009。
(6)阿里。,et al. Effect of drinking water disinfection by-products in human peripheral blood lymphocytes and sperm.突变/基本和诱变的分子机制的研究770 (2014):136。
(7)Brunner,电子,et al. Effects of anesthesia on intermediary metabolism.年度回顾医学26.1 (1975):391。
氯仿→ATP下降 (1)地理Faustino罗查,我。,et al. Trihalomethanes in liver pathology: Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in the mouse.环境毒理学31.8 (2016):1009。
(2)次,h .解偶联鼠肝线粒体的氧化磷酸化麻醉剂。美国国家科学院院刊》上80.11 (1983):3313。
(3)Brunner,电子,et al. Effects of anesthesia on intermediary metabolism.年度回顾医学26.1 (1975):391。
氯仿→减少谷胱甘肽(GSH) (1)埃克斯特龙,T。,et al. Chloroform-induced glutathione depletion and toxicity in freshly isolated hepatocytes.生化药理学29.22 (1980):3059。
(2)码头,e . L。,et al. The role of glutathione in chloroform-induced hepatotoxicity.实验和分子病理学24.1 (1976):13。
(3)Beddowes E.J.,et al. Chloroform, carbon tetrachloride and glutathione depletion induce secondary genotoxicity in liver cells via oxidative stress.毒理学187.2 - 3 (2003):101。
(4),Y。,et al. Investigating migration inhibition and apoptotic effects of Fomitopsis pinicola chloroform extract on human colorectal cancer SW-480 cells.《公共科学图书馆•综合》9.7 (2014):e101303。
(5)Abbassi, R。,et al. Chloroform-induced oxidative stress in rat liver: implication of metallothionein.毒理学和工业卫生26.8 (2010):487。
(6)休伊特,得到,et al. Nephrotoxic interactions between ketonic solvents and halogenated aliphatic chemicals.毒物学的科学4.6 (1984):902。
(7)Skrzypińska-Gawrysiak, M。,et al. The hepatotoxic action of chloroform: short-time dynamics of biochemical alterations and dose-effect relationships.波兰职业医学和环境卫生杂志》上4.1 (1991):77。
(8)Azri-Meehan, S。,et al. The hepatotoxicity of chloroform in precision-cut rat liver slices.毒理学73.3 (1992):239。
(9)埃克斯特龙,T。,et al. Lipid peroxidation in vivo monitored as ethane exhalation and malondialdehyde excretion in urine after oral administration of chloroform.基础和临床药理学和毒理学58.4 (1986):289。
(10)秦,L.-Q。,et al. One-day dietary restriction changes hepatic metabolism and potentiates the hepatotoxicity of carbon tetrachloride and chloroform in rats.东北实验医学杂志》上212.4 (2007):379。
(11)科恩P.J.,et al. Continuous in vivo measurement of hepatic lipoperoxidation using chemiluminescence: halothane and chloroform compared.麻醉与镇痛70.3 (1990):296。
氯酚→增加活性氧 (1)罗,Y。,et al. 2-Chlorophenol induced hydroxyl radical production in mitochondria in Carassius auratus and oxidative stress–An electron paramagnetic resonance study.光化层71.7 (2008):1260。
(2)罗,Y。,et al. 2-Chlorophenol induced ROS generation in fish Carassius auratus based on the EPR method.光化层65.6 (2006):1064。
(3)Khachatryan, L。,et al. Environmentally persistent free radicals (EPFRs). 1. Generation of reactive oxygen species in aqueous solutions.环境科学与技术45.19 (2011):8559。
(4)阿特金森。,et al. Increased oxidative stress in the liver of mice treated with trichloroethylene.国际生物化学与分子生物学31.2 (1993):297。
(5)Igbinosa E.O.,et al. Toxicological profile of chlorophenols and their derivatives in the environment: the public health perspective.科学世界日报(2013)。
(6)Bukowska B。,et al. Comparison of the effect of phenol and its derivatives on protein and free radical formation in human erythrocytes (in vitro).血液细胞、分子和疾病39.3 (2007):238。
(7)Michalowicz, J。,et al. The Effects of 2, 4, 5-Trichlorophenol on Some Antioxidative Parameters and the Activity of Glutathione S-Transferase in Reed Canary Grass Leaves (Phalaris arudinacea).波兰环境研究杂志》上18.5 (2009)。
(8),Z。,et al. Stress responses to trichlorophenol in Arabidopsis and integrative analysis of alteration in transcriptional profiling from microarray.基因555.2 (2015):159。
(9),F。,et al. Hydroxyl radical generation and oxidative stress in Carassius auratus liver as affected by 2, 4, 6-trichlorophenol.光化层67.1 (2007):13。
(10)夏,习副主席。,et al. Response of selenium-dependent glutathione peroxidase in the freshwater bivalve Anodonta woodiana exposed to 2, 4-dichlorophenol, 2, 4, 6-trichlorophenol and pentachlorophenol.鱼类和贝类免疫学55 (2016):499。
(11),杨绍明。关铭,et al. Induction of oxidative stress and apoptosis by pentachlorophenol in primary cultures of Carassius carassius hepatocytes.比较生物化学和生理学部分C:毒理学和药理学150.2 (2009):179。
氯酚→ATP下降 (1)Aschmann, C。,et al. Short-term effects of chlorophenols on the function and viability of primary cultured rat hepatocytes.档案的毒理学63.2 (1989):121。
(2)斯托克代尔,M。,et al. Effects of ring substituents on the activity of phenols as inhibitors and uncouplers of mitochondrial respiration.2月日报21.4 (1971):565。
(3)Mitsuda, H。,et al. Effect of chlorophenol analogues on the oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria.农业和生物化学27.5 (1963):366。
(4)斯托克代尔,M。,et al. Influence of ring substituents on the action of phenols on some dehydrogenases, phosphokinases and the soluble ATPase from mitochondria.2月日报21.3 (1971):416。
(5)Hugul, M。,et al. Modeling the kinetics of UV/hydrogen peroxide oxidation of some mono-, di-, and trichlorophenols.《有害物质77.1 - 3 (2000):193。
(6)朱尔U。,et al. The Induction of Dna Srtrand Breaks and Formation of Semiquinone Radicals by Metabolites of 2, 4, 5-Trichlorophenol.自由基研究通讯11.6 (1991):295。
氯酚→减少谷胱甘肽 (1),F。,et al. Hydroxyl radical generation and oxidative stress in Carassius auratus liver as affected by 2, 4, 6-trichlorophenol.光化层67.1 (2007):13。
(2)盾,杨绍明。关铭,et al. Induction of oxidative stress and apoptosis by pentachlorophenol in primary cultures of Carassius carassius hepatocytes.比较生物化学和生理学部分C:毒理学和药理学150.2 (2009):179。
(3)Wang Y.-J。,et al. Induction of glutathione depletion, p53 protein accumulation and cellular transformation by tetrachlorohydroquinone, a toxic metabolite of pentachlorophenol.Chemico-biological交互105.1 (1997):1。
(4)Valentovic, M。,et al. 2-Amino-5-chlorophenol toxicity in renal cortical slices from Fischer 344 rats: effect of antioxidants and sulfhydryl agents.毒理学和药理学应用161.1 (1999):1。
(5)罗,Y。,et al. 2-Chlorophenol induced hydroxyl radical production in mitochondria in Carassius auratus and oxidative stress–An electron paramagnetic resonance study.光化层71.7 (2008):1260。
(6)Gotz, R。,et al. Effects of pentachlorophenol and 2, 4, 6-trichlorophenol on the disposition of sulfobromophthalein and respiration of isolated liver cells.档案的毒理学44.1 - 3 (1980):147。
(7)Ahammed G.J.,et al. 24-Epibrassinolide alleviates organic pollutants-retarded root elongation by promoting redox homeostasis and secondary metabolism in Cucumis sativus L.环境污染229 (2017):922。
氯乙酸→ROS增加 (1)路,郭宏源。,et al. Chloroacetic acid triggers apoptosis in neuronal cells via a reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum stress signaling pathway.Chemico-biological交互225 (2015):1。
(2)陈,学术界。,et al. Chloroacetic acid induced neuronal cells death through oxidative stress-mediated p38-MAPK activation pathway regulated mitochondria-dependent apoptotic signals.毒理学303 (2013):72。
(3)朋友,J。,et al. Human cell toxicogenomic analysis linking reactive oxygen species to the toxicity of monohaloacetic acid drinking water disinfection byproducts.环境科学与技术47.21 (2013):12514。
(4)朋友,J。,et al. Biological mechanism for the toxicity of haloacetic acid drinking water disinfection byproducts.环境科学与技术45.13 (2011):5791。
(5),J。,et al. Comparative toxicity of chloro-and bromo-nitromethanes in mice based on a metabolomic method.光化层185 (2017):20。
(6)阿里。,et al. Effect of drinking water disinfection by-products in human peripheral blood lymphocytes and sperm.突变/基本和诱变的分子机制的研究770 (2014):136。
(7)摩挲,A。,et al. Hazard assessment of three haloacetic acids, as byproducts of water disinfection, in human urothelial cells.毒理学和药理学应用347 (2018):70。
(8),X。,et al. 2, 4, 6-Trichlorophenol cytotoxicity involves oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis.国际毒理学杂志》上33.6 (2014):532。
(9)侯赛因,我。,et al. Hepatoprotective role and antioxidant capacity of pomegranate (Punica granatum) flowers infusion against trichloroacetic acid-exposed in rats.食品和化学毒物学47.1 (2009):145。
(10)爸爸,一个。,et al. Pyruvate remediation of cell stress and genotoxicity induced by haloacetic acid drinking water disinfection by‐products.环境和分子诱变54.8 (2013):629。
(11)爸爸,一个。,et al. Haloacetic Acid Water Disinfection Byproducts Affect Pyruvate Dehydrogenase Activity and Disrupt Cellular Metabolism.环境科学与技术52.3 (2018):1525。
氯乙酸→减少ATP (1)爸爸,一个。,et al. Pyruvate remediation of cell stress and genotoxicity induced by haloacetic acid drinking water disinfection by‐products.环境和分子诱变54.8 (2013):629。
(2)爸爸,一个。,et al. Haloacetic Acid Water Disinfection Byproducts Affect Pyruvate Dehydrogenase Activity and Disrupt Cellular Metabolism.环境科学与技术52.3 (2018):1525。
(3)施密特,M。,et al. Effects of chlorinated acetates on the glutathione metabolism and on glycolysis of cultured astrocytes.神经毒性的研究19.4 (2011):628。
氯乙酸→减少谷胱甘肽 (1)陈,学术界。,et al. Chloroacetic acid induced neuronal cells death through oxidative stress-mediated p38-MAPK activation pathway regulated mitochondria-dependent apoptotic signals.毒理学303 (2013):72。
(2)施密特,M。,et al. Effects of chlorinated acetates on the glutathione metabolism and on glycolysis of cultured astrocytes.神经毒性的研究19.4 (2011):628。
(3)陆,郭宏源。,et al. Chloroacetic acid triggers apoptosis in neuronal cells via a reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum stress signaling pathway.Chemico-biological交互225 (2015):1。
(4)Bruschi, S。,et al. In vitro cytotoxicity of mono-, di-, and trichloroacetate and its modulation by hepatic peroxisome proliferation.基本和应用毒理学21.3 (1993):366。
路径1 &途径1 b
米氏→KE1
增加活性氧生成→氧化应激
 (1)太阳,F。,et al. Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease.药理学和治疗114.3 (2007):327。
(2)弯曲机,。,et al. TOM40 mediates mitochondrial dysfunction induced byα-核蛋白聚集在帕金森病。《公共科学图书馆•综合》8.4 (2013):e62277。
(3)豪泽,大桥街,et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson’s disease and monogenic parkinsonism.疾病的神经生物学51 (2013):35。
(4)Mikhed Y。,et al. Mitochondrial oxidative stress, mitochondrial DNA damage and their role in age-related vascular dysfunction.国际分子科学杂志》上16.7 (2015):15918。
(5),W。,et al. Mediating effect of ROS on mtDNA damage and low ATP content induced by arsenic trioxide in mouse oocytes.毒理学体外25.4 (2011):979。
路径1
KE1→KE2
氧化应激导致mtDNA损伤		 (1)弯曲机,。,et al. TOM40 mediates mitochondrial dysfunction induced byα-核蛋白聚集在帕金森病。《公共科学图书馆•综合》8.4 (2013):e62277。
(2)Mikhed, Y。,et al. Mitochondrial oxidative stress, mitochondrial DNA damage and their role in age-related vascular dysfunction.国际分子科学杂志》上16.7 (2015):15918。
(3)张,W。,et al. Mediating effect of ROS on mtDNA damage and low ATP content induced by arsenic trioxide in mouse oocytes.毒理学体外25.4 (2011):979。
(4)Ayala-Pena,美国的作用氧化DNA损伤线粒体功能障碍和亨廷顿氏病发病机理。自由基生物学和医学62 (2013):102。
(5)白桦量食蟹猴,硕士,et al. Mitochondrial DNA damage as a biomarker for ultraviolet radiation exposure and oxidative stress.英国皮肤病学杂志》169年。s2 (2013): 9。
(6)桑托斯R.X.,et al. Mitochondrial DNA oxidative damage and repair in aging and Alzheimer’s disease.抗氧化剂和氧化还原信号18.18 (2013):2444。
(7)悦,R。,et al. Mitochondrial DNA oxidative damage contributes to cardiomyocyte ischemia/reperfusion‐injury in rats: cardioprotective role of lycopene.细胞生理学杂志230.9 (2015):2128。
(8)汉,Y。,et al. Oxidative stress induces mitochondrial DNA damage and cytotoxicity through independent mechanisms in human cancer cells.生物医学研究的国际2013 (2013)。
(9)Chan S.W.,et al. Simultaneous quantification of mitochondrial DNA damage and copy number in circulating blood: a sensitive approach to systemic oxidative stress.生物医学研究的国际2013 (2013)。
(10),中州。线粒体DNA突变和氧化损伤在衰老和疾病:老年医学和医学的新兴模式。美国国家科学委员会,中华民国。B部分,生命科学22.2 (1998):55。
(11)金,Y.J.,et al. Cytoplasmic ribosomal protein S3 (rpS3) plays a pivotal role in mitochondrial DNA damage surveillance.Biochimica et Biophysica学报(BBA)分子细胞的研究1833.12 (2013):2943。
(12)巴苏,S。,et al. Transcriptional mutagenesis by 8-oxodG inα-核蛋白聚集和帕金森病的发病机理。实验与分子医学47.8 (2015):e179。
KE2→KE3
mtDNA损伤导致线粒体膜的去极化		 (1)金,中华民国,et al. The role of mitochondrial DNA in mediating alveolar epithelial cell apoptosis and pulmonary fibrosis.国际分子科学杂志》上16.9 (2015):21486。
(2)桑托斯J.H.,et al. Cell sorting experiments link persistent mitochondrial DNA damage with loss of mitochondrial membrane potential and apoptotic cell death.生物化学杂志278.3 (2003):1728。
埃勒斯,(3)R.A.,et al. Mitochondrial DNA damage and altered membrane potential (ΔΨ) in pancreatic acinar cells induced by reactive oxygen species.手术126.2 (1999):148。
KE3→课
线粒体膜的去极化→打开注射的mPTP药物		 (1)贝尔纳迪,p .调制环孢霉素敏感线粒体渗透性转换孔的质子电化学梯度。证据表明,可以打开毛孔膜去极化。生物化学杂志267.13 (1992):8834。
(2)贝尔纳迪,p .调制环孢霉素敏感线粒体渗透性转换孔的质子电化学梯度。证据表明,可以打开毛孔膜去极化。生物化学杂志267.13 (1992):8834。
(3)Petronilli, V。,et al. Modulation of the mitochondrial cyclosporin A-sensitive permeability transition pore. II. The minimal requirements for pore induction underscore a key role for transmembrane electrical potential, matrix pH, and matrix Ca2+.生物化学杂志268.2 (1993):1011。
(4)Ly,法学博士,et al. The mitochondrial membrane potential (Δψ米)在细胞凋亡;一个更新。细胞凋亡8.2 (2003):115。
(5)Scorrano, L。,et al. On the voltage dependence of the mitochondrial permeability transition pore A critical appraisal.生物化学杂志272.19 (1997):12295。
(6)Petronilli, V。,et al. The voltage sensor of the mitochondrial permeability transition pore is tuned by the oxidation-reduction state of vicinal thiols. Increase of the gating potential by oxidants and its reversal by reducing agents.生物化学杂志269.24 (1994):16638。
课→KE5
注射的mPTP药物→细胞色素c的释放		 (1),在公元前。,et al. Crotonaldehyde induces apoptosis in alveolar macrophages through intracellular calcium, mitochondria and p53 signaling pathways.《毒理学科学杂志》上38.2 (2013):225。
(2)山本,T。,et al. The mechanisms of the release of cytochrome C from mitochondria revealed by proteomics analysis.Yakugaku zasshi:日本医药协会杂志》上132.10 (2012):1099。
(3)Tornero D。,et al. The role of the mitochondrial permeability transition pore in neurodegenerative processes.航空杂志上neurologia35.4 (2002):354。
(4)歌曲,T。,et al. Protection effect of atorvastatin in cerebral ischemia-reperfusion injury rats by blocking the mitochondrial permeability transition pore.麝猫摩尔Res13.4 (2014):10632。
(5)妈,X.D.,et al. Mechanism of opening of mitochondrial permeability transition pore induced by arsenic trioxide.Ai郑Aizheng中国癌症杂志》上25.1 (2006):17。
(6)克朗普顿,马丁。线粒体通透性转换孔及其在细胞死亡中的作用。生物化学杂志341.2 (1999):233。
(7)欧,Z。,et al. Mitochondrial-dependent mechanisms are involved in angiotensin II-induced apoptosis in dopaminergic neurons.肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上17.4 (2016):1470320316672349。
(8),H。,et al. Acetylsalicylic acid-induced oxidative stress, cell cycle arrest, apoptosis and mitochondrial dysfunction in human hepatoma HepG2 cells.欧洲药理学杂志668.1 - 2 (2011):15。
KE5→KE6
细胞色素c的释放还存在→激活
 (1)玛丽亚,D.A.,et al. A novel proteasome inhibitor acting in mitochondrial dysfunction, ER stress and ROS production.临床实验的新药31.3 (2013):493。
(2)斯帕诺,M。,et al. The possible involvement of mitochondrial dysfunctions in Lewy body dementia: a systematic review.功能性神经学30.3 (2015):151。
(3)桥本,M。,et al. Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.Neuromolecular医学4.1 - 2 (2003):21。
(4)Kakimura,我。,et al. Release and aggregation of cytochrome c andα-核蛋白由抗帕金森病的药物,抑制talipexole pramipexole。欧洲药理学杂志417.1 - 2 (2001):59。
(5)江,X。,et al. Cytochrome C-mediated apoptosis.年度回顾生物化学73 (2004)。
(6)加西亚,M。,et al. Mitochondria, motor neurons and aging.神经科学杂志》上330.1 (2013):18。
(7),C。,et al. Neuroprotective effects of tetramethylpyrazine against dopaminergic neuron injury in a rat model of Parkinson’s disease induced by MPTP.国际生物科学杂志》上10.4 (2014):350。
(8),H。,et al. Acetylsalicylic acid-induced oxidative stress, cell cycle arrest, apoptosis and mitochondrial dysfunction in human hepatoma HepG2 cells.欧洲药理学杂志668.1 - 2 (2011):15。
KE6→KE7
半胱天冬酶激活导致细胞凋亡		 (1)Hernandez-Baltazar, D。,et al. Activation of GSK-3β和caspase-3发生在nigral多巴胺神经元凋亡的开发过程中激活纹状体注射6-hydroxydopamine。《公共科学图书馆•综合》8.8 (2013):e70951。
(2),F。,et al. Dysregulated expression of secretogranin III is involved in neurotoxin‐induced dopaminergic neuron apoptosis.神经科学研究杂志90.12 (2012):2237。
(3)美,人类。,et al. Effects of CDNF on 6-OHDA-induced apoptosis in PC12 cells via modulation of Bcl-2/Bax and caspase-3 activation.神经系统科学35.8 (2014):1275。
(4)Li D.-W。,et al. Guanosine exerts neuroprotective effects by reversing mitochondrial dysfunction in a cellular model of Parkinson’s disease.国际分子医学杂志》上34.5 (2014):1358。
(5)Naoi, M。,et al. Glutathione redox status in mitochondria and cytoplasm differentially and sequentially activates apoptosis cascade in dopamine-melanin-treated SH-SY5Y cells.神经学字母465.2 (2009):118。
路径1 b
KE1→KE8
氧化应激导致UPS功能障碍		 (1)Launay, N。,et al. Oxidative stress regulates the ubiquitin–proteasome system and immunoproteasome functioning in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy.大脑136.3 (2013):891。
(2)太阳,F。,et al. Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease.药理学和治疗114.3 (2007):327。
(3)Chondrogianni, N。,et al. Protein damage, repair and proteolysis.分子医学方面35 (2014):1。
(4)Bendotti, C。,et al. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: implication for protein aggregation and immune response.神经生物学的进展97.2 (2012):101。
(5)豪泽,大桥街,et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson’s disease and monogenic parkinsonism.疾病的神经生物学51 (2013):35。
(6)迪亚斯,V。,et al. The role of oxidative stress in Parkinson’s disease.帕金森病杂志》上3.4 (2013):461。
KE8→KE9
UPS功能障碍会导致蛋白质聚合		 (1)Bendotti, C。,et al. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: implication for protein aggregation and immune response.神经生物学的进展97.2 (2012):101。
(2)Ebrahimi-Fakhari, D。,et al. Protein degradation pathways in Parkinson’s disease: curse or blessing.Acta neuropathologica124.2 (2012):153。
(3)令人惊艳,B.M.,et al. The role of the ubiquitin proteasome system in Alzheimer’s disease.实验生物学和医学236.3 (2011):268。
(4),J。,et al. Effects of titanium dioxide nanoparticles onα-核蛋白聚集和ubiquitin-proteasome系统多巴胺能神经元。人工细胞、纳米和生物技术44.2 (2016):690。
(5),Y。,et al. Alterations in lysosomal and proteasomal markers in Parkinson’s disease: relationship to alpha-synuclein inclusions.疾病的神经生物学35.3 (2009):385。
(6)Sass, M.B.,et al. A pragmatic approach to biochemical systems theory applied to anα-synuclein-based帕金森病模型。神经科学杂志》上的方法178.2 (2009):366。
(7)太阳,F。,et al. Environmental neurotoxic chemicals-induced ubiquitin proteasome system dysfunction in the pathogenesis and progression of Parkinson’s disease.药理学和治疗114.3 (2007):327。
KE9→KE3
蛋白质聚合引起线粒体膜去极化		 (1),L。,et al. Human A53Tα-核蛋白导致线粒体功能和动态可逆的赤字在初级小鼠皮层神经元。《公共科学图书馆•综合》8.12 (2013):e85815。
(2)陈,M。,et al. Age-dependent alpha-synuclein accumulation is correlated with elevation of mitochondrial TRPC3 in the brains of monkeys and mice.《神经传输124.4 (2017):441。
(3)Luth,静电的,et al. Soluble, prefibrillarα-核蛋白寡聚物促进复杂I-dependent Ca2 +全身的线粒体功能障碍。生物化学杂志289.31 (2014):21490。
(4)Sarafian,助教,et al. Impairment of mitochondria in adult mouse brain overexpressing predominantly full-length, N-terminally acetylated humanα-核蛋白。《公共科学图书馆•综合》8.5 (2013):e63557。
(5)他,问。,et al. Alpha-synuclein aggregation is involved in the toxicity induced by ferric iron to SK-N-SH neuroblastoma cells.《神经传输118.3 (2011):397。
(6)Ebrahim,响亮的,et al. Reduced expression of peroxisome-proliferator activated receptor gamma coactivator-1α增强了α-核蛋白齐聚反应,调节GSK3 AKT /β信号通路在人类神经细胞,诱导表达α-核蛋白。神经学字母473.2 (2010):120。
(7)Cleeter M.W.J.,et al. Glucocerebrosidase inhibition causes mitochondrial dysfunction and free radical damage.国际神经化学62.1 (2013):1。
通道2
米氏→KE10
ROS增加导致谷胱甘肽耗竭		 (1)Mailloux, R。,et al. Unearthing the secrets of mitochondrial ROS and glutathione in bioenergetics.生化科学趋势38.12 (2013):592。
(2)罗斯,E.K.,et al. Immunocal® and preservation of glutathione as a novel neuroprotective strategy for degenerative disorders of the nervous system.最近的专利CNS药物发现7.3 (2012):230。
(3)Meyer A.J.谷胱甘肽体内平衡和氧化还原信号的集成。植物生理学杂志165.13 (2008):1390。
(4)哈迪,T。,et al. Glutathione prevents preterm parturition and fetal death by targeting macrophage-induced reactive oxygen species production in the myometrium.美国实验生物学学会联合会杂志29.6 (2015):2653。
(5)你,开国元勋之一B.R.安贝德卡对,et al. Reactive oxygen species, glutathione, and thioredoxin influence suberoyl bishydroxamic acid-induced apoptosis in A549 lung cancer cells.肿瘤生物学36.5 (2015):3429。
(6)Timme-Laragy境,et al. Glutathione redox dynamics and expression of glutathione-related genes in the developing embryo.自由基生物学和医学65 (2013):89。
(7)你,开国元勋之一B.R.安贝德卡对,et al. Gallic acid-induced lung cancer cell death is accompanied by ROS increase and glutathione depletion.分子和细胞生物化学357.1 - 2 (2011):295。
邓宁(8),S。,et al. Glutathione and antioxidant enzymes serve complementary roles in protecting activated hepatic stellate cells against hydrogen peroxide-induced cell death.Biochimica et Biophysica学报(BBA)疾病的分子基础1832.12 (2013):2027。
(9)你,开国元勋之一B.R.安贝德卡对,et al. Arsenic trioxide induces human pulmonary fibroblast cell death via increasing ROS levels and GSH depletion.肿瘤的报道28.2 (2012):749。
(10)Quintana-Cabrera, R。,等。谷胱甘肽γ-glutamylcysteine线粒体的抗氧化和生存函数。(2013):106。
(11)Thushara,智慧化,et al. Sesamol induces apoptosis in human platelets via reactive oxygen species-mediated mitochondrial damage.Biochimie95.11 (2013):2060。
通道2
KE10→KE1
谷胱甘肽耗竭导致氧化应激		 (1)Vaziri市,et al. Induction of oxidative stress by glutathione depletion causes severe hypertension in normal rats.高血压36.1 (2000):142。
(2)舒尔茨,J.B.,et al. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration.2月日报267.16 (2000):4904。
(3)商,Y。,et al. Downregulation of glutathione biosynthesis contributes to oxidative stress and liver dysfunction in acute kidney injury.氧化医学和细胞寿命2016 (2016)。
(4)Trocino R.A.,et al. Significance of glutathione depletion and oxidative stress in early embryogenesis in glucose-induced rat embryo culture.糖尿病44.8 (1995):992。
(5)Zlatković,J。,et al. Chronic administration of fluoxetine or clozapine induces oxidative stress in rat liver: a histopathological study.欧洲制药科学杂志》上59 (2014):20。
(6)、日本Y。,et al. Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies.疾病的神经生物学45.3 (2012):862。
(7)荣格,中一段,et al. Synergistic activation of the Nrf2-signaling pathway by glyceollins under oxidative stress induced by glutathione depletion.农业与食品化学杂志》上61.17 (2013):4072。
(8)赢了,中华民国,et al. Assessment at the single-cell level identifies neuronal glutathione depletion as both a cause and effect of ischemia-reperfusion oxidative stress.神经科学杂志》上35.18 (2015):7143。
(9)De Vos C.H.R.,et al. Glutathione depletion due to copper-induced phytochelatin synthesis causes oxidative stress in Silene cucubalus.植物生理学98.3 (1992):853。
路径2 b
KE10→KE11
谷胱甘肽耗竭→钙失调		 (1)Ovey安全火花型,et al. Homocysteine and cytosolic GSH depletion induce apoptosis and oxidative toxicity through cytosolic calcium overload in the hippocampus of aged mice: involvement of TRPM2 and TRPV1 channels.神经科学284 (2015):225。
(2)Frosali, S。,et al. Role of intracellular calcium and S-glutathionylation in cell death induced by a mixture of isothiazolinones in HL60 cells.Biochimica et Biophysica学报(BBA)分子细胞的研究1793.3 (2009):572。
(3)·奥利维拉,D。,et al. Aluminium-induced impairment of transcellular calcium absorption in the small intestine: calcium uptake and glutathione influence.无机生物化学杂志》上99.9 (2005):1879。
(4)男子气概,。,et al. Glutathione depletion is an early and calcium elevation is a late event of thymocyte apoptosis.《免疫学158.10 (1997):4612。
(5)Grewal编写,株式会社,et al. Bromobenzene and furosemide hepatotoxicity: alterations in glutathione, protein thiols, and calcium.加拿大生理学和药理学杂志》上74.3 (1996):257。
(6)辛格的手段,et al. Nimesulide aggravates redox imbalance and calcium dependent mitochondrial permeability transition leading to dysfunction in vitro.毒理学275.1 - 3 (2010):1。
(7)Vendemiale G。,et al. Effect of acetaminophen administration on hepatic glutathione compartmentation and mitochondrial energy metabolism in the rat.生化药理学52.8 (1996):1147。
(8)Marchionatti点,et al. Mitochondrial dysfunction is responsible for the intestinal calcium absorption inhibition induced by menadione.Biochimica et Biophysica学报(BBA)一般的主题1780.2 (2008):101。
(9)Ozgul C。,et al. TRPM2 channel protective properties of N-acetylcysteine on cytosolic glutathione depletion dependent oxidative stress and Ca2+ influx in rat dorsal root ganglion.生理与行为106.2 (2012):122。
(10),在公元前。,et al. Crotonaldehyde induces apoptosis in alveolar macrophages through intracellular calcium, mitochondria and p53 signaling pathways.《毒理学科学杂志》上38.2 (2013):225。
(11)Ovey安全火花型,et al. Homocysteine and cytosolic GSH depletion induce apoptosis and oxidative toxicity through cytosolic calcium overload in the hippocampus of aged mice: involvement of TRPM2 and TRPV1 channels.神经科学284 (2015):225。
(12)Thushara,智慧化,et al. Sesamol induces apoptosis in human platelets via reactive oxygen species-mediated mitochondrial damage.Biochimie95.11 (2013):2060。
(13)Nazıroğlu, M。,et al. Neuroprotection induced by N-acetylcysteine against cytosolic glutathione depletion-induced Ca2+ influx in dorsal root ganglion neurons of mice: role of TRPV1 channels.神经科学242 (2013):151。
KE11→课
注射钙失调导致的mPTP药物		 (1),C。,et al. Role of calcium and cyclophilin D in the regulation of mitochondrial permeabilization induced by glutathione depletion.生物化学和生物物理研究通信363.3 (2007):572。
(2),香港,et al. Calcium elevation in mitochondria is the main Ca2+ requirement for mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening.生物化学杂志284.31 (2009):20796。
(3)Thushara,智慧化,et al. Sesamol induces apoptosis in human platelets via reactive oxygen species-mediated mitochondrial damage.Biochimie95.11 (2013):2060。
(4),S。,et al. Critical roles of intracellular thiols and calcium in parthenolide-induced apoptosis in human colorectal cancer cells.癌症的信208.2 (2004):143。
(5)贝尔纳迪,p .线粒体在肌肉细胞死亡。意大利神经科学杂志》上20.6 (1999):395。
(6),在公元前。,et al. Crotonaldehyde induces apoptosis in alveolar macrophages through intracellular calcium, mitochondria and p53 signaling pathways.《毒理学科学杂志》上38.2 (2013):225。
(7)Berson,。,et al. The anti-inflammatory drug, nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethane-sulfoanilide), uncouples mitochondria and induces mitochondrial permeability transition in human hepatoma cells: protection by albumin.药理学和实验治疗学杂志》上318.1 (2006):444。
(8)李G.-H。,et al. Bax inhibitor-1-mediated inhibition of mitochondrial Ca 2+ intake regulates mitochondrial permeability transition pore opening and cell death.科学报告4 (2014):5194。
(9)Barsukova,。,et al. Activation of the mitochondrial permeability transition pore modulates Ca2+ responses to physiological stimuli in adult neurons.欧洲神经科学杂志》上33.5 (2011):831。
(10)月亮,萨达姆政权,et al. Genetic ablation of calcium-independent phospholipase A2γ(iPLA2γ)变弱calcium-induced线粒体渗透性转换孔开放和合成细胞色素c的释放。生物化学杂志287.35 (2012):29837。
(11)山本,T。,et al. The mechanisms of the release of cytochrome C from mitochondria revealed by proteomics analysis.Yakugaku zasshi:日本医药协会杂志》上132.10 (2012):1099。
(12)Rasola,。,et al. The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis.细胞凋亡12.5 (2007):815。
(13)De la葡萄酒,S。,et al. The Spatial Distribution of the Na+/Ca2+ Exchanger in Cardiac Mitochondria Enhances the Efficincy of the Mitochondrial Ca2+ Signal Generation.生物物理期刊114.3 (2018):659。
(14)Kannurpatti,党卫军,et al. Calcium sequestering ability of mitochondria modulates influx of calcium through glutamate receptor channel.神经化学研究25.12 (2000):1527。
(15)埃达,C.B.,et al. Glutamate excitotoxicity and Ca2+-regulation of respiration: Role of the Ca2+ activated mitochondrial transporters (CaMCs).Biochimica et Biophysica学报(BBA)生物能疗法1857.8 (2016):1158。
(16)贝恩斯,脑瘫,et al. Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death.自然434.7033 (2005):658。
(17)低音部,E。,et al. Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of Cyclophilin D.生物化学杂志280.19 (2005):18558。
路径2摄氏度
KE10→KE12
谷胱甘肽耗竭导致ATP耗竭		 (1)Almeida。,et al. Glutamate neurotoxicity is associated with nitric oxide-mediated mitochondrial dysfunction and glutathione depletion.大脑研究790.1 - 2 (1998):209。
(2)Vesce, S。,et al. Acute glutathione depletion restricts mitochondrial ATP export in cerebellar granule neurons.生物化学杂志280.46 (2005):38720。
(3)shutt F。,et al. Moderately reduced ATP levels promote oxidative stress and debilitate autophagic and phagocytic capacities in human RPE cells.调查眼科及视觉科学53.9 (2012):5354。
(4)黄,J。,et al. Cellular responses of cultured cerebellar astrocytes to ethacrynic acid-induced perturbation of subcellular glutathione homeostasis.大脑研究711.1 - 2 (1996):184。
(5)Zeevalk,国民生产总值,et al. Energy Stress‐Induced Dopamine Loss in Glutathione Peroxidase‐Overexpressing Transgenic Mice and in Glutathione‐Depleted Mesencephalic Cultures.神经化学杂志68.1 (1997):426。
(6)邓波尔,P.J.,et al. Effect of glutathione depletion on the cytotoxicity of xenobiotics and induction of single-strand DNA breaks by ionizing radiation in isolated hamster round spermatids.《生殖与生育能力88.1 (1990):259。
(7)Vesce, S。,et al. Acute glutathione depletion restricts mitochondrial ATP export in cerebellar granule neurons.生物化学杂志280.46 (2005):38720。
(8)Navarini A.L.F.,et al. Hydroxychalcones induce apoptosis in B16-F10 melanoma cells via GSH and ATP depletion.欧洲药物化学杂志》上44.4 (2009):1630。
(9),右路放倒C。,et al. Gallic acid ester derivatives induce apoptosis and cell adhesion inhibition in melanoma cells: the relationship between free radical generation, glutathione depletion and cell death.Chemico-biological交互181.2 (2009):175。
(10),H。,et al. Acetylsalicylic acid-induced oxidative stress, cell cycle arrest, apoptosis and mitochondrial dysfunction in human hepatoma HepG2 cells.欧洲药理学杂志668.1 - 2 (2011):15。
(11)Mithofer, K。,et al. Mitochondrial poisons cause depletion of reduced glutathione in isolated hepatocytes.生物化学和生物物理学的档案295.1 (1992):132。
KE12→KE11
ATP耗竭导致钙失调		 (1)布鲁斯,J.I.E.质膜钙泵由代谢调节压力。世界生物化学杂志》上1.7 (2010):221。
(2)Spivey jr,et al. Glycochenodeoxycholate-induced lethal hepatocellular injury in rat hepatocytes. Role of ATP depletion and cytosolic free calcium.《临床研究杂志》上92.1 (1993):17。
(3)Akopova O.V.,et al. The effect of ATP-dependent K (+)-channel opener on the functional state and the opening of cyclosporine-sensitive pore in rat liver mitochondria.Ukrains”苏姬biokhimichnyi zhurnal (1999)85.3 (2013):38。
(4),R。,et al. Involvement of calcium, reactive oxygen species, and ATP in hexavalent chromium-induced damage in red blood cells.细胞生理学和生物化学34.5 (2014):1780。
(5)詹姆斯,公元,et al. Glycolytic ATP fuels the plasma membrane calcium pump critical for pancreatic cancer cell survival.生物化学杂志288.50 (2013):36007。
(6)詹姆斯,公元,et al. The plasma membrane calcium pump in pancreatic cancer cells exhibiting the Warburg effect relies on glycolytic ATP.生物化学杂志290.41 (2015):24760。
(7)Cejka J.-C。,et al. Activation of calcium influx by ATP and store depletion in primary cultures of renal proximal cells.弗鲁格档案427.1 - 2 (1994):33。
(8),C . C。,et al. Ca2+ store depletion and endoplasmic reticulum stress are involved in P2X7 receptor‐mediated neurotoxicity in differentiated NG108‐15 cells.细胞生物化学杂志》上113.4 (2012):1377。
(9)马特森,议员,et al. Energetics and oxidative stress in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders.Neuromolecular医学2.2 (2002):215。
(10)贝尔纳迪,p .线粒体在肌肉细胞死亡。意大利神经科学杂志》上20.6 (1999):395。
(11)Berson,。,et al. The anti-inflammatory drug, nimesulide (4-nitro-2-phenoxymethane-sulfoanilide), uncouples mitochondria and induces mitochondrial permeability transition in human hepatoma cells: protection by albumin.药理学和实验治疗学杂志》上318.1 (2006):444。
不利的结果
KE7→AO1
细胞凋亡导致线粒体疾病		 (1)Du,丫。,et al. Minocycline prevents nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson’s disease.美国国家科学院院刊》上98.25 (2001):14669。
(2)钟,K.K.K.,et al. New insights into Parkinson’s disease.神经学期刊250.3 (2003):iii15。
(3)托马斯,kj,et al. The role of PTEN-induced kinase 1 in mitochondrial dysfunction and dynamics.国际生物化学与细胞生物学杂志》上41.10 (2009):2025。
(4)Nordstrom U。,et al. Progressive nigrostriatal terminal dysfunction and degeneration in the engrailed1 heterozygous mouse model of Parkinson’s disease.疾病的神经生物学73 (2015):70。
(5)范德Perren,。,et al. Longitudinal follow-up and characterization of a robust rat model for Parkinson’s disease based on overexpression of alpha-synuclein with adeno-associated viral vectors.神经生物学衰老的36.3 (2015):1543。
(6)Ares-Santos, S。,et al. Methamphetamine causes degeneration of dopamine cell bodies and terminals of the nigrostriatal pathway evidenced by silver staining.神经精神药理学39.5 (2014):1066。
(7)Gantz,南卡罗来纳州,et al. Loss of Mecp2 in substantia nigra dopamine neurons compromises the nigrostriatal pathway.神经科学杂志》上31.35 (2011):12629。
(8)Panayotis, N。,et al. Morphological and functional alterations in the substantia nigra pars compacta of the Mecp2-null mouse.疾病的神经生物学41.2 (2011):385。
(9)松浦,K。,et al. Cyclosporin A attenuates degeneration of dopaminergic neurons induced by 6-hydroxydopamine in the mouse brain.大脑研究733.1 (1996):101。
(10)沃尔特斯,T.L.,et al. Diethyldithiocarbamate causes nigral cell loss and dopamine depletion with nontoxic doses of MPTP.实验神经学156.1 (1999):62。
(11)Raza, H。,et al. Acetylsalicylic acid-induced oxidative stress, cell cycle arrest, apoptosis and mitochondrial dysfunction in human hepatoma HepG2 cells.欧洲药理学杂志668.1 - 2 (2011):15。
AO1→AO2
线粒体疾病导致器官系统衰竭的症状		 (1)克劳斯,既有线粒体功能障碍在感染性休克和多器官功能障碍综合征。线粒体4.5 (2004):729。
(2)Ares-Santos, S。,et al. Methamphetamine causes degeneration of dopamine cell bodies and terminals of the nigrostriatal pathway evidenced by silver staining.神经精神药理学39.5 (2014):1066。
(3)Colebrooke,右眼,et al. Age‐related decline in striatal dopamine content and motor performance occurs in the absence of nigral cell loss in a genetic mouse model of Parkinson’s disease.欧洲神经科学杂志》上24.9 (2006):2622。
(4)Panayotis, N。,et al. Morphological and functional alterations in the substantia nigra pars compacta of the Mecp2-null mouse.疾病的神经生物学41.2 (2011):385。
(5)威拉德,点,et al. Differential degradation of motor deficits during gradual dopamine depletion with 6-hydroxydopamine in mice.神经科学301 (2015):254。
(6)豪雅,一个。,et al. Dopamine-rich grafts alleviate deficits in contralateral response space induced by extensive dopamine depletion in rats.实验神经学247 (2013):485。
(7)庄稼汉,E.K.,et al. Differential sensitivity of cranial and limb motor function to nigrostriatal dopamine depletion.大脑研究行为237 (2013):157。
(8)庄稼汉,E.K.,et al. Striatal dopamine depletion induces forelimb motor impairments and disrupts forelimb movement representations within the motor cortex.帕金森病杂志》上1.1 (2011):93。
(9)克里斯托弗,L。,et al. Combined insular and striatal dopamine dysfunction are associated with executive deficits in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment.大脑137.2 (2013):565。
(10)庄稼汉,E.K.,et al. Behavioral and neurophysiological correlates of striatal dopamine depletion: A rodent model of Parkinson’s disease.交流障碍杂志》44.5 (2011):549。
(11)查尔顿,C.G.,et al. Striatal dopamine depletion, tremors, and hypokinesia following the intracranial injection of S-adenosylmethionine.分子和化学神经病理学26.3 (1995):269。
表2
有机卤素的AOP引用。分子事件触发的支配路径创建一个网络在线粒体疾病的发展。关键事件之间的关系提出了每个关键事件在表格形式。

图3
图示的有机卤素的线粒体疾病AOP。关键事件在分子和细胞水平导致代谢组织/器官和个体水平。暴露于有机卤素的原因增加活性氧的生产(分子启动事件,米氏)触发的关键事件(凯斯)导致不良结果(AO),定义为线粒体疾病的发病和相关症状的器官功能障碍症状。这AOP描绘了两个不同的途径从米氏AO。

图4
暴露在米氏的关系是牢固的。关键事件的定性评估的关系(KERs)引发的AOP活性氧的生成(米氏)和导致线粒体疾病(AO)通过KERs, K, L。

图5
分析IA的途径。关键事件的定性评估的关系(KERs)引发的AOP活性氧的生成(米氏)和导致线粒体疾病(AO)通过KERs B, C, D, E, F, G。

图6
分析途径IB。一个关键事件关系的定性评估(KERs)引发的AOP活性氧的生成(米氏)和导致线粒体疾病(AO)通过KERs H、I, J。

图7
分析途径。关键事件的定性评估的关系(KERs)引发的AOP活性氧的生成(米氏)和导致线粒体疾病(AO)通过KERs L, M, N, O和P。

3所示。结果

3.1。证据的效力
3.1.1。KERs的实证支持

线粒体功能的基于完善的知识,ROS增加生产和线粒体疾病之间的生物合理性是强大的。这是常与线粒体电子传递链中断或复杂的我抑制(60- - - - - -62年]。图2包含的细节生物KERs的合理性。

实证支持KERs的程度范围不足来强大的证据。在水中有机卤素的产生活性氧物种(63年- - - - - -67年]。许多这些tri-chlorine包含化合物有很高的亲和力线粒体电子传递链的中断(等)63年,65年]。表1列出了三个著名的有机卤素的物理化学特征(即,chloroform, trichloroacetic acid, and trichlorophenol) that are believed to inhibit the normal function of mitochondria in mammalian cells.

有广泛的间接证据的氯仿作为电子传递链的抑制剂通过活性氧的生成,诱导氧化应激条件下,谷胱甘肽的耗竭和ATP (68年,69年]。接触氯仿诱发剂量依赖性细胞毒性反应。是分为一组2 b IARC致癌物质,然而其诱导肿瘤倾向在人类是有限的。LD50值评估从口腔接触氯仿变化在啮齿动物的研究;值范围为446毫克/公斤14-day-olds雄性老鼠为成年老鼠(2180毫克/公斤51,52]。但在低剂量的暴露的作用机制尚未建立。数据表明,氯仿代谢物产生DNA突变(53,54]。Chloroform-induced细胞死亡是通过细胞凋亡的生化特征观察,细胞色素c的释放和激活还3和9。细胞色素c是释放到胞质时间的方式。细胞暴露于有机卤素的时间越长,细胞色素c的释放。

氯乙酸也干扰线粒体。与氯仿,不列为致癌物。氯乙酸的代谢物,包括乙醇酸和草酸,胞质内产生活性氧和迅速耗尽谷胱甘肽供应。LD的50氯乙酸的价值/三氯乙酸报道是425毫克/公斤(老鼠、口腔)55]。氯酚的行为以类似的方式,但在低剂量(LD50670毫克/公斤(老鼠、口腔)),使其细胞毒性比氯仿(695毫克/公斤),但毒性低于氯乙酸(425毫克/公斤)56- - - - - -59]。氯乙酸可能更少的细胞毒性,因为它的溶解度(大于10000 g / L在20°C)。它能够快速通过第一阶段和第二阶段过程代谢而少水溶性化合物(三氯甲烷(8.09 g / L),三氯酚(20.0 g / L))。三氯酚可能更因为其芳香结构细胞毒性。芳香族化合物通常由P450酶和代谢形成环氧化合物,导致DNA损伤(线粒体或核)。

3.1.2。图示和KERs的合理性

许多个人的KERs在这个发达AOP是强大的。图3礼物的整体图形表示有机卤素的接触与每个通路的生物线粒体疾病合理性详细在随后的数据。参考表2特定的科学文献引用这些KERs的支持。

电子传递链,位于线粒体内膜,氧化磷酸化的网站。当暴露于有机卤素的哺乳动物细胞时,其电子传递链产生活性氧(ROS)的数量增加,诱导细胞内的氧化应激条件(A),为了调节氧化应激,谷胱甘肽,一种强大的抗氧化剂,是工作。最终,ROS的产生速度比细胞产生抗氧化剂谷胱甘肽商店枯竭(K),使氧化应激条件下持续(L)。

因为线粒体DNA是电子传递链住这么近,接触到大量的活性氧,导致链断裂和损失的三级结构(B)。这些变化影响mtDNA翻译,最终导致线粒体膜的去极化(C),线粒体膜的去极化导致线粒体渗透性转换孔开放,注射或mPTP药物(D)。当打开的线粒体膜,细胞色素C的释放到胞质细胞(E),还存在细胞色素C激活(F),触发凋亡级联(G)。

除了线粒体DNA损伤、氧化应激条件也抑制泛素蛋白酶体系统的功能(H),或UPS功能清除聚合的蛋白质在细胞内。UPS功能障碍会导致聚合的蛋白质在细胞内的积累(我)。这些聚合的蛋白质也导致线粒体膜的去极化(J),然后注射引发的mPTP药物,细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶活化和细胞凋亡。

谷胱甘肽耗竭ROS增加造成的生产导致持续的氧化应激条件下(左)和抑制ATP的生产(O)在复杂我的线粒体电子传递链。谷胱甘肽耗竭和ATP耗竭导致细胞内的钙稳态的中断(M, P)。这些条件导致大量的钙进入细胞,然后运输到线粒体,以调节细胞的钙含量。这导致线粒体钙超载,而触发的注射calcium-mediated mPTP药物注射(N)开幕式mPTP药物引发了细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶激活,细胞凋亡,正如上面所讨论的。

半胱天冬酶激活导致两个显著不利的生化反应。第一个是细胞凋亡,这发生在细胞水平上(G),第二是线粒体疾病,发生在组织级别。细胞凋亡与线粒体含量高也会导致细胞线粒体疾病的发作。线粒体是负责提供细胞正常功能所需要的能量。当线粒体疾病存在,细胞无法作为有效,因此器官无法有效运转。这导致器官系统故障或功能障碍的症状。细胞凋亡与细胞线粒体含量高也会导致器官功能障碍的症状。症状有所不同,这取决于器官(s)是线粒体功能障碍的影响以及影响器官的一部分。例如,线粒体疾病影响黑通路在大脑中会引起电动机赤字所体现的帕金森病(70年]。同时,心肌的线粒体疾病可引起水肿、呼吸短促,心律失常,表现为线粒体心肌病(71年]。

重要的是要注意,许多凯斯在这些路径包含积极的反馈回路。例如,钙失调、谷胱甘肽耗竭和ATP耗竭ROS生成所有有助于进一步提高。这些反馈循环从人物为了简单起见省略了,但它是一个重要的认识到,这些确实存在协同关系。

3.2。AOP的适用性

AOP的分类适用性,这描述了有毒有机卤素的机制在线粒体电子传递链,因此相关的任何生物能源生产利用线粒体。线粒体疾病可以引起的线粒体呼吸不足,通常出现在出生或在儿童早期,通常导致进行性肌肉和神经退行性疾病。成人发病的线粒体呼吸缺陷越来越普遍,从而增加的适用性organohalogens-to-mitochondrial疾病AOP多个阶段的生活。线粒体为几个角色在维持体内平衡和这些角色演变从受精卵到老。虽然这AOP关注有机卤素的曝光,这个途径可以适应适应范围广泛的线粒体疾病的环境诱因。

4所示。讨论

AOP是最好的描述pathway-based分析有机卤素的接触,导致功能障碍的人类线粒体电子传递链(图1)。对于本AOP,更多的重点放在前端的AOP(米氏和凯斯)后端(AO)。线粒体疾病可以出现在各种生理或毒性表现,这使得它很难找到感兴趣的一个特定的疾病。相反,我们提供的证据米氏负责启动不可逆转的线粒体损伤,导致细胞死亡和进展向线粒体疾病诊断。

有套件的外源性物质显示触发线粒体通量的变化。而有机卤素的化合物是高度认为是发电机的ROS在细胞和组织系统,其它材料,如废气、农药、烟草制品、烟,药物,或金属已经被证明增加氧化应激生物测试系统(72年- - - - - -74年]。此外,无形的压力,如辐射、热量,或紫外线照射,产生类似的氧化应激端点(75年- - - - - -78年]。最近,接触工程纳米材料一直与ROS生成细胞和胞外测试系统在内的主要来源的炎症反应在啮齿动物的研究(79年- - - - - -81年]。

有关单个组件的AOP和其他化学物质,颗粒,纤维是可能的。在之间的相互关系(或能力)多个测试物质依赖于生物组织的水平。例如,测试物质的属性类间差异很大;即。,chemicals are generally in a liquid form where particles and fibers are in a solid form. Liquids and solids have different physicochemical characteristics and hence the molecular initiating event is dependent upon the immediate chemical reaction between the substance of interest and subcellular entities; the physical (shape or size) and chemical (solubility or composition) characteristics often dictate the biochemical effects. Therefore, there are limitations in establishing interrelationships among different materials. However, as the AOP moves downstream from MIE to higher levels of biological organization, the dependency on physicochemical properties of the test system becomes less pronounced. Key events, key event relationships, and adverse outcomes at the tissue, organ, and individual levels are increasingly independent of material properties. Therefore, the ability to define interrelationships among classes of materials is possible.

米氏是“第一domino”的路径,这意味着一旦米氏发生,可逆或不可逆的损害会不断引起凯斯,直到AO实现。没有米氏,AOP的发展停止,凯斯,不会发生(47,49,50]。关于这个AOP,必要的米氏的增加活性氧物种。我们已经确定了两个主要途径,导致线粒体疾病的发展从有机卤素的曝光。这些路径偏离米氏和收敛到一个科:线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物)。

路径1遵循直接影响所导致的氧化应激条件ROS生成增加。有两个主要的氧化应激中确定这个途径的影响。第一个是线粒体DNA (mtDNA)损伤(通道1 a)。由于活性氧破坏蛋白质结构,自由基引起mtDNA链断裂,失去超螺旋结构,中断mtDNA翻译(82年- - - - - -84年]。第二种是ubiquitin-proteasome系统的功能障碍,导致蛋白质聚合(通道1 b) [85年,86年]。mtDNA损伤和蛋白质聚合导致线粒体膜的去极化,进而导致注射的mPTP药物(87年,88年]。

通道2的直接影响ROS浓度的增加引起的谷胱甘肽耗竭(89年]。我们已经确定了三谷胱甘肽耗竭的影响。首先,因为谷胱甘肽是细胞最主要的抗氧化剂之一,其损耗导致氧化应激条件2(途径)[90年]。谷胱甘肽耗竭也导致钙稳态失调(通道2 b) [91年]。谷胱甘肽商店枯竭时,大量的钙是发送到细胞,然后隔离到线粒体,引起钙超载92年]。这在线粒体钙超载引发的Ca2 +注射介导mPTP药物(93年]。ROS生成和谷胱甘肽耗竭扰乱线粒体电子传递链(94年]。结果,酶无法产生ATP合酶转换所需的质子梯度ADP ATP, ATP水平枯竭(通道2 c) [95年]。ATP耗竭导致钙失调以同样的方式作为谷胱甘肽耗竭,如上所述[96年]。

通道1和2聚集在一个共同的关键事件:注射的mPTP药物。这是凋亡通路中的关键步骤,因为它允许细胞色素c的释放到胞质。还存在细胞色素c然后激活,负责程序性细胞死亡。

合理性表包括在图中5概述了研究需要加强关键事件C的证据的效力,即。线粒体DNA损伤,线粒体膜的去极化。一些值得注意的研究发现的证据这关键事件的关系(87年,97年,98年]。具体地说,然而,还需要更多的证据来加强KER通过证明氧化应激导致的线粒体DNA链断裂(mtDNA)和随后的超螺旋结构的损失。损失的结构被认为是导致基因突变。线粒体DNA (mtDNA)被认为是细胞凋亡的主要原因,但毒性作用的确切机制仍不清楚。根据我们的研究,我们认为,上述变化mtDNA直接导致线粒体膜的去极化。不幸的是,没有一个丰富的文学事件C这根据贴上“弱”。这种机制应该进一步研究。

不良结果(代谢)确定本AOP线粒体疾病(组织/器官层面)和器官系统功能障碍的症状(在个体层面)。线粒体疾病的发病时足够的细胞器官表现出显著激活半胱天冬酶和/或诱导凋亡[13,99年]。还导致通过细胞凋亡(程序性细胞死亡One hundred.]。细胞死亡后,死者细胞所属组织和器官成为非功能性或不能存活的,导致组织和器官系统故障。这种系统性失败会导致典型的临床症状与线粒体疾病有关,如神经退化、受损的增长,肌肉无力,发育迟缓,在发展成为可诊断线粒体疾病(AO) [101年,102年]。换句话说,有机卤素的化合物的抑制能力有多层次的不利影响,包括大分子水平、细胞/组织,器官水平,机体水平,人口或生态系统水平。

5。结论

线粒体功能是一个进化的研究领域。它的角色曾描述简而言之,如“线粒体是细胞的强国”;然而,一项新的研究正在形成,使我们理解mitochondria-to-disease通路。与动力减少动物的数量在实验设计和创造前所未有的价值发表的大量研究线粒体功能障碍,AOP开发有独特的机会作为一个框架来理解线粒体疾病。有机卤素的暴露在细胞内呼吸的作用和氧化应激条件就是一个例子在一长串可能的环境因素导致线粒体功能障碍。总的来说,生物合理性的关键事件和他们的关系是强大而存在的形式在活的有机体内和在体外研究。虽然生物合理性的AOP的强度强,经验证据的强度范围从弱到强,用最少的现有证据支持AO。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

布鲁克McMinn和艾丽西亚·l·杜瓦同样在这个手稿的准备。

确认

克里斯蒂·m·c·格斯Classcock Jr说谢谢。赋予基金优秀环境科学和环境科学贝勒大学的慷慨支持这项工作。

引用

  1. f . Scaglia et al .,”临床表现、发病率和死亡率在113年儿科患者线粒体疾病,”儿科,卷114,不。4、925 - 931年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. c . Tzoulis t . Schwarzlmuller m·比尔曼k . Haugarvoll和洛杉矶Bindoff“线粒体DNA的体内平衡对黑完整性至关重要,”线粒体卷28日,33-37,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. s . j . Korsmeyer“bcl - 2基因家族和程序性细胞死亡的规定,“癌症遗传学和细胞遗传学59卷7,不。2,页。1693 - 1700年代,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. 获得和j·c·里德“线粒体控制细胞死亡,”自然医学》第六卷,没有。5,513 - 519年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. a . Linkermann b·r·斯托克美国Krautwald,周宏儒。安德斯,“调节细胞死亡和炎症:一个auto-amplification循环导致器官衰竭,”自然评论免疫学,14卷,不。11日,第767 - 759页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. r·s·霍奇p e . Swanson b·d·弗里曼et al .,“凋亡细胞死亡患者败血症、休克、多器官功能障碍,”危重病医学,27卷,不。7,1230 - 1251年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. p . m .基德,”阿尔茨海默病、遗忘轻度认知障碍和与年龄有关的记忆障碍:目前综合预防、理解和进展”替代医学检查,13卷,不。2、85 - 115年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  8. m . e . Risner a . m .桑德斯j·f·b·奥特曼et al .,”罗格列酮的药效基因定义的人口都有轻度到中度阿尔茨海默氏症,”药物基因组学杂志》第六卷,没有。4、246 - 254年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. c . c . Stichel x r·朱诉巴德,b . Linnartz s .施密特和h . Lubbert“Mono - double-mutant的帕金森病小鼠模型显示严重的线粒体损伤,”人类分子遗传学,16卷,不。20日,第2393 - 2377页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. m·t·林和m·f·比尔”,线粒体功能障碍和氧化应激在神经退行性疾病”,自然,卷443,不。7113年,第795 - 787页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. 比比洛厄尔和g .辛宜佳线粒体功能障碍和2型糖尿病。”科学,卷307,不。5708年,第387 - 384页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. 布兰奇,m . Tardieu p·斯汀et al .,“持续的线粒体功能障碍和围产期暴露于抗逆转录病毒核苷类似物,”《柳叶刀》,卷354,不。9184年,第1089 - 1084页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. d . c . Chan“线粒体:动态细胞器在疾病、衰老和发展,“细胞,卷125,不。7,1241 - 1252年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. e·a·肖恩·g·曼,“神经变性和线粒体功能障碍,”《临床研究杂志》上,卷111,不。3、303 - 312年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. g . c . Kujoth a . Hiona t·d·普et al .,“医学:线粒体DNA突变、氧化应激和细胞凋亡在哺乳动物衰老,”科学,卷309,不。5733年,第484 - 481页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. f . m .牦牛和b . Van Houten线粒体DNA损伤是更广泛和持续时间比核DNA损伤在人类细胞氧化应激后,“美国国家科学与美利坚合众国,卷94,不。2、514 - 519年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. a . w .林南s Marzuki t .小泽和m .田中“线粒体DNA突变作为一个重要的贡献者衰老和退化性疾病,”《柳叶刀》,1卷,不。8639年,第645 - 642页,1989年。视图:谷歌学术搜索
  18. t·b·谢尔r . Betarbet和j·t·Greenamyre”环境、线粒体和帕金森症”,神经学家,8卷,不。3、192 - 197年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  19. d·a·迪蒙特”环境和帕金森病:是黑系统优先的目标神经毒素?”《柳叶刀神经病学,卷2,不。9日,第538 - 531页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. r . a . Rudel d e . Camann j·d·斯宾格勒l·r·科恩和j·g·布罗迪,“邻苯二甲酸酯、烷基、农药、多溴二苯醚和其他内分泌失调的化合物在室内空气和灰尘,”环境科学与技术,37卷,不。20日,第4553 - 4543页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. c . Sonnenschein和a . m .索托”更新审查环境雌激素和雄激素模仿和对手,”类固醇生物化学和分子生物学》杂志上,卷65,不。1 - 6,143 - 150年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. a . Valavanidis t Vlahogianni、m . Dassenakis和m . Scoullos“氧化应激的分子生物标志物在水生生物有毒环境污染物的关系,“生态毒理学和环境安全,卷64,不。2、178 - 189年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. s .德拉克洛瓦,c . Vogelsang a Tobiesen, h . Liltved”消毒副产品和生态毒性压载水氧化处理后的结果和经验七年的压载水管理系统的全面测试,”海洋污染公告,卷73,不。1,24-36,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. m·l·汉森,p . k . Sibley s a . Mabury k·r·所罗门和d . c .缪尔“三氯乙酸(TCA)和三氟乙酸(组织)混合物毒性的大型植物Myriophyllum spicatum和Myriophyllum sibiricum水生缩影,“科学的环境,卷285,不。1 - 3、247 - 259年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. g . A . Kahrilas j . Blotevogel·s·斯图尔特和t . Borch”在水力压裂液体杀虫剂:评论他们的用法,流动性,降解,毒性,”环境科学与技术卷,49号1,至少需要补充16至32,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. m . j . Plewa y Kargalioglu, d . Vankerk r . a . Minear和e·d·瓦格纳,”发展的量化比较细胞毒性和基因毒性环境危险化学品化验”水科学与技术,42卷,不。7 - 8,109 - 116年,2000页。视图:谷歌学术搜索
  27. m . j . Plewa e·d·瓦格纳和s·d·理查森,“TIC-Tox:初步探讨识别强迫DBP-mediated毒性的代理人消毒的水,”环境科学学报58卷,第216 - 208页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. f·波维,y垫片和p . Zeitz“饮用水污染物和不良妊娠结局:一个评论,”环境健康展望卷,110年,第74 - 61页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. r . j .牛d . a . Reckhow x, a . r .曾经遮遮掩掩c . Joll和s e . Hrudey”潜在的致癌危害不消毒副产品:Haloquinones, halo-cyclopentene和环己烯衍生品,N-halamines, halonitriles,和杂环胺,”毒理学,卷286,不。1 - 2,- 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. c·h·宋,e·d·瓦格纳v . r . Siebert et al .,“发生在欧洲饮用水消毒副产物的毒性与HIWATE流行病学研究中,“环境科学与技术,46卷,不。21日,第12128 - 12120页,2012年。视图:谷歌学术搜索
  31. m . Lynberg j . r . Nuckols p Langlois et al .,“评估接触消毒副产品在生育年龄的妇女住在科珀斯克里斯蒂,德克萨斯州和科布县,Georgia:描述性的结果和方法,“环境健康展望,卷109,不。6,597 - 604年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. m . j . Nieuwenhuijsen j . Grellier r .史密斯et al .,”的流行病学和可能的机制在饮用水消毒副产物,“英国皇家学会哲学学报A:数学,物理和工程科学,卷367,不。1904年,第4076 - 4043页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. j·l . y .哇,d . Lai McLain m . k . Manibusan诉Dellarco,“使用机理结构活性关系分析饮用水消毒副产物的致癌潜力排名,“环境健康展望,卷110,不。1,第87 - 75页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. j . Choi和r . l .情人节”,形成N-nitrosodimethylamine monochloramine反应(NDMA):一个新的消毒副产物,“水的研究,36卷,不。4、817 - 824年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. 公元沙和w·A·米奇”Halonitroalkanes, halonitriles、haloamides和亚硝胺:含氮消毒副产物的形成途径的评论,“环境科学与技术,46卷,不。1,第131 - 119页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. 诉k·沙玛,”高铁酸钾(VI):一个环保的氧化剂,”环境研究进展》第六卷,没有。2、143 - 156年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. 美国冯Gunten“饮用水臭氧化:第二部分。消毒和副产品形成溴化,碘或氯”,水的研究,37卷,不。7,1469 - 1487年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. j·r·海耶斯l . w . Condie Jr .)和j . f . Borzelleca“毒理学haloacetonitriles。”环境健康展望卷,69年,第202 - 183页,1986年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. s·d·理查森,“消毒副产物和其他新兴饮用水中污染物,”TrAC分析化学的趋势,22卷,不。10日,666 - 684年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. s·d·理查森,m . j . Plewa e·d·瓦格纳r . Schoeny和d . m . DeMarini”发生,基因毒性和致癌性的监管和新兴在饮用水消毒副产物:回顾和研究路线图,”突变的研究,卷636,不。1 - 3、178 - 242年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. r·尼尔森m . Tasheva和b . Jaeger为什么不同监管决策科学信息基础是相似的吗?载体的风险评估。”监管毒理学和药理学,17卷,不。3、292 - 332年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. c . a . Damalas和i . g . Eleftherohorinos”农药接触、安全问题和风险评估指标,”国际环境研究和公共卫生杂志》上,8卷,不。5,1402 - 1419年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. k . kummer领军”的制药环境由于人类使用:现在知识和未来的挑战,”环境管理杂志》,卷90,不。8,2354 - 2366年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. j .桥梁”,人类健康和环境风险评估:需要更多的协调和综合方法,”光化层,52卷,不。9日,第1351 - 1347页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. s . j . Klaine a . a . Koelmans n·霍恩et al .,”模式来评估制造纳米材料对环境的影响,”环境毒理学和化学没有,卷。31日。1,3 - 14,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. c·基尔肯尼•布朗(george w . bush),即c . Cuthill m·爱默生和d·g·奥特曼”在体内实验动物研究:报告:到达方针,“的基因医学杂志上,12卷,不。7,561 - 563年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. g . t . Ankley r·s·贝内特r . j .埃里克森et al .,“负面结果路径:一个概念性的框架来支持生态毒理学研究和风险评估”环境毒理学和化学卷,29号3、730 - 741年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. d·l·维伦纽夫d嘎吱声:Garcia-Reyero et al .,“负面结果通路开发二世:最佳实践,“毒物学的科学,卷142,不。2、321 - 330年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. d·l·维伦纽夫d嘎吱声:Garcia-Reyero et al .,“负面结果通路(AOP)开发我:策略和原则,“毒物学的科学,卷142,不。2、312 - 320年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. r·a·贝克·g·t·Ankley s . w . Edwards et al .,“科学的信心增加不良结果路径:应用定制。布拉德福德。希尔注意事项评估证据的效力,”监管毒理学和药理学,卷72,不。3、514 - 537年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. h·f·史密斯,c·p·卡彭特,c . s . Weil,美国c . Pozzani和j·a·斯特里格尔”的毒性数据:VI,列表”美国工业卫生协会杂志》上,23卷,不。2、95 - 107年,1962页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. e . t .木村、d·m·艾伯特和p·w·道奇“急性毒性和限制16有机溶剂的溶剂残留,”毒理学和药理学应用,19卷,不。4、699 - 704年,1971页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  53. m . j . Plewa e·d·瓦格纳·m·g . Muellner k . m .许和s·d·理查森,“比较哺乳动物细胞毒性N-DBPs C-DBPs,”摘要论文在美国化学学会的,第233卷,第372页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. m . j . Plewa m·g . Muellner s·d·理查森et al .,“发生、合成和哺乳动物细胞的细胞毒性和基因毒性haloacetamides:一个新兴的一类含氮的饮用水消毒副产品,”环境科学与技术,42卷,不。3、955 - 961年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. 答:来自和k, k·罗兹曼“动力学subtoxic和有毒剂量的一氯醋酸老鼠单一口服和皮肤政府后,“毒物学的科学,卷76,不。1,51 - 64,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. h·k·巴特·m·f·Kanz g·a·坎贝尔·g·a·安萨里,“九十天氯乙酸酸的毒性研究老鼠,”基本和应用毒理学,17卷,不。2、240 - 253年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  57. k . t .厨房和j·l·布朗,“生化3 clorinated苯酚在大鼠肝脏的影响,“毒理学和环境化学,16卷,不。3、165 - 172年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. a·e·芒森l . e .祈神保佑诉m·桑德斯et al。”饮用水有机污染物的毒理学:三氯甲烷,bromodichloromethane, dibromochloromethane tribromomethane,”环境健康展望,46卷,第126 - 117页,1982年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. 楚,诉造成,i马里诺和d·c·维伦纽夫”4三卤甲烷在雄性和雌性大鼠的急性毒性,”毒理学和药理学应用,52卷,不。2、351 - 353年,1980页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. i g . Kirkinezos和c·t·莫拉活性氧和线粒体疾病”,研讨会在细胞和发育生物学,12卷,不。6,449 - 457年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. g . Lenaz“线粒体活性氧的生产:在人类病理学机制和影响,“IUBMB生活,52卷,不。3 - 5,159 - 164年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. m·c·卡雷拉斯m·c·佛朗哥j·g·佩拉尔塔和j·j . Poderoso“一氧化氮,复杂的我,和调制线粒体活性物种的生物学和疾病,”分子医学方面,25卷,不。1 - 2、125 - 139年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. a·e·艾哈迈德·s·雅各布,g·a·坎贝尔,h . m . Harirah j . r . Perez-Polo和k·m·约翰逊,“胎儿起源不良妊娠结果:水中消毒副产物氯乙腈诱发氧化应激和细胞凋亡在小鼠胎儿的大脑,”大脑发育的研究,卷159,不。1、1 - 11,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. v . k . Sharma·k·杜塔和a·k·雷,“回顾化学动力学和保留氧化砷(III)受到pH值的影响,“环境科学和健康杂志》上,42卷,不。7,997 - 1004年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. a·e·艾哈迈德·s·雅各布,a . m . Nouraldeen“氯乙腈(可以)诱发谷胱甘肽耗竭和鸟嘌呤碱基8-hydroxylation鼠胃粘膜,”生化和分子毒理学杂志》上,13卷,不。3 - 4、119 - 126年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. j .朋友m . s . Attene-Ramos m .夏e·d·瓦格纳和m . j . Plewa“人类细胞toxicogenomic分析活性氧与monohaloacetic酸饮用水消毒副产物的毒性,”环境科学与技术卷,47号21日,第12523 - 12514页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  67. b . j . Li Moe, s . Vemula w . Wang和x。李,“新兴消毒副产品,halobenzoquinones:异构结构和卤素取代对细胞毒性的影响,活性氧的形成,和基因毒性,”环境科学与技术,50卷,不。13日,6744 - 6752年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  68. k . f . Ilett w·d·里德。g . sip和g·克利须那神,“氯仿在小鼠毒性:相关性肾和肝坏死组织大分子代谢物的共价结合,“实验和分子病理学,19卷,不。2、215 - 229年,1973页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  69. t·埃克斯特龙和j . Hogberg Chloroform-induced谷胱甘肽耗竭和毒性在新鲜分离的肝细胞,”生化药理学卷,29号22日,第3065 - 3059页,1980年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  70. 吕富a、e . Simcox和d·特恩布尔”老龄化和帕金森病:为什么年龄最大的风险因素?”老化的研究评论,14卷,不。1,19-30,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  71. d·e·迈耶斯h . i岜沙,m . k . Koenig“线粒体心肌病:病理生理学、诊断和管理”德州心脏研究所期刊,40卷,不。4、385 - 394年,2013页。视图:谷歌学术搜索
  72. 答:Nel“空气污染引起的疾病:粒子的影响,”科学,卷308,不。5723年,第806 - 804页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  73. b·哈利维尔“活性氧在生命系统:来源、生物化学、和作用在人类疾病中,“美国医学杂志,卷91,不。3 C, S14-S22, 1991页。视图:谷歌学术搜索
  74. 巴格奇·m·巴格奇d, e·a·哈桑,和s . j . Stohs”体外和体内生成的活性氧,DNA损伤和乳酸脱氢酶漏选择农药,”毒理学,卷104,不。1 - 3、129 - 140年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  75. d . Kulms e . Zeise b Poppelmann, t·施瓦兹的“DNA损伤、死亡受体激活和活性氧导致紫外线辐射诱导细胞凋亡的一个重要和独立的方式,”致癌基因,21卷,不。38岁,5844 - 5851年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  76. t·d·夏基“温和的热应力对光合作用的影响:类囊体反应的重要性,二磷酸核酮糖羧化酶失活,活性氧,由异戊二烯和耐热性,”植物,细胞与环境,28卷,不。3、269 - 277年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  77. k . Apel和h·赫特活性氧:代谢、氧化应激和信号转导,”植物生物学的年度审查,55卷,第399 - 373页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  78. 诉Bruskov, l . v . Malakhova z . k . Masalimov和a . v . Chernikov”热形成的活性氧和8-oxoguanine越小,对DNA损伤的生物标志物,”核酸的研究,30卷,不。6,1354 - 1363年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  79. c·卡尔森,s·m·侯赛因a . m . Schrand et al .,“独特的银纳米粒子的细胞相互作用:尺度依赖的一代的活性氧,”物理化学学报B,卷112,不。43岁,13608 - 13619年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  80. c . m .说,a . m . Gobin k·d·Ausman j·门德斯,j·l·西和v . l .科尔文“Nano-C60细胞毒性是由于脂质过氧化作用,”生物材料,26卷,不。36岁,7587 - 7595年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  81. h . Lujan c . m说,“Cytotoxicological通路诱导后纳米粒子暴露:氧化应激的研究“nano-bio”界面,“毒理学研究》第六卷,没有。5,580 - 594年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  82. a·本德”TOM40介导的线粒体功能障碍引起的α-突触核蛋白聚集在帕金森病,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。4、2013。视图:谷歌学术搜索
  83. p . l .橄榄和p•j•约翰斯顿从氧化剂DNA损伤:损伤的复杂性和染色质组织的影响,“肿瘤学研究:包括临床前和临床癌症治疗,9卷,不。6 - 7,287 - 294年,1997页。视图:谷歌学术搜索
  84. s . Toyokuni“活性氧分子损伤和种群生态学在病理学中的应用,”病理学国际卷,49号2、91 - 102年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  85. n . Launay m·鲁伊斯美国Fourcade et al .,“氧化应激调节ubiquitin-proteasome系统和immunoproteasome功能X-adrenoleukodystrophy的小鼠模型,”大脑,卷136,不。3、891 - 904年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  86. n s昌德尔,问麦克林托克d s c·e·菲et al .,“在线粒体活性氧生成复杂的三世稳定低氧诱导因子- 1α在缺氧:O的机制2感应。”《生物化学》杂志上,卷275,不。33岁,25130 - 25138年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  87. S.-J。金,p . Cheresh, r·p·雅布伦斯基d·b·威廉姆斯和d·w·坎普,“线粒体DNA的作用在介导肺泡上皮细胞凋亡和肺纤维化,”国际分子科学杂志》上,16卷,不。9日,第21519 - 21486页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  88. l . Li s Nadanaciva z伯杰et al .,“人类A53Tα-核蛋白导致线粒体功能和动态可逆的赤字在初级小鼠皮层神经元,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。12篇文章ID e85815 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  89. r . j . Mailloux s . l .麦克布莱德,M.-E。哈珀,“发掘的秘密线粒体ROS和谷胱甘肽在生物能疗法,”生化科学趋势,38卷,不。12日,第602 - 592页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  90. f . n . d . Vaziri x问:Wang Oveisi, b . Rad,“诱导氧化应激的谷胱甘肽耗竭导致严重高血压在正常大鼠,”高血压,36卷,不。4 p。688年,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  91. İ。Ovey和m . Naziroğlu”,同型半胱氨酸和胞质谷胱甘肽耗竭诱导细胞凋亡和氧化毒性通过胞质钙超载在老年小鼠的海马:TRPM2和TRPV1通道”神经科学卷,284年,第233 - 225页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  92. c . Lu和j·s·阿姆斯特朗,”作用的钙和还有D调节线粒体透化作用引起的谷胱甘肽耗竭,”生物化学和生物物理研究通信,卷363,不。3、572 - 577年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  93. h·k·鲍姆加特纳j . v . Gerasimenko c·索恩et al .,“在线粒体钙是主要的Ca2 +要求线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物),“《生物化学》杂志上,卷284,不。31日,第20803 - 20796页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  94. p·贝尔纳迪,”调制环孢霉素敏感线粒体渗透性转换孔的质子电化学梯度:证据表明可以打开毛孔膜去极化,”《生物化学》杂志上,卷267,不。13日,8834 - 8839年,1992页。视图:谷歌学术搜索
  95. 阿尔梅达,s·j·r·希尔j . p .极限和j·m·梅迪纳“谷氨酸神经毒性与氮oxide-mediated线粒体功能障碍与谷胱甘肽耗竭,”大脑研究,卷790,不。1 - 2、209 - 216年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  96. j .即布鲁斯”,质膜钙泵由代谢调节压力,”世界生物化学杂志》上,1卷,不。7,221 - 228年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  97. j·h·桑托斯l . Hunakova c . Bortner y . Chen和Van Houten b”细胞分选实验链接持续线粒体DNA损伤与线粒体膜电位和凋亡细胞死亡,”《生物化学》杂志上,卷278,不。3、1728 - 1734年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  98. 埃勒斯,r·a·a·埃尔南德斯l . s . Bloemendal r·t·Ethridge b法罗,和b·m·埃弗斯”线粒体DNA损伤和改变膜电位(δPsi)在胰腺腺泡细胞活性氧引起的,”手术,卷126,不。2,页148 - 155。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  99. 杜y, z,美国林et al .,“二甲胺四环素阻止黑注射多巴胺能神经退化的MPTP药物模型,帕金森症,”美国国家科学与美利坚合众国,卷98,不。25日,第14674 - 14669页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  100. d . Hernandez-Baltazar m . e . Mendoza-Garrido, d . Martinez-Fong”GSK-3的激活β和caspase-3发生在nigral多巴胺神经元凋亡的开发过程中激活纹状体注射6-hydroxydopamine,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。8篇文章ID e70951 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  101. s . Ares-Santos n .•格拉纳多于埃斯帕达,r . Martinez-Murillo和r . Moratalla”甲基苯丙胺引起变性的多巴胺细胞体和终端的黑银染色,途径证明了这一点”神经精神药理学,39卷,不。5,1066 - 1080年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  102. e·d·克劳斯”,线粒体功能障碍在感染性休克和多器官功能障碍综合征,”线粒体,4卷,不。5 - 6,729 - 741年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权©2019布鲁克McMinn et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点1269年
下载450年
引用

相关文章

我们致力于分享发现相关COVID-19尽快。我们将提供无限的出版费用豁免接受研究文章以及案例报告和案例系列COVID-19有关。评论文章被排除在这个豁免政策。注册在这里作为一个评论家,帮助快速新提交。