文摘

男性的雄性sd大鼠中被暴露于2、3、4,6-tetrachlorophenol (TCP) 5天,2周,4周,或13周。TCP是由填喂法在剂量的0,10、25、50、100、或200毫克/公斤/天。端点进行临床观察,包括身体重量、肝脏重量、血清化学、血TCP,总值病理学和肝组织病理学。没有TCP相关敞口临床毒性的迹象。平均体重减少12 - 22%相比,控制在100和200毫克/公斤/天组。大鼠的血清ALT浓度增加200毫克/ k /天。肝脏重量增加都是剂量和曝光时间相关和显著≥25毫克/公斤/天。小叶中心的的发病率和严重程度hepatocytic空泡形成,肝细胞肥大,单细胞hepatocytic坏死相关剂量和曝光时间。13周的接触后,胆管增生和小叶中心的和/或门静脉周的观察纤维化大鼠主要TCP剂量最高的群体。在13周血TCP浓度与剂量和增加从1.3到8.5不等μ克/毫升(10到200毫克/公斤/天)。10毫克/公斤/天,科学选择基于肝细胞肥大的发病率显著剂量≥25毫克/公斤/天。

1。介绍

氯酚广泛的生物是有毒的,因此,生产主要用作杀菌剂、杀虫剂、杀真菌剂在各种各样的商业产品。例如,五氯苯酚和四氯苯酚的混合物,包括化学2,3,4,6-tetrachlorophenol (TCP) (CAS编号58-90-2),在锯木厂用作木材防腐剂(1- - - - - -3]。路线的潜在人类接触氯酚的皮肤接触,吸入,摄入。尿浓度的五氯苯酚(PCP)和TCP已经观察到木匠暴露于木材防腐剂混合物的卡式肺囊虫肺炎和TCP (4]。芬兰Nonoccupationally暴露人类的地区有微量的TCP在脂肪和肝组织(5]。TCP具有相对较高的octanol-to-water分配系数造成生物体内积累的问题。受污染的土壤和下游水样本,锯木厂网站含有氯酚,包括TCP (3,6]。氯酚已发现在氯化饮用水和城市空气。美国环境保护署(EPA)发布了建议饮用水几个氯酚的浓度。饮用水中TCP的建议是1磅,虽然大规模调查的TCP对健康的影响还没有被执行。氯酚对健康的影响的一个彻底的总结,包括TCP、人类和实验动物机构公布的有毒物质与疾病登记处联合(有毒物质)在1999年[7]。

大鼠急性和subchronic口服毒性研究使用TCP由Hattula et al。8]。急性填喂法剂量范围从300到632毫克/公斤(TCP溶解在橄榄油),和subchronic(7天/周55天)剂量范围从10到100毫克/公斤/天。多个组织收集尸体剖检和显微镜下检查。结果表明,最不利的组织病理学变化观察到肝脏后单或重复剂量的TCP。肝脏影响是剂量依赖和范围从轻微(轻度增生的胆汁淤积和偶尔的坏死细胞的微管和肝细胞),中等(坏死的病灶部位,大嗜碱肝细胞,和多形核白细胞的聚集)严重(大支流覆盖大多数肝实质坏死和扩张静脉)的严重程度。肝脏胆管炎症也观察到。环保局进行了90天的口服毒性研究雄性SD (SD)大鼠使用TCP中剂量的0,25岁,100,或200毫克/公斤/天(9]。观察肝脏重量增加,小叶中心的肥大的老鼠的两个最高TCP剂量。科学的选择25毫克/公斤/天。

SD大鼠发育毒性研究表明,TCP(纯化或商业级)fetotoxic(头骨骨骨化延迟)的口服剂量30毫克/公斤/天,但不产生畸形的(10]。胚胎毒性,科学为10毫克/公斤/天。第二次发育毒性研究SD大鼠是由EPA和口服TCP使用剂量的0,25岁,100,或200毫克/公斤/天(11]。产妇体重减少为200毫克/公斤/天,但embryofetal增长,产前可行性,胎儿发育没有不利影响。基因毒性TCP喜忧参半的结果显示在一些正面和负面的发现在体外化验(7]。氧化应激(12)和微粒体激活酶的缺失或存在(13)有可能直接诱变效应的不确定性因素。基于Kitchin和布朗的结果(14)管理急性口服剂量的TCP在老鼠,TCP可能弱启动子。Ahlborg和拉尔森(15]调查三个四氯苯酚的新陈代谢(包括2、3、4,6-isomer)在大鼠腹腔内管理和识别对苯二酚在尿液代谢物。大多数的TCP剂量(96%)是尿液中排泄不变(15]。TCP是一种代谢物的卡式肺囊虫肺炎和氯苯,如五氯苯(16,17]。

目前,TCP是综合风险信息系统中列出(IRIS)数据库与慢性口腔参考剂量(RfD) 0.03毫克/公斤/天(18]。关键noncarcinogenic效应用于计算的起点RfD增加肝脏重量和小叶中心的肥大。本研究的目的是专注于肝毒性与口服TCP曝光和描述课程时间和剂量反应关系。肝毒性的选择是由于其选择的关键影响虹膜癌风险评估。先前的研究与TCP没有完全描述的时态关系的恶化肝脏影响尤其在TCP剂量,包括和延伸(低于和高于)之前报道,科学和LOAEL剂量。五个剂量的TCP和4个时间点选择在男性的雄性sd大鼠中评估肝脏毒性。端点进行临床观察,包括身体重量、肝脏重量、血清化学,总值病理学,肝脏组织病理学。此外,血液样本收集在验尸分析TCP。从这项研究中获得信息将被用来通知选择TCP的关键的不利影响,评估其进展,并选择科学。

2。材料和方法

2.1。测试材料

2、3、4,6-tetrachlorophenol (CAS No。58-90-2),纯度98%,获得了来自美国的国际实验室(目录号1618611)。橄榄油(CAS No。8001-25-0)是来自VWR科学(宾夕法尼亚州,二;目录编号95034 - 796)。测试材料使用之前储存在室温下。

2、3、4,6-tetrachlorophenol (TCP)纯度的分析验证了整洁的化合物溶解在己烷使用气相色谱法和火焰离子化检测(GC / FID)。化合物纯度> 99.9%计算TCP。母体化合物的定性分析是由GC /质谱(MS)(安捷伦6980 GC耦合到一个安捷伦5973 MS),试图找出任何杂质。观察杂质包括多个四氯苯酚同分异构体(小),三氯酚(小),和3 - 4氯代化合物没有确定的质量谱库数据库(跟踪)。

2.2。研究设计、动物和畜牧业

港港健康科学研究所完全认可的评估和认证实验动物保健协会国际(AAALAC)。目前可以接受的实践良好的畜牧业每个国家研究委员会的随访指导实验室动物保健和使用的(19),是符合动物福利法案》规定的所有适当的部分(20.,21]。此外,研究设计和协议港港机构批准的机构动物保健和使用委员会(IACUC)开始之前的研究。

二百四十五4-5-week-old男性雄性SD大鼠中(鼠/ Crl: CD (SD))从查尔斯河实验室(罗利数控)被用于这项研究(表1)。附加一个或两个老鼠被分配到对照组每时间点被用来保证一组的大小至少10生物评价的端点。货到后,老鼠适应住房和动物的房间环境12 - 14天。老鼠称重和随机使用Provantis 8, Provantis,肯肖霍肯(PA),以确保在每个治疗组平均体重大约是相同的。动物惹麻烦,每笼住2或更少的老鼠在鞋盒风格的笼子里由治疗组。Alpha-dri纤维素层理(谢泼德专业论文,卡拉马祖,MI)使用。动物们进入反渗透水(水电系统,达勒姆,NC)和颗粒NIH-07认证饲料(Zeigler兄弟,加德纳,PA)随意。动物房间被保持在标准温度和相对湿度参数(64到79°F和30 - 70%的相对湿度)和标准光周期(0700 - 1900小时)。

2.3。准备和管理TCP

剂量的TCP选择研究0,10日,25日,50,100和200毫克/公斤/天。剂量选择类似在环保署的90天口服Sprague-Dawley填喂法研究大鼠(90到200毫克/公斤/天)但扩展降低(10毫克/公斤/天),以确保科学与虹膜剂量组和在协议(18)起点剂量水平的25毫克/公斤/天推导口服参考剂量(RfD)。剂量选择不超过200毫克/公斤/天,TCP-exposure-related萧条以来观察身体的重量在200毫克/公斤/天在EPA研究[9]。

计量解决方案准备的TCP橄榄油和由口腔填喂法的卷5毫升/公斤体重。计量解决方案准备每周(大约)并提交分析当天他们准备。收到,计量解决方案与足够多的稀释一式三份nanograde己烷(Mallinckrodt、圣路易斯、钼)允许理论剂量浓度属于一个刚做好的校准曲线。TCP校准曲线在橄榄油和稀释至最后一个准备45 - 270的浓度范围μ与己烷g / mL。样品和标准分析GC / FID使用60 m×320μ米×0.25μm Restek Rtx-1列(Restek Bellefonte, PA)和氦载气。分析进行了分割模式(3:1)总流速11.0毫升/分钟和一个喷油器温度为250°C。GC温度梯度使用如下:(1)初始温度举行150°C 1分钟;(2)后1分钟,温度增加了在25°C /分钟直到最终获得了300°C的温度;(3)最后的温度是4分钟的总分析时间11分钟。色谱是手动集成和剂量溶液浓度计算通过使用生成校准曲线和稀释因素。

计量解决方案稳定TCP是由两个浓度,2和40毫克/毫升橄榄油,在三种不同的环境条件。整除准备剂量都储存在(1)室温下,(2)室温和铝箔覆盖,或(3)4°C和铝箔覆盖。使分析了整除的GC / FID与己烷稀释后(100年和200年的最终浓度μ稀释后g / mL)和量化通过比较刚做好的校准曲线(前面描述的)。样本分析进行每周总共4周后(4总分析包括时间0)。完成稳定性研究中,观察到TCP的浓度在橄榄油储存在冷藏条件下,略高于TCP浓度降低存储在其他两个条件。然而,所有三个储存条件仍0±10%的原始时间内浓度。

每周的均值±标准差计量解决方案,,,,mg TCP /毫升玉米油为目标浓度的2、5、10、20和40毫克TCP /毫升橄榄油,分别。动物口服填喂法用5毫升计量解决方案/公斤体重导致每周平均分析剂量的10.0,23.5,48.5,97.5,和195.5毫克TCP /公斤体重。控制动物收到5毫升/公斤体重橄榄油车辆。强饲法暴露发生在早晨,7天/周,针对选定的时段(表1)。

2.4。死亡率检查,临床观察,身体重量,和器官重量

动物临床毒性的迹象,每天检查的发病率,甚至死亡。身体的重量测量每日填喂法给药前和之前安排验尸。在验尸,肝脏被删除和重。临床观察,身体重量,和器官重量记录Provantis 8。

2.5。尸体剖检、临床化学、血清血TCP分析,组织组织病理学

动物例发生在预定的日子(表1)在几小时后的管理TCP橄榄油(或控制)。动物称重和致命的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。进行心脏穿刺收集血液样本,和动物然后通过横断腹主动脉的抽血。血液样本被放置在一个血清分离器管(凝胶屏障)和临床化学分析离心机。以下分析物测定的血清在几小时内收集:天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆红素(总)和乳酸脱氢酶(LDH)。试剂的血清样本集和质量控制(QC)材料,包括标准从黑获得科学公司(广州,MI)。提供试剂集之后的指令。罗氏COBAS FARA II化学分析仪用于血清样本的分析。COBAS操作员手册和实验室标准操作程序(sop)随访进行分析物分析。

另一个整除的至少0.5毫升的血液收集至少5动物每剂/时间点(动物随机选择),放置在一个实际上管(EDTA),并存储在一个冰箱(−80°C)。这些样本分析TCP浓度使用GC和电子捕获检测(GC / ECD)。整除(250μL)解冻的全血样品与250年涨跌互现μL的饱和氯化钠溶液和10μL(内部标准溶液(林丹在甲醇25μg / mL)。样品与500年被提取μL(己烷,短暂的漩涡,放在样品在室温下旋转30分钟,并允许坐5分钟前在8000×G离心5分钟。顶部己烷层被转移到一个GC样品瓶进行分析。校准曲线样本由飙升全血与已知的大量TCP一系列1.9 - 24μ克/毫升。TCP的定量是低于0.3的极限μ克/毫升血液。样品和标准分析了30 m×320μ米×0.25μm Restek Rtx-1列使用氦气作为载气。仪器分析在离模式进行总流速8.5 mL / min和喷油器温度为250°C。GC温度梯度使用如下:(1)初始温度举行150°C 1分钟;(2)后1分钟,温度增加了在25°C /分钟直到最终获得了300°C的温度;(3)最后的温度是4分钟的总分析时间11分钟。色谱是手动集成和剂量溶液浓度计算通过使用生成校准曲线和稀释因素。

后总检查异常,肝脏从3的4片叶(中位数,左)被放置在一个盒的标签。肝脏叶没有独立评估识别或评估叶片间变异性但一起评估描述整个肝TCP暴露的影响。盒放入10%中性缓冲福尔马林杯大约48小时。磁带然后转移到一个杯含有70%的乙醇石蜡包埋。Liver-embedded横截面(5嗯)被苏木精和伊红染色微观评价在有执照的病理学家。组织病理学观察排名基于以下严重程度得分:1,最小;2,轻微/轻微;3、中等;4、中度严重;5、严重/高。 An average severity score was calculated by totaling the severity scores for an observation at a specified exposure site for an exposure cohort and dividing by the total number of animals affected.

2.6。统计分析

体重和器官重量的数据进行了分析使用统计模块Provantis软件数据采集系统(NT2000版本8.2.0.1或8.2.0.6 Instem, Coshohoken, PA)。单向方差分析(方差分析)测试后跟Dunnett的测试被用来比较对照组和TCP暴露组在每个时间点。血清化学数据分析使用JMP 9.0.0软件(SAS研究所,Inc .,卡里,NC)。拟合优度检验(Shapiro-Wilk)和方差的同质性测试(列文的,)进行。如果进行预测的假设,采用方差分析,如果显著(),TCP-exposed组与对照组相比使用Dunnett的测试。非正态的分布的数据集或不平等的方差,韦尔奇方差分析其次是钢的测试使用。发病率数据(组织病理学)确切概率法(一尾)做了比较每个TCP剂量组和相应的对照组,应用Bonferroni调整值。的结果被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。临床观察和身体重量

没有TCP相关敞口临床研究中毒性的迹象。统计上显著的减少意味着体内观察老鼠的体重200毫克/公斤/天组比对照组开始一周7的剂量。通过研究13周,平均体重比对照组低22%。意味着身体重量也减少了动物的100毫克/公斤/天组相比,控制和统计学意义在过去3周的剂量(研究周11、12和13)。研究13周,平均体重下降了12%在100毫克/公斤/天组相比,控制动物。意味着身体重量50毫克/公斤/天的大鼠组轻度降低(6%)相比,控制在研究过程中,但这些减少未达到统计上的显著水平。的意思是身体重量控制之间的相似和TCP暴露组≤25毫克/公斤/天整个研究。个人和群体的意思是身体重量为所有动物研究在每个计划提供了验尸补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/376246。

3.2。TCP的血液

收集血液样本用于TCP分析大约两个小时后在每个时间点剂量。血TCP浓度增加剂量。例如,在13周,意味着TCP血药浓度分别为1.3,2.2,5.3,8.7和8.5μ10 g / mL为TCP剂量组,25岁,50岁,100年,分别为200毫克/公斤/天(表2)。意思是TCP血药浓度低4到13周后曝光,TCP相比,血药浓度(表5天或2周后接触2)。

3.3。血清化学

统计上显著的增加意味着200毫克/公斤/天组ALT值后观察2控制相比,(表4和13周的接触3)。在13周,ALT也增加了在50和100毫克/公斤/天暴露组。增加的意思是高山和AST也观察到200毫克/公斤/天组在13周(),但没有其他曝光时间点或TCP低剂量组(≤100毫克/公斤/天)(表3)。没有TCP相关敞口增加LDH和控制相比,总胆红素值在整个研究(数据未显示)。

3.4。器官重量

TCP剂量≥100毫克/公斤/天,显著增加的绝对和相对(体重)意味着肝脏重量控制相比,观察大鼠在所有时间点(表4)。早5天接触,显著增加的绝对和相对的意思是肝脏重量在100和200毫克/公斤/天组。显著的增加意味着观察肝脏重量在50毫克/公斤/天集团后2 - 4 -或13周曝光。意思是肝脏重量显著增加25毫克/公斤/天的大鼠组2和13周后TCP曝光。两周验尸,相对肝脏重量增加()控制的老鼠相比,10毫克/公斤/天集团,但在没有其他时间点(表4)。肝脏重量增加都是TCP剂量依赖和曝光时间(表的依赖4)。例如,在四周验尸,意味着肝脏相对重量,表示为比例控制,99%,108%,121%,147%,168%,10,25岁,50岁,100年,和200毫克/公斤/天组,分别。在13周,控制值的百分比为118%,141%,176%,229%,303%,10,25岁,50岁,100年,和200毫克/公斤/天组,分别。个体动物肝脏重量Supplementalary表1中提供的数据。

3.5。组织病理学

安排验尸,总值有孤立病灶中观察到一些TCP-exposed动物肝脏由苍白的外表、黑暗的外观,或13周牺牲,一个统一的棕色的实质。苍白的外观是指出在一些老鼠和分散的空泡形成。黑暗的出现是由于肝脏淤血,不是诊断。棕色肝脏实质存在于80%的200毫克/公斤/天组的老鼠在13周验尸。这一发现与中度严重严重的得分的小叶中心的hepatocytic空泡形成。剩下的200毫克/公斤/天组的动物,没有毛的棕色的实质也小叶中心的hepatocytic空泡形成,但是分数没有那么严重。

tcp相关肝微小的变化,观察早5天接触并逐渐成为高发病率和更严重的外观是小叶中心的hepatocytic肥大和单细胞hepatocytic坏死(表5)。在两个最高剂量的TCP、肥大是扩散和单一细胞坏死midzonal 13周后曝光(图1和2)。小叶中心的单个细胞坏死和hepatocytic肥大也观察到动物的50毫克/公斤/天剂量组2周后的接触,但发生率较低(20 - 40%)和严重性(最小)相比,两个TCP高剂量组。单个细胞坏死没有观察到大鼠≤25毫克/公斤/天,但hepatocytic肥大在25毫克/公斤/天组的大鼠4周后或TCP曝光(图13周3和表5)。四大鼠10毫克/公斤/天组的最小hepatocytic肥大,但发生率无统计学显著不同的对照组相比,老鼠。

早在2周的接触,小叶中心的hepatocytic空泡形成一致的发现在TCP-exposed老鼠≥25毫克/公斤/天。然而,分散或小叶中心的hepatocytic空泡形成也观察到在控制老鼠在四周和13周验尸。空泡形成的发生率和严重程度在TCP暴露组表明恶化的变更与时间和剂量。Hepatocytic空泡状态是最著名的发现在13周TCP-exposed老鼠尸体剖检。200毫克/公斤/天的大鼠组,hepatocytic空泡形成扩展到midzonal领域,形成桥梁从一个小叶中心的区域到另一个(数字1和2)。那么严重hepatocytic发现空泡形成(图25毫克/公斤/天3)。观察胆管增生发生率为100%在200毫克/公斤/天组的老鼠在13周;发病率是20%在老鼠的100和25毫克/公斤/天组(图4)。这种变化似乎是二级反应肝细胞损伤。胆汁泪小管或正弦曲线的变化并没有提到的动物了。发生率40 - 60%的小叶中心的和/或门静脉周的纤维化被观察到在200毫克/公斤/天组的大鼠,观察和10%的发病率在老鼠的100和25毫克/公斤/天组(数字5和6)。

4所示。讨论

在以前的啮齿动物口服填喂法与TCP毒性研究,肝脏被确定为关键的靶器官急性或重复暴露后的效果。增加肝脏重量、血清高山、ALT、胆红素、和肝脏炎症,肥大,坏死的报道(8,9]。在当前的研究中获得的结果与这些研究和提供了值得注意的新协议TCP毒性剂量和曝光时间相关信息。例如,减少体重和增加肝脏重量被观察到大鼠的最高剂量组(100和200毫克/公斤/天)在当前13周研究和EPA为期90天的研究(9]。在当前的研究中,增加肝脏重量也观察到大鼠的TCP低剂量组(50 25毫克/公斤/天)以下13周的接触,虽然这个结果没有观察到大鼠前25毫克TCP /公斤/天在EPA研究[9]。雄性小鼠的血清ALT水平升高200毫克/公斤/天13周后暴露组(当前研究和EPA研究[9]),但目前的研究还显示增加2或4周后血清ALT的暴露剂量和增加ALT在老鼠的50和100毫克/公斤/天组13周后曝光。血清高山和AST显著增加大鼠的高剂量组(表13周3),但这并不是完全一致的结果在EPA研究[9),高山增加雄性老鼠200毫克/公斤/天集团的接触后45天。同时,血清总蛋白和白蛋白增加雄性老鼠的100和200毫克/公斤/天组接触后90天(9]。当前和EPA研究的结果表明,在高剂量的TCP(≥50毫克/公斤/天)血清肝损伤标志物增加与ALT最一致的标记效果。肝细胞坏死(表的缺乏5,TCP剂量≤25毫克/公斤/天,所有时间点)或轻微程度的坏死(表5,TCP剂量的50和100毫克/公斤/天,所有时间点)可以解释的缺失或弱响应血清酶的发现(表3)。血清高山、ALT和AST显著增加在200毫克/公斤/天13周的接触后,这个观察相关的发病率(100%)、学位(轻/中度)和范围(midzonal)的肝细胞坏死。

最显著的差异在当前的研究结果和先前的研究是观察肝组织病理学TCP剂量较低(≤25毫克/公斤/天)。小叶中心的肥大和空泡形成观察老鼠的10组(表25毫克/公斤/天5)。然而,在13周的接触,肥大的严重程度最小的老鼠10毫克/公斤/天,发生率并没有统计学上控制老鼠相比明显不同。与酶诱导肝细胞肥大通常观察到;尽管Phornchirasilp et al。22)观察到显著的微粒体蛋白和细胞色素P450含量Sprague-Dawley老鼠给4-chlorophenol,肝脏代谢酶的研究报告TCP-induction没有发现表明其他途径可能参与了肥大的回应。观察到肝细胞空泡形成与肥大(表5)可能表明扰动的脂质代谢,肝脏损伤的常见的续集。虽然具体的脂质染色是没有在目前的研究中,液泡的外观和分布在肝脏组织学检查符合在受伤的肝细胞脂质积累。脂质积累可能有许多原因虽然最可能的是氧化应激和生物转化的TCP亲电中间体。Ahlborg和拉尔森(15)管理Sprague-Dawley老鼠与TCP (i.p)和确定trichloro-p-hydroquinone轻微尿代谢物。此外,阿伦尼乌斯等。23]报道由TCP微粒体解毒酶的破坏,这可能导致启动自由基和脂质过氧化的肝脏。最明显的毒性机制与风险相关的TCP和有关氯酚(如五氯苯酚)是线粒体氧化磷酸化的解偶联(24]。高取代氯酚,如TCP、更强有力的解偶联氧化磷酸化比monochlorophenols [25,26]。药物或化学物质分开氧化磷酸化可以产生肝肥大(27]。

第二个明显的组织学差异与之前的研究相比,是肝脏的胆汁淤积和弥漫性坏死变化描述Hattula et al。8)没有明显的动物研究研究。胆道变化仅限于汇管区胆管增生。这种变化似乎是由于肝细胞损伤继发反应。这个明显的肝毒性反应的差异在之前的研究中可能是由于老鼠菌株的差异或其他实验参数。

关于时间的肝脏重量、血清酶和肝组织病理学,当前研究清楚地显示的更大影响的严重性与暴露时间的增加TCP(表3,4,5)。例如,显著增加的小叶中心的hepatocytic肥大,是观察到200毫克/公斤/日经过5天的曝光,≥100毫克/公斤/天后2周的接触,在≥50毫克/公斤/天暴露4周后,在≥25毫克/公斤/天(表13周的接触5)。严重程度也随着时间和增加了13周肥大扩散在200和100毫克/公斤/天组(表5)。小叶中心的单个细胞坏死渐渐midzonal随着时间的两个最高剂量组。在13周,观察胆管增生,小叶中心的/门静脉周的纤维化主要在200毫克/公斤/天组的大鼠(数字4,5,6)。Hattula et al。8]观察扩散的胆汁淤积在老鼠给TCP和认为这个改变次级过程之前具体实质细胞损伤。小叶中心的空泡形成第一次观察到大鼠的中期和高剂量组(≥25毫克/公斤/天)后2周的接触,成为普遍在所有TCP剂量组4周后的接触。然而,在13周,最小的空泡形成中指出33%的控制。橄榄油车辆接收到控制老鼠这个观察可能是一个促进因素。在TCP剂量组最高,广泛的桥接空泡形成导致肝实质是棕色指出在13周的老鼠尸体剖检。

总之,雄性SD大鼠管理TCP填喂法在剂量200毫克/公斤/天长达13周有轻度肝的影响表现为肝脏重量增加,小叶中心的hepatocytic单个细胞坏死,肝细胞肥大和肝细胞空泡形成。肝脏重量增加和肝脏组织病理学和曝光时间依赖的剂量相关。10毫克/公斤/天,科学选择基于hepatocytic发生率显著肥大TCP剂量≥25毫克/公斤/天。10毫克/公斤/天的,科学是在协议与肝组织病理学结果报道Hattula et al。8),但低于25毫克/公斤/天的科学选择虹膜(18)的基础上增加肝脏重量和小叶中心的肥大TCP剂量≥100毫克/公斤/天。

确认

作者要感谢保罗•罗斯奈杰尔•艾顿和港港的其他成员机构的实验室动物保健和验尸人员和EPL的组织学技术支持人员。这项研究是由美国化学理事会的远程研究计划。设备用于分析化学分析提供了通过安捷伦科技基金会资助的思想领袖计划(批准号2636 - uf11)。

补充材料