意大利主要流域来制药曝光

摘要

本研究对沿波河流域(74000公里)地表水和沉积物中的药物污染和积累进行了初步调查²是意大利经济的战略要地:它从意大利广阔的工业化地区收集污水(Autorità di Baciono del fiumo Po, 2006, 2009)。在沿波河从源头到三角洲及其主要污水口的54个采样点，从几个治疗类别中搜索了10种药物(阿替洛尔、丙诺洛尔、美托洛尔、尼美舒利、呋塞米、卡马西平、雷尼替丁、甲硝唑、扑热息痛和阿托伐他汀)。在水样中发现药物的范围为0.38-0.001μ克/升，除了呋（最大浓0.605 μ克/升），对乙酰氨基酚（最大浓3.59 μ克/升），美托洛尔（从未检测的）和阿替洛尔（未​​分析的）。在沉积物样品中，未检测只对乙酰氨基酚，而其他人在0.4-0.02的范围内普遍发现 μ克/公斤WW.高浓度的阿替洛尔（MAX CONC.284μ克/公斤WW.)和速尿(max conc.)98.4μ克/公斤WW.）.研究结果还证实的STP作为污染的点源。尽管对水生环境药品不良反应多的证据的，观测的水平不能被视为构成严重危害人类健康;进一步的研究是必要的全面的风险评估。

1.介绍

今天，最相关的环境问题之一是在地表水、废水和沉积物中出现的药物活性物质。药物进入环境的一个重要途径是通过传统的污水处理厂。它已被广泛证实[1- - - - - -7]该污水处理厂无法通过药物完全除去污染。对于大多数药物，去除由常规生物处理似乎效率低下，使得污染残留在水流出物[8- - - - - -10.］.Zuccato的研究小组最近进行的一项研究表明，STPs的总去除率一般低于40% (http://www.cwwt.unsw.edu.au/ywp2006/papers/YWP%20P.3.pdf《污水处理厂中的药品行为》)。

药物由于它们的连续使用和进入环境中，被认为是“pseudopersistent化合物” [11.］.它们通过制造过程，不当处理和代谢排泄物，以母体化合物或代谢物的形式被引入水和/或污水中。此外，在陆地环境中发现了药物残留物;具有酸性特性​​和高日志的药物 ，主要是抗生素，对土壤、沉积物和污泥具有亲和力[12.- - - - - -14.[相反，与一些药物降解，可以通过河流或泻湖沉积物中存在的微生物活性促进[14.，15.]，虽然他们的运输可以通过阶梯水中存在的胶体介导[16.］.在这种情况下，其被施加到从土地污水处理厂和动物粪便，生物固体的处置，代表了主要投入到环境中[17.，18.］.

即使药品在水中在痕量水平检测到仅如纳克/ L至低μ克/升[19.- - - - - -22.，这些浓度可能会引起关注，因为这些化合物被开发为具有生物活性[23.］.尽管人们越来越担心人类药物对环境的可能影响，但在欧洲法律中并没有规定药物在环境中残留的阈值。

根据欧洲议会和理事会2000年10月23日的指令2000/60/EC，欧盟已经建立了一个水资源保护和管理的共同体框架。该框架指令规定了地下水、内陆地表水、过渡水域和沿海水域的管理，以防止污染，促进可持续用水，保护水生生态系统，并改善水生环境状况。欧洲联盟(EU)还设计了一份文件，其中确立了药品环境风险评估(ERA)的分步程序。本文件经过多次修订，最终于2006年6月被接受并作为指导方针写入欧洲法律(人用药品环境风险评估指导方针)。

本指南要求“人用药品上市许可申请应附带环境风险评估”，以便评估“药品的使用、储存和处置对环境造成的风险”。本文件中提出的环境风险评估是对潜在环境风险的两级分析。第一阶段应包括对一种药物在环境中的暴露程度的估计，考虑到估计的年生产量、市场渗透率和预测的在STPs中的药物降解及其在环境中的命运。第二阶段(分为A级和B级)应建立药物的理化、毒理学和药理特性。所有预测环境浓度(PEC)为0.01的物质都需要进行第二阶段测试μg/L或更高，以及/或具有特定的作用模式，如与受体的直接或间接相互作用[24.，25.］.

事实上，该规则已被归属于水，因为污染发生在不同的国家。通过在2006年和2007年期间，通过意大利民事保护协调的自愿倡议在河流域中评估了地表水域的存在。监测方案是在钢琴河流域下进行的del Re（source）到porto tolle（delta）。

2.实验

2.1。化学品和材料

基于前面提到的调查关于意大利北部一些河流和STP出口的水质测量各种药物的浓度，本研究集中于以下化学物质以前至少检测过一次:阿替洛尔、丙诺洛尔、美托洛尔、尼美舒利、速尿、卡马西平、雷尼替丁、甲硝唑、扑热息痛和阿托伐他汀。单独的药物标准溶液在纯甲醇中制备，并在−20℃下存储。甲醇和乙腈(色谱级)购自默克公司(意大利)。活性药物成分是从商业产品中按标签上认证的浓度获得的。

2.2。取样，制样

水和沉积物样品从每个采样点采集每个点有三个子样本。我们沿着波河，从波河的源头开始，然后沿主要市区的下游，或在污水汇合处的直接下游，确定了18个采样点(图)1(一)）.由于它们在其亚剩余的流速或人的密度高的流速或人密度的情况下特别相关，在所有主要PO流水的口中鉴定了36个采样点：在这些中，一个人被放置在城市STP（克雷莫纳镇）的出口处，一个被汇集在汇合中，将两个水文盆地（PO和Reno盆地）连接的人工渠道（Cavo Napoleonico）（图1 (b)）.

将水和沉积物样品手动收集在流部分的中心，由范维森采样器沉淀[26.或在水深不太深的地方用手/铲子取样，并储存在聚丙烯袋中，而水样则收集在深色玻璃瓶中。所有样品在运输到实验室的过程中立即在4°C下冷藏，直到提取和分析。

通过固相萃取（SPE）盒萃取水性样品，并通过反相液相色谱/质谱（HPLC-MS）分析[27.］.通过SPE筒装置两种不同的萃取物选择为找到提取的用于从化学类别的广谱药品一个多残留方法。的Bond Elut PPL（Superchrom，意大利）被设计用于高极性物种和大体积的水样（125粒径 μm, pore size of 150 Å, and surface area of 600 m²/g，官能团:sdb基失活二氧化硅)。DSC-18 SPE管(Supelco，意大利)，专为低极性化学品设计，有硅胶和聚合十八烷基，高碳负载(18% C)吸附剂基质，粒径为50μm, pore size of 70 Å, and a surface area of 480 m²/G。

对于萃取，使PPL键熔体3mL管和发现DCS-18 6-ML-18 6-ML管（500mg）用甲醇（6mL）调节，然后用真空施用温和抽吸的纯水（12mL）。歧管。将水样（1000mL）以5ml / min的流速通过盒。然后用乙腈（10mL）洗脱吸附的分析物将乙腈（10mL）加入10mL玻璃试管中。在氮气流下蒸发溶剂，并在甲醇（1mL）中重新溶解，溶液是然后转移到自动进样器小瓶中进行HPLC-MS分析。

从沉淀物(50 g ww)通过索氏装置进行提取，以丙酮为溶剂(200 mL)，然后在无水硫酸钠上脱水，通过旋转蒸发和氮通量还原到小体积(1 mL)。然后按照与分析水样提取物相同的程序对提取物进行分析。

２.３.高效液相色谱/ MS测定

HPLC-MS分析采用Thermo Electronic Corporate HPLC-MS，使用Surveyor MSQ Plus Finnigan电喷雾电离(ESI)模式下的单四极杆质量检测器。高效液相色谱是一个带有脱气器和自动采样器的Thermo四元泵。色谱柱为Phenomenex Synergi 4μm Hydro-RP 80(A) 150 mm × 4.60 mm id。流动相为乙腈和0.1%甲酸的水，恒定流速为0.3 mL/min。速尿、尼美舒利和阿托伐他汀ESI阴性，其他化合物ESI阳性。对这两种方法,分离的梯度是65:35%的水:乙腈从0分钟到7分钟,增加80%的乙腈超过25分钟,静态乙腈7分钟的80%,降低到30%的乙腈/ 3分钟,和静态30:70%的乙腈:水3分钟(38分钟总时间)。ESI阳性法MS探测器探头设置在600℃，针头设置在4 kV, ESI阴性法MS探测器探头设置在570℃。所有药物检测在SIM中进行定量和全扫描进行鉴定。从m/z 200到500采集数据。用于对照、分析和定量的软件为Xcalibur 1.4。

linearity was tested assessing signal responses of analytes in standard solutions and in matrix extracts over a range of concentrations from 0.001 up to 1.0 mg/L (mg/kg). Analytical signal of standard solution was compared with the signal of a blank water extract spiked after extraction with target compounds. Recoveries from water and sediment ranged from 65% to 80% for of the pharmaceuticals at the two concentrations of 0.1 and 1.0 mg/L (mg/kg). Recovery for atenolol was assessed only in sediment within the range described above.

２.４.CEC和OC测定

阳离子交换能力是根据氯化钡和三乙醇胺方法评价[28.]，有机碳含量按ISO 14235标准进行评估[29.), Walkley-Black方法。

3.结果与讨论

这项工作表明，在2006年和2007年的水和沉积物中的10个药物监测项目的结果在PO河流河流域及其所有污水中。选择分析药物，以便有各种代表处方和非前列课程的药物，特别是七个治疗课程：β阻断剂，抗炎剂，溃疡治疗者，利尿剂，脂质调节剂，抗癫痫药，和抗生素（表1）.已经对药物进行了调查，以了解它们是否可能在水生环境中积累并对生物体构成风险。祖卡托的研究小组此前在该地区开展的大多数研究项目都只关注水样、地下水或STP废水中的药物残留;因此，我们选择也考虑沉积物样品，以更好地了解不同来源和趋势所导致的累积程度。由于资源的限制，所调查的化合物是欧洲其他调查中使用最多和检测最频繁的化合物。在第一年，初步筛选了5种药物，而在第二年，研究扩展到10种药物。如表所述1在美国，这些药物具有广泛的物理化学性质。

The Po river basin is the largest and the most important in Italy, covering an area of 74,000 km²［30.，31.］.宝地区是意大利经济的战略地区，显著农业，畜牧业，工业，旅游业，并从意大利北部的一个巨大的工业化地区，表示强烈的连续加载到STP系统收集污水（图2)及随后的排放。因此，它可能被认为是最糟糕的现实和代表性的意大利方案，以估计污染水平的地表水的水体。

表格2表明水和沉积物中发现的药物浓度，包括阳离子交换能力和有机碳含量。在10个感兴趣的药物中，在水样中未检测到两种（奥替洛尔和美容栓塞）。大多数药品都被发现在0.38-0.001的范围内 μ克/升，除了呋（最大浓0.605 μG / L）和帕拉基酰胺在几乎所有样品中以较高浓度检测到的（MAX CONC.3.59 μg / L)(表2）.

在沉积物样品中，未检测只对乙酰氨基酚，而其他人在0.4-0.02的范围内普遍发现 μ克/千克。高浓度的沉积物样本中发现了阿替洛尔（最大浓度。284 μ克/千克）和呋塞米（最大浓98.4 μ克/公斤)。

这些结果可能表明浓度和药物的物理化学性质之间的相关性，特别是它们的日志．含较高的化合物对疏水基质的亲和力大于对水的亲和力。因此，可以预测阿托伐他汀、尼美舒利、呋塞米和雷尼替丁等药物在沉积物样品中的浓度更高，而我们的调查显示阿替洛尔(log: 0.5)为沉积物中主要的药物残留。另外，扑热息痛，也有类似的记录(0.46)，在沉积物样品中从未检测到。根据观测结果，绘制最大浓度()的药物与日志显示浓度和日志之间没有关系．这与[32.，33.]，可能是由于药物在沉积物中的历史积累以及污染源的特点。STP进口在时间和空间上对水体的污染是不连续的，而沿河流平行的泥沙挖洞则会对水体产生非均匀的污染。

所有的沉积物显示，大多数药品的浓度高于0.01 μ克/公斤（除对乙酰氨基酚），并且在大多数情况下的水样，阿替洛尔和美多心安的例外，浓度超过发现通过欧洲药品管理局（EMEA）[阈值集24.用于水（0.01 μ克/公斤)。这样的浓度似乎是在两个矩阵，与人口居住围绕每个采样点和对污水处理厂的特点被相关。在从宝流出物沉积物，阿替洛尔，发现以高浓度（108 μ克/千克）对应于与河流ORCO合流，在其周围有69854个居民的人口，和污水处理厂附近有一个总标称负载45.000居民．浓度为61μ在赤悉拉河检测到阿替洛尔，可能是因为附近的STPs标称负荷较大(ca 314500居民。），它释放出他们的污水。令人惊讶地，30阿替洛尔的量低 μ在Adda盆地，尽管大约有1.687.000居民生活在附近，但仍发现g/kg。这可以解释为波河沿岸最近的采样点(Monticelli)，在那里检测到最高的阿替洛尔浓度(283μ克/公斤)。这些结果证实阿替洛尔是一种优先污染物[34.］.

所有水样中均未发现阿替洛尔。Kuster等人最近也获得了类似的结果[35.]在Llobregat的流域两个试点监测研究。为呋塞米，高浓度中在与塞西亚河汇合处采样沉积物检测（98.42 μ与在Monticelli d'Ongina发现的浓度相比，G / kg）可能是奇怪的奇怪（17.81 μ克/千克）仅考虑周围居住（约632100的第一个和第二个约50万）的种群;however, this can be explained because of the presence of an STP with a big nominal load (100000) at 20 km distance from the sampling point on the Sesia river.

尽管有上述两种观察结果，但很难观察到每个采样点检测到的药物浓度或数量与周围种群和STP的标称负荷之间的相关性，如图所示3.按照人口增长的顺序，在波河及其污水的每个采样点报告药品的数量。如果通过增加STP的额定负载绘制药物数量和采样点，也会观察到类似的情况。

为了了解STPs的去除率，可以考虑克雷莫纳市采样的水(采样点H)。其药物含量为0.079μ扑热息痛的g / L。另一方面，从克雷莫纳STP(取样点15)流出的水含有卡马西平、尼美舒利和含量较高的扑热息痛(0.486)μg/L)，表明STPs有时可作为点污染源(见表1)2）.

在图中3.，则报告每个取样点检测出药品沿两个沉积物和水样中宝河流的数目。考虑水样，药物在采样宝增量（从0到T）近点通常会增加的数量，与将O位点（贝拉-帕波泽）的最大值。相反，这是不可能的观察药物的水样中从宝废水中的分布趋势的任何。

4。结论

这项工作提出了连续两年（2006- 2007年）中最重要的意大利流域为宗旨开展了自愿监测项目的结果给地表水和沉积物中医药污染和积累水平的初步调查。

从几种治疗类10种的药物，两（阿替洛尔和美托洛尔）从未水样品中检测到;other drugs were at levels below 100 ng/L in most instances. This is in agreement with findings in water of previous investigations performed in small parts of the same region. The levels of pharmaceuticals detected in sediment samples were generally higher (in the range ofμ克/千克），特别是阿替洛尔和呋塞米。

事实上，在每个采样点周围的环境浓度和药物分布与居住人口或stp的标称负荷之间并没有观察到令人满意的相关性;这些发现证实了STPs是污染的点源和沉积物中的不连续累积。

尽管有许多证据表明药物在水生环境中有不利影响，但观察到的低水平不能被认为对人类健康构成严重风险;由于当地居民可能受到灌溉、饮水、娱乐和食物等多种来源的影响，因此有必要进行进一步的研究以进行全面的风险评估。此外，不同化合物类的混合物的协同效应尚不清楚[11.，27.，36.］.如前所述，波河表示由于人口生活在它的尺寸和盆地进行的经济活动中最重要的意大利流域。从蒲河水被用于工业用途，在游乐设施，农业（灌溉和牛），水产养殖厂，特别是在围绕波河三角洲地区，几乎沿整个盆面，水和地下水代表饮用水的重要来源（特别是围绕费拉拉和罗维戈的城市）37.］.例如，最大的饮用水净化厂之一位于Pontelagoscuro(在我们的调查取样点N);在取样的水中，只检测到一种低浓度的药物(卡马西平0.021μg / L)。然而，Sacca di Goro(采样点S)的药物污染水平几乎是相同的，该系统是意大利生产效率最高的蛤蜊养殖系统之一，在那里也检测到另外两种药物(阿托伐他汀和速尿)的水平为0.023-0.027μ克/升。最近的一项研究，在河流波河三角洲进行，[37.]指出，可以在饮用水中找到药物，以及只有使用颗粒活性炭阶段这样的新模块结构，净化工厂才能更加高效。

因此，鉴于这些关切，预计需要进一步评估在波河水中检测到的药物是否会对人类健康以及生活在该盆地的陆生和水生生物构成任何风险。

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