理化分析和分子建模的Fosinoprilβ-Cyclodextrin包含复杂 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

文摘

本研究调查之间的交互fosinopril钠(FOS)提交和beta-cyclodextrin (βcd)在水溶液和固态,为了证明两者之间形成一个包含复杂的组件。包含复杂的被发现的化学计量学1:1采用连续变分法在紫外线。形成常数计算为278.93 M⁻¹使用Benesi-Hildebrand方程。捏产品(KP)和物理混合物(PM)被进一步的实验研究,用红外光谱、粉末x射线衍射、热分析。结果证实,安全系数的物理化学性质βcd KP不同于”丛书,揉捏法导致固态夹杂物的形成复杂的安全系数和βcd。结构安全系数的研究βcd分子建模技术进行了使用,为了解释络合机制和主客体几何学。

1。介绍

环糊精是环状低聚糖,形成包含复合物的能力与小分子或较大分子的疏水一半(1]。cd是葡萄糖的七环低聚物,最小的水溶性25°C从所有天然环糊精。与此同时,cd是最天然环糊精用于制药应用,由于其属性,允许增加药物在水溶液中的溶解度,提高生物利用度,屏蔽不适当的感官属性如气味或味道,保护包括从氧化物质,并通过挥发损失。

任何药物赋形剂,生物相容性是一个必要条件和毒理学研究表明,环糊精的生物相容性取决于给药途径以及特定的化学结构;βcd是耐受性良好口服后在人类2];因此,它主要用于口服剂型(3,4]。

Fosinopril钠,化学名为钠(2 s, 4 s) 4-cyclohexyl-1 - (2 - {[2-methyl-1 - (propanoyloxy)丙氧基](4-phenylbutyl)磷酰}乙酰)pyrrolidine-2-carboxylate(呈现在图1(一)),是唯一一次膦酸衍生物中血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂类。用于治疗原发性高血压、充血性心力衰竭,糖尿病肾病,postmyocardial梗塞[5]。

(一)

(b)

安全系数是一个酯前体药物,变得活跃体内后水解活性二酸形式,即fosinoprilat;参见图1 (b)。Fosinopril钠是高度亲脂性的(n-octanol /水比为6.196),以及活动形式,fosinoprilat(日志(7])。

口服吸收”丛书根据其制药剂型不同,介于32%(溶液剂)和36%(胶囊剂量)。水解后,口服生物利用度的fosinoprilat是平均作为解决方案和胶囊剂量的25%和29%,分别为(5]。

安全系数是一个白色近白色结晶性粉末;少自由溶于水,溶于无水乙醇,和几乎不溶于己烷8,9]。政府网站的药物吸收进入血液强烈受药物溶解性:溶解度较低导致吸收不良(4,10]。王等人研究了fosinopril钠水媒体的属性,以及证明了疏水相互作用为胶束聚集的发生创造动机,与临界胶束浓度(cmc)约为1.5毫克/毫升,和平均直径大约150海里的胶束聚集,浓度高于cmc。fosinopril的表面活性和聚合行为可能导致其在水溶液浓度稳定,意外的溶解度降低金属离子的存在,也减少了吸收在临床试验11]。

环糊精络合的可行性主要是由药物的生物利用度低,进而由低溶解度和结晶状态。因此,事实上,cyclodextrin-drug包含复杂的是孤立的非晶或微晶粉末(3)导致更高的溶解度和改善生物利用度(12]。

另一个问题是,破坏性的安全系数和镁离子之间的相互作用在平板配方润滑与硬脂酸镁13]。分子水平的药物封装环糊精内腔阻止这种赋形剂的相互作用,提高了安全系数稳定片剂剂型含有硬脂酸镁为润滑剂(3,13]。

最新的,但只有很少的研究集中在安全系数属性及其环糊精包含复合物,已报告(9,14- - - - - -16]。在这种背景下,本文的主要贡献如下。(1)我们报告首次安全系数和之间的交互cd在水里,我们还提供安全系数的稳定常数的值/cd包含复杂,在水中,在25°C。(2)水溶性概要文件的安全系数,在25°C,是增强了捏方法由于采用安全系数/做准备cd包含复杂。(3)阐述了包含复杂的分子建模是彻底的描述,这对于形成过程和重要方面几何澄清。

2。材料和方法

2.1。材料

Fosinopril钠是一个礼物样本Terapia-Ranbaxy(任、罗马尼亚),使用前未经纯化。环糊精(摩尔质量1135克/摩尔)获得Cyclolab研发有限公司(布达佩斯,匈牙利)。物质被用作接收。所有其他化学试剂均为分析纯。所有的实验都使用超纯水。

2.2。化学计量学的决心使用工作的策划方法

包含复杂的化学计量学是由应用连续变异从工作的方法17,18]。0.8克分子数相等的·10⁻⁴米的安全系数和解决方案βcd在体积混合烧瓶的标准体积10毫升(1毫升:9毫升;2毫升:8毫升;不同摩尔比,等等),而总物种的浓度保持不变。一组类似的稀释”丛书的股票的解决方案是使用超纯水。

激动人心的24小时后,在室温下,所有解决方案的吸光度测量在208纳米(图2(一个)),用1厘米石英细胞,然后吸光度之间的差异没有的存在βcd被计算为。的对摩尔分数值绘制,在那里(见图2 (b))。

(一)

(b)

2.3。结合常数测定包含复杂

complexation-free条件下的吸光度测量进行了安全系数存在的集中度越来越高cd。因此,安全系数的浓度在0.1毫米和保持不变cd浓度不一从0到4.5毫米。收集所有的吸收光谱在200 - 250纳米的范围,使用1厘米石英细胞。稳定常数的计算使用吸光度的变化最大的波长208 nm的安全系数的函数cd的浓度。

”丛书的结合常数βcd包含复杂是由Benesi-Hildebrand方程(17,19]:

2.4。标准曲线的安全系数

一组安全系数水解决方案准备,浓度范围在4.88和39.07之间μ克/毫升。吸光度是记录在208 nm紫外线25°C为了执行一个标准曲线绘制浓度(,μg / mL)协调和吸光度作为协调。结果发现安全系数的标准曲线方程的特征,。

2.5。制备固态的双星系统

2.5.1。准备的安全系数βcd捏产品

准确的重量βcd为1:1克分子比安全系数:βcd磨碎了一个适当的数量的水在环境温度为10分钟,均化。然后慢慢”丛书是添加到粘贴。磨削时,少量的1:1 v / v乙醇/水混合的混合物,为了帮助药物的溶解。粘贴揉了1小时。在这个过程中,一个合适的数量的1:1 v / v乙醇/水维持合适的粘贴了一致性。呈现的粘贴在这个过程是在烤箱干40°C 24小时。然后,捏干产品,命名为FOS /提交βcd KP,粉,通过75年μm大小筛。

2.5.2。准备的安全系数βcd物理混合物

的化学计量量βcd和安全系数对应于1:1克分子比轻轻的在混合砂浆,在环境温度为10分钟,为了获得均匀混合。因此,一个物理混合物组成的安全系数cd在同一1:1克分子比捏产品obtained-FOS /cd,然后用安全系数/用于比较βcd KP理化性质。

2.6。固态配合物的表征

2.6.1。Fourier-Transformed红外光谱(红外光谱)

红外光谱谱是达到在410年Jasco英尺/红外光谱仪,在房间的温度。每个光谱代表16 coadded扫描,实现了光谱分辨率为1厘米⁻¹在波数范围4000 - 400厘米⁻¹。样本使用KBr球技术处理。”丛书的红外光谱谱/βcd KP是与安全系数相比,cd,他们的物理混合物。为了提高评估的位置,高度,和区域的乐队,记录红外光谱光谱基线修正使用两点线方法在光谱经理版本1.50.00 (Jasco公司)。用于所有分析样品相同的协议,以保证结果的再现性和促进所有光谱的比较分析。

2.6.2。热分析

包含复杂的安全系数和用揉的方法获得的cd,证实了进行热分析。为此,同时TGA / DTA仪器使用优秀的钻石。在这些实验中,大约3毫克的样品放置在铝坩埚。确定热影响,DTA曲线(在μV)改变热流曲线(mW);因此表达的峰面积对应于一个能量焦每摩尔。物质的热行为进行了研究在空气气氛下,100毫升/分钟的流量和非等温条件下实验通过增加环境温度高达500°C,以一个恒定的加热速度10°C /分钟。

2.6.3。粉末x射线衍射测量(PXRD)

XRD研究纯物质(FOS和提交cd)和二进制的系统(PM和KP)进行使用力量D8推进粉末x射线衍射仪,在5-45°角域,CuK辐射产生40 mA, 40 kV,倪过滤器。

2.7。产品溶解性的揉捏

过量的安全系数βcd是放置在2毫升蒸馏水,以获得一个饱和溶液。混合物24 h,动摇了25°C,后来使用0.45的不溶性物质被过滤μ醋酸纤维素滤光片。正确稀释得到上清液和吸光度测量在208 nm紫外线,25°C。残留的剂量是由标准的安全系数曲线的方法。

2.8。分子建模

所有的计算程序进行了使用HyperChem程序包(HyperChem Windows 7.5版,超立方体,Gainsville,佛罗里达,美国)。用于这些计算的起始结构的晶体结构fosinopril钠(20.,21的),β10.41环糊精水合物(22,23]。

找到初步,大约正确位置的客人(FOS)提交的分子βcd腔,用分子力学方法,包括MM +力场。的水分子被淘汰β光盘文件结构。下一步是插入空主机的安全系数的分子空洞。为此,第三个惯性轴(腔轴)βcd是共线与第一惯性轴(最长)的安全系数的分子。沿着这条线,安全系数被逐渐进入βcd与苯基环腔面向更广泛的边缘,至于最稳定的复杂获得卡托普利(24]。在每个步骤中,一个完整的MM +几何优化。分子的几何图形开始使用在这个过程中量子化学的晶体结构进行了优化。量子化学方法对地执行比其他半经验的方法O氢键网络(25)并生成空间交互作用的一种改进的描述(26]。

”丛书分子的晶体结构是相对较近的顺式构象刘et al。27),在甲醇溶液是一种扩展形式;因此,疏水基团位于远程。在其结晶状态,从CCDC(代码TUHMOY),相邻分子,除了强大的Na-O债券网络,建立范德瓦耳斯相互作用苯基环的边缘和邻异丙基CH₃组从另一个分子,以及相邻环己基根之间对齐的分子。

结合能被提取MM +能量的总和计算的安全系数和自由βcd从复杂的能量。可以识别潜在的最复杂的咨询的一步一步演化MM +结合能。对于结构对应于最有利的结合能,量子化学半经验量子化学方法是为了获得更可靠的运行结构和能量的生成热。自洽场收敛极限10⁻⁵和均方根梯度10⁻²千卡/Å摩尔被使用,执行和优化,包括Polak-Ribiere共轭梯度方法。为此,提出的半经验的钠原子参数(28]HyperChem包中实现。最后,优化平衡结构是由谐振频率的计算验证。量子化学方法也应用程序中使用的构象搜索模块HyperChem包,在试图确定相对应的构象的绝对最小安全系数的分子。

3所示。结果与讨论

3.1。工作的策划方法

根据连续变异的方法,复杂的最大浓度对应的摩尔比这表明络合化学计量。这是确定时,吸光度(物理参数直接关系到复杂的浓度)测量的一系列样本不断有不同的摩尔分数的组件,如图所示2(一个)(17,18]。

在图2 (b)的最大吸光度变化安全系数是观察,从而表明化学计量学是1:1,就是符合提出的化学计量学相溶解度的研究从我们以前的工作16]。

3.2。稳定常数测定

Benesi-Hildebrand方法是最常见的一种策略确定协会常数根据吸收光谱(17,18]。

吸光度值收集之前和之后的形成”丛书βcd包含复杂的(见图3(一个))。然后,吸光度的变化计算安全系数的吸光度之间的差异在不同βcd浓度和纯FOS吸光度的交互之前,提交208海里。安全系数的稳定常数βcd包含复杂的计算使用(11 /),呈现线性关系和1 / (βcd]阴谋,如图3 (b)。除以拦截与直线的斜率Benesi-Hildebrand双重相反情节,计算是278.93米⁻¹。

(一)

(b)

3.3。红外光谱分析

”丛书的红外光谱谱,βcd,连同他们的物理混合物和捏产品如图4。父母的分子(见图4(一)和4 (c))最吸光度特征标记,但在我们的分析关于KP和点产品,只有不常见的安全系数和频率β将使用cd结构(这也突出了相应的标签)。

(一)

(b)

(c)

安全系数的光谱,提出了数字4(一)和4 (c)特点是羧基的存在,酰胺,酯组,强烈的吸收峰值为1601厘米⁻¹,1624厘米⁻¹,1759厘米⁻¹,C = O伸缩振动引起的29日),如图4(一)。峰值为1454厘米⁻¹从安全系数表明碳氮伸缩振动脯氨酸环(30.]。”丛书苯基环的存在是证明通过弱C_{基于“增大化现实”技术}从3000 - 3150 cm - h伸缩振动⁻¹地区的出平面振动出现在557厘米⁻¹。CH的₃不对称拉伸出现在2981厘米⁻¹。的CH₃i-propyl组(乙)及其连接的分子骨架可以表现为CC / CH₃岩石耦合振动在1092,1065,980,953,852厘米⁻¹(31日- - - - - -33]。

的βcd红外光谱谱(数字4(一)和4 (c))的特点是激烈的宽带与H₂O和中小学地伸展振动(3396厘米⁻¹),以及不对称的碳氢键的伸缩振动(2924厘米⁻¹)。吸收乐队在946年、937年、609年、577年和530年厘米⁻¹对应于吡喃葡萄糖环振动(18,34),最后三个位于一个相对安全系数谱的自由贸易区。

提出了图4 (c)的红外光谱谱”丛书βcd KP表明,光谱范围的延伸地振动,乐队转移到3390厘米⁻¹参与的结果βcd羟基在其他环境:水分子的位置修改,排除βcd腔内的水,形成新H-bonds [4,9]。然而,轻微的增加强度的捏产品,与物理混合物相比,可能占新H-bonds形成安全系数的分子。在3060年达到顶峰,3086厘米⁻¹,对应于C_{基于“增大化现实”技术}- h伸缩振动,没有发现在物理混合物和捏产品,可能覆盖的βcd -哦拉伸的尾巴,但最强烈的3030厘米⁻¹乐队存在,虽然它在强度安全系数/减毒βcd KP相比,安全系数/βcd点。CH的₃(乙i-propyl)伸缩振动转移到2972厘米⁻¹捏的产品和减少相比,物理混合物。在图4 (b)从”丛书酯组C = O拉伸峰值仍然存在在1759厘米⁻¹在安全系数/βcd点,但这是转移在1753厘米⁻¹强烈减毒和扩大在安全系数/βcd KP,从而表明氢键β建立了cd。类似的减少,同时扩大吸收强度的酰胺和酯(不对称)C = O伸展振动是捏的观察产品,后者峰值被转移到1603厘米⁻¹。这种转变到更高振动波数的羧基被认为是证据的形成包含复杂(35]。乐队可以归因于扩大与环糊精形成氢键。脯氨酸的减少碳氮拉伸强度(1454厘米⁻¹)也可以被检测到的应该在比较复杂的物理混合物。这也适用于丁CH₂摇(1244厘米⁻¹)和摇摆(793厘米⁻¹)和芳香的平面(转移在559厘米⁻¹)振动。CC / CH₃在980厘米岩石耦合振动⁻¹在安全系数大大减少/β在安全系数/ cd KP但礼物βcd点。

吡喃葡萄糖环的强度振动(577厘米⁻¹)在579厘米了⁻¹在双星系统和安全系数/明显减少βcd KP,从而展示流动环糊精分子阻碍;这很可能是因为客人封装。

光谱捏的产品之间的差异和物理混合物,限制振动,弯曲,表明,前者是一个复杂的安全系数和βcd。之间的光谱表明,分子间的相互作用βcd分子和远程片段(酯、酰胺和羧基组,异丙酯和取代基乙基正丁基链,脯氨酸,和芳环)同时影响安全系数的分子。此外,它可以从光谱推断羰基和羧基团体形成氢键βcd氢氧根。这一事实意味着这些碎片及其社区完全或部分埋在腔βcd,因为同时H-bonds是可行的,主要的βcd主要羟基。所有这些事实都证明客人分子的封装,也就是说,包含复杂的存在。

考虑到推导出之间的相互作用βcd和安全系数,包括遥远地区的安全系数和部分中给出的结果3.7不能排除,复合物与良好的能量和不同几何图形中捏产品。

3.4。热分析

纯物质的热配置文件及其对应的二进制系统提供了图5。

(一)

(b)

(c)

(d)

热流差示扫描量热法(高频)图揭示了安全系数大幅融化吸热峰在196°C。微分热重曲线(壳体)的纯”丛书(图5(一个))显示了一个锋利的吸热峰在197.8°C,对应”丛书的熔点,其次是热降解过程所证实的热重曲线矫正性大动脉转位(TGA)。

水的流失βcd TGA热的指示βcd(图5 (b)),它显示了一个小质量损失50°C和130°C之间;壳体和高频图加强βcd脱水过程的广泛的吸热峰自己最大值在91°C和95°C,分别。的熔点βcd有比安全系数更高的价值,因为它是由高频曲线显示为319.6°C。没有融化或其他退化的过程βcd在该地区的安全系数融化。

TGA曲线(图5 (c))表示一个小质量损失的安全系数βcd物理混合物,对应βcd脱水,壳体和高频曲线指出相应的吸热峰转移到较低的温度为74.2°C和77°C在壳体和高频,分别。”丛书融化,高频表示的曲线,证实了壳体曲线,但温度的吸热峰是转移到更高的值与近2°C为每个曲线相比,纯”丛书。物理混合的熔化温度β所示的cd高频curve-appears在一个较低的价值(即。314.7°C)。

安全系数的热配置文件/βcd捏产品(图5 (d))表示与安全系数/相比主要区别βcd物理混合物。壳体和高频曲线表明,脱水的吸热峰βcd是高度降低,转移到一个较低的温度(约48°C);高频曲线表明显著减少峰值最大值和宽宏大量。TGA和壳体图表示的降低安全系数的热稳定性安全系数/βcd捏单独产品相比,安全系数(退化过程是从一个较低的温度比FOS)提交因此指示后的热特性的变化包含复杂的安全系数与形成βcd。高频曲线也揭示了显著降低安全系数独特的熔化吸热峰的位移(即。185.4°C),给出了一个暗示的结晶度降低安全系数以及络合。所有这些结果都表明内的安全系数β环糊精空腔。

”丛书的TGA曲线/βcd KP(图5 (d))提出了一种残留样品的质量值119.2°C的94.06% ()。然而,在温度= 108.9°C,免费的残渣的质量βcd(图5 (b))是86.50% ()。的区别值βcd和安全系数/βcd KP对应于第一个质量损失过程从TGA曲线(记录的相同的升温速率下10°C /分钟),可以解释观察到的事实”丛书,作为客人分子,取代了水分子的空腔β环糊精,因此表明之间的包容复杂的形成βcd和安全系数。

此外,安全系数的形状从高频电热融化曲线表明,揉捏的免费安全系数存在的产品。

3.5。PXRD分析

粉末x射线衍射测量是建立一个适当的程序包含复杂的分子状态(36]。

粉末x射线衍射模式的安全系数,βcd,安全系数/βcd物理混合物和安全系数βcd捏产品描述在图6。大部分安全系数高结晶性质(图6(一)所反映出的是尖锐的峰值为6.16,7.94,10.92,12.40,15.08,15.62,16.64,21.32 - 2(29日]。的PXRD模式βcd(图6(一))的特点是夏普和独特的峰值为9.04,12.64,22.72,31.98 - 2,这表明其结晶状态。安全系数的x射线衍射模式/βcd物理混合物(图6 (b))包括所有的特征衍射峰,只是一个安全系数和重叠βcd XRD个人模式,因此证明了最小组件之间的交互。

(一)

(b)

安全系数的x射线衍射模式/βcd KP(图6 (b))不是一个个人的安全系数和重叠βcd XRD模式了;相反,它提出了一个尖锐的峰明显减少的特点,从而揭示出结晶度显著减少。6.16和7.94的安全系数的峰值强度22显著降低;与此同时,安全系数在10.92 - 2衍射峰——降低安全系数/βcd物理混合物中不再存在”丛书βcd KP衍射模式。另一方面,新的衍射峰在11.20和17.16 - 2θ在安全系数/βcd KP衍射图,但不是在安全系数/βcd点。这表明安全系数的变化β捏cd环境发生的过程。这一结果证明了新的化合物晶体不如药物,因为它是由安全系数和之间的交互方式βcd。这些结果强调新的非晶态固体的形成阶段,安全系数不再是晶体物质,从而确认形成一个安全系数的假设βcd包含复杂。

3.6。增溶

”丛书的水溶性/βcd KP被准备评价集中解决方案(37]。紫外分光光度测量,达到一个适当的稀释后25°C,表明包括水溶性的安全系数是9.4毫克/毫升。一个标准的对照实验是由溶解”丛书/ 27.6毫克βcd复杂,为了获得一个清晰的解决方案,相当于9.4毫克的安全系数。的络合βcd保证水分子溶液的安全系数和阻碍水的疏水相互作用,导致self-association和胶束聚集的形成。这些总量减少了分子有效浓度的安全系数在水里,因此导致负面影响其生物利用度(38]。因此,由于络合,安全系数水溶性增加6倍相比,胶束发生阈值(约1.5毫克/毫升)。这表明”丛书的溶解度/βcd复杂对片剂剂型[来说是足够的37]。

3.7。分子建模

安全系数的分子是一个复杂的一个,由于其几何形状及其各种官能团。因此,这也就不足为奇了,实验部分中描述的过程,确定初步的全球能源最低的结合能,导致三个最小值,贴上1,2,3,分别。相应的几何结构,造成MM +计算之后提交给半经验量子化学计算。

安全系数的实验pKa位于4和5.1之间,甚至在alcohol-water混合物(39),因此羧基形成的贡献,实验条件的复杂的准备,可以被认为是完全可以忽略不计。从红外光谱数据可以得出结论,电离羧基也出现在βcd裹入fosinopril分子。为了澄清Na的影响⁺离子,三毫米的量子几何优化+优化结构是通过评估钠盐和首席运营官⁻形式。在随后的计算,指属于复合物的能量的不同类型,三种类型的自由使用”丛书构象:(a)最近的晶体结构,(b)全球最低能量构象,以及(c)最近的构象”丛书分子已经在复杂的腔。构象的类型(a)和(c)的计算是通过提交”丛书从晶体的几何结构和优化复杂的量子能量最小化过程。类型(b)的构象搜索后得到的构象空间两个物种:盐和离子。只用于量子优化晶体几何βcd分子,由于分子内氢键数组保存,由主羟基,足够稳定这个结构。

免费主机分子能量的值,自由客分子(安全系数所涉及的三个构象提到),和复杂的通过执行完整的几何优化得到的结构和量子化学方法开始,没有任何几何或对称约束。使用冷冻主机和来宾分子的几何图形在优化复杂,一个量子化学为了获得执行单点运行和,对应于这些分子的能量。表1提供了所有这些能量的生成热(焦每摩尔)。


最小值	形式
			(一)	(b)	(c)

1	COONa	−6095.50	−1793.36	−1859.43	−1790.29	−7958.69	−6094.07	−1778.24
2	COONa				−1786.44	−7942.88	−6078.99	−1780.79
3	COONa				−1828.14	−8108.27	−6055.86	−1717.76

1	首席运营官⁻	−6095.50	−1667.52	−1741.00	−1693.78	−7891.67	−6091.18	−1689.72
2	首席运营官⁻				−1697.11	−7922.78	−6071.46	−1685.99
3	首席运营官⁻				−1695.59	−8018.88	−6042.21	−1646.09

表1

焦每摩尔的生成热,用量子化学方法计算几何优化免费主机(),免费的客人()和复杂的(),分别和单点能量的值主机结构(),客人结构(),分别取自两种形式的优化的复杂几何fosinopril(盐和离子)和三个构象采取免费帐户”丛书:(a)最近的稳定构象晶体结构;(b)全球最低能量构象;(c)最近的稳定的安全系数的几何构象复杂;1,2,3对应于三个能量最小值获得的MM +优化。

这些值允许的相互作用能的计算复杂,主人的变形能量和客人复杂,和络合(绑定)能量分别使用(2),(3),(4)和(5),这表示在表内焦每摩尔2。他们计算安全系数的三种可能的最优几何图形/βcd复杂,使用量子化学计算结果的两种可能的形式(盐和离子)的安全系数和三毫米+优化,获得的能量最小值对应于(a)、(b)和(c) FOS构象提交:


最小值	形式									负责βcd
最小值	形式			(一)	(b)	(c)	(一)	(b)	(c)	(单位)

1	COONa	−86.38	1.44	15.12	81.18	12.05	−69.83	−3.76	−72.90	−0.0216
2	COONa	−83.10	16.51	12.57	78.63	5.65	−54.02	12.05	−60.94	−0.0426
3	COONa	−334.64	39.64	75.60	141.67	110.37	−219.40	−153.34	−184.63	+ 0.0670

1	首席运营官⁻	−110.77	4.32	−3.20	51.27	4.06	−109.65	−55.17	−102.39	−0.0359
2	首席运营官⁻	−165.37	24.05	0.56	55.04	11.16	−140.77	−86.29	−130.17	−0.0535
3	首席运营官⁻	−330.57	53.29	40.42	94.90	49.48	−236.86	−182.38	−227.80	−0.1593

表2

的相互作用,变形,(主机,环糊精),(客人,fosinopril),结合能(焦每摩尔)和电荷βcd分子的三种可能的最优几何图形计算安全系数βcd复杂,使用量子化学计算结果的两种可能的形式(盐和离子)fosinopril和三个构象采取免费帐户”丛书:(a)最近的稳定构象晶体结构;(b)全球最低能量构象;(c)最近的稳定的安全系数的几何构象复杂;1,2,3对应于三个能量最小值获得的MM +优化。

能量的检验值表2揭示了以下看法。(我)所有能量的交互优惠,最高的被那些对应于最小值3。由COONa给出了最小值2复杂。(2)正如所料,变形能量βcd是小于相应的列(b)。同样,如果在复杂的制备过程有条件,这样安全系数分子的构象对应全球最低(疏水堆积结构,类似于刘et al。27]),然后结合能更小。最有可能,粘贴在应用环境的一致性揉捏法,而提供可用性条件构象对应列(a)或(c)。(3)”丛书变形能量的最小值3相当高,但这并不是一个不寻常的情况(例如,咪康唑(40])。高的灵活性可以果断在环糊精复合物的稳定性41]。(iv)所有情况下,除了2(b) COONa,消极的结合能值表明,包容是一种enthalpy-driven获得有利的过程。最明显的效果是显示为复杂结构3。(v)结果显示,全球复合物形成的安全系数的首席运营官⁻比COONa配合物阴离子更加稳定。这一发现是根据观察从[42)和引用。

对于一个更详细的分析,使用更多的计算或推断的数据。这些数据是针对复杂地层的主要接受驱动力:氢键、电荷转移、范德华相互作用[43,44]。疏水作用不能被认为是在这里,在真空理论计算执行。

因此,小心这些复合物结构分析(呈现在图7执行),以提供的数据表3。氢键,地根据斯特纳(O,进行分类44),标准是HO、地和OO距离和地O角。施泰纳的“温和的氢键”命名“强氢键”Desiraju和斯坦纳(45]。突出显示的范德华相互作用时,原子之间的距离等于或小于20%范德华半径之和。在图7只有COONa类型提出了配合物,但表3包含了所有的数据分析复合物。


最小值	形式	安全系数的相互作用,βCD在复杂

1	COONa	(我)2弱H-bonds二级哦⋯O = C酰胺就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:C₆H₅(CH₂)₄与H-3′和H-5′βcd,至于卡托普利(24]
2	COONa	(我)1温和、弱H-bond二级哦⋯O = C酰胺酯,分别就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:(CH₂)₄,CH₃(Et) H-3′βcd
3	COONa	(我)3中度H-bonds二级哦⋯OOC羧基就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:环己基CH₂、prolyl CH和CH (N)₂,(P) CH₂(C = O) H-3′和H-5′βcd, CH₂(Et), CH i-Pr (C) H₂6′βcd

1	首席运营官⁻	(我)2弱H-bonds二级哦⋯O = C酰胺就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:C₆H₅(CH₂)₄,CH₃(Et) H-3′和H-5′βcd
2	首席运营官⁻	(我)1温和、弱H-bond二级哦⋯O = C酰胺酯,分别就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:C₆H₅(CH₂)₄与H-3′和H-5′, (C) H₂6′βcd、CH₃(Et)和H-3′, H-5′βcd
3	首席运营官⁻	(我)4温和H-bonds二级哦⋯OOC羧基就是secu * tanu减去vdW (ii)联系人:(C₆H₅CH)₂、prolyl CH和CH (N)₂,(P) CH₂(C = O) H-3′和H-5′βcd, CH₂(Et), CH i-Pr, C₆H₅CH₂(C) H₂6′βcd

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

分子间氢键贡献结合能小于16 - 17焦每摩尔弱氢键;同时,它是16 - 62焦每摩尔之间适度的(44,45]。Jurema和盾牌(46)指出,量子化学方法预测分子间的能量H-bonds与能源行为合理的协议,但低估了协会的实际加热。考虑到这些事实和分析氢键的数量和质量稳定的复杂结构(数据7(一),7 (c),7 (e)和表3),一起值(表2),我们可以得出这样的结论:除了H-bonds之外,还有其他交互能量被视为稳定的复合物。

关于主机和客户之间的电荷转移分子,最后一列的表2介绍了电子电荷在环糊精分子复杂。在所有情况下,除了COONa3复杂,电子受体分子βcd。在这最后的情况下,会出现一个电荷转移对安全系数的分子,最有可能因为环糊精空腔内的钠离子。从三个Na包含复合物,最低躺LUMO显示3(1:−0.54 eV,2:−0.46 eV,3:−1.00 eV)。另一方面,通过分析在复杂”丛书的指控3与免费的安全系数相比,一个大大超过收费可以发现特别是在原子参与LUMO。因此,这种计算COONa电荷转移3复杂的是完全合理的。从表稳定秩序2(见)是3>1 > 2COONa和3 > 2 > 1为首席运营官⁻分别复合物。的首席运营官⁻复合物订单确认分子之间的电荷转移,但不是COONa复合物。在这种背景下,范德瓦耳斯相互作用分析。

在数据7 (b),7 (d),7 (f)和表3潜在的安全系数和范德瓦耳斯相互作用βcd分子复合物突出显示的三种类型。最贫穷的范德华接触是复杂的2,其中包含的COONa形式”丛书分子;这证明了最小的主客体绑定这个复杂的能力,同时,揭示了这种类型的交互的重要性对配合物的稳定性。最富有的范德华相互作用网络存在复合物对应于最小值3稳定,这也表现出最高的根据我们的计算。

通过分析表2和3可以推断,络合过程包括,除了H-bonds,范德瓦耳斯和电荷转移相互作用。此外,H-bond行为表明,最强的H-bond交互类型3复合物。这些参数表明,最稳定的安全系数βcd复合物的类型3。

分子建模结果与红外光谱提供的实验结果。所有红外吸光度值和相应的分子碎片的影响客人包容现象反映在分子相互作用表现出的理论结果:H-bonds形成、密切接触者阻碍振动的不同类型确定为修改的光谱包含复杂的形成。此外,结构对应于三种类型的稳定主客体配合物、交付的分子模拟研究,是支持由红外光谱结果表明,关于复合物的混合物的存在。化学计量学的决心,他们得出这样的结论:1:1类型复杂的形成。红外光谱证明同时之间的氢键的存在βcd哦和安全系数三个片段:首席运营官集团酰胺和酯C = O。计算表明这是可能的最低能量结构只有在实验分析了KP探针同时有至少分子类型2和3礼物。强烈影响了CH₂摇,摇(最有可能对应于C₄脂肪链)和芳香的平面振动显示类型的存在1复杂。尽管如此,计算值表明,结构3在拟议的混合物可能占主导地位。

图7说明了安全系数的结构/βcd的钠盐复合物fosinopril,确认部分的光谱数据3.3,对于络合过程中不同的安全系数团体的参与βcd。

4所示。结论

使用环糊精是一种有价值的技术,提高了稳定性和包括药物的生物利用度。因此,本文报告安全系数和之间的交互βcd,通过实验和理论方法。实验结果表明,一个真正的包容复杂的安全系数与成立βcd揉捏制备方法时,用1:1化学计量,确定工作的技术。安全系数的稳定常数βcd了278.93米⁻¹,采用Benesi-Hildebrand方法。红外光谱、热分析和PXRD被用于确认包含复杂的形成。红外光谱数据与分子建模结果支持安全系数/βcd包含复杂的形成。建立了化学计量学和红外光谱分析,结合分子模拟结果,表明捏产品配合物的混合物与三个不同的稳定的分子结构。能量的理论计算表明,占主导地位的结构应该是羧基,P = O,埋在酰胺、脯氨酸组βcd腔。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者感谢教授莫Mracec化学研究所的Timişoara罗马尼亚科学院,提供访问HyperChem 7.5软件包。

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《光谱学