Fosinopril钠是一个礼物样本Terapia-Ranbaxy(任、罗马尼亚),使用前未经纯化。 β 环糊精(摩尔质量1135克/摩尔)获得Cyclolab研发有限公司(布达佩斯,匈牙利)。物质被用作接收。所有其他化学试剂均为分析纯。所有的实验都使用超纯水。

包含复杂的化学计量学是由应用连续变异从工作的方法 17, 18]。0.8克分子数相等的·10⁻⁴米的安全系数和解决方案 βcd在体积混合烧瓶的标准体积10毫升(1毫升:9毫升;2毫升:8毫升;不同摩尔比,等等),而总物种的浓度保持不变。一组类似的稀释”丛书的股票的解决方案是使用超纯水。

激动人心的24小时后,在室温下,所有解决方案的吸光度测量在208纳米(图 2(一个)),用1厘米石英细胞,然后吸光度之间的差异没有的存在 βcd被计算为 Δ 一个 = 一个 0 - - - - - - 一个 。的 Δ 一个 对摩尔分数值绘制 R ,在那里 R = ( ”丛书 ] / { ( ”丛书 ] + ( β cd ] } (见图 2 (b))。

complexation-free条件下的吸光度测量进行了安全系数存在的集中度越来越高 β cd。因此,安全系数的浓度在0.1毫米和保持不变 β cd浓度不一从0到4.5毫米。收集所有的吸收光谱在200 - 250纳米的范围,使用1厘米石英细胞。稳定常数的计算使用吸光度的变化最大的波长208 nm的安全系数的函数 β cd的浓度。

”丛书的结合常数 βcd包含复杂是由Benesi-Hildebrand方程( 17, 19]: (1) 1 Δ 一个 = 1 ”丛书 · β cd · Δ ε · K 年代 + 1 Δ ε · ”丛书 。

一组安全系数水解决方案准备,浓度范围在4.88和39.07之间 μ克/毫升。吸光度是记录在208 nm紫外线25°C为了执行一个标准曲线绘制浓度( C , μg / mL) x 协调和吸光度 一个 作为 y 协调。结果发现安全系数的标准曲线方程的特征 一个 = 0.0274 · C + 0.0027 , R = 0.9999 。

过量的安全系数 βcd是放置在2毫升蒸馏水,以获得一个饱和溶液。混合物24 h,动摇了25°C,后来使用0.45的不溶性物质被过滤 μ醋酸纤维素滤光片。正确稀释得到上清液和吸光度测量在208 nm紫外线,25°C。残留的剂量是由标准的安全系数曲线的方法。

所有的计算程序进行了使用HyperChem程序包(HyperChem Windows 7.5版,超立方体,Gainsville,佛罗里达,美国)。用于这些计算的起始结构的晶体结构fosinopril钠( 20., 21的), β10.41环糊精水合物( 22, 23]。

找到初步,大约正确位置的客人(FOS)提交的分子 βcd腔,用分子力学方法,包括MM +力场。的水分子被淘汰 β光盘文件结构。下一步是插入空主机的安全系数的分子空洞。为此,第三个惯性轴(腔轴) βcd是共线与第一惯性轴(最长)的安全系数的分子。沿着这条线,安全系数被逐渐进入 βcd与苯基环腔面向更广泛的边缘,至于最稳定的复杂获得卡托普利( 24]。在每个步骤中,一个完整的MM +几何优化。分子的几何图形开始使用在这个过程中量子化学的晶体结构进行了优化。量子化学方法对地执行比其他半经验的方法 ⋯ O氢键网络( 25)并生成空间交互作用的一种改进的描述( 26]。

”丛书分子的晶体结构是相对较近的顺式构象刘et al。 27),在甲醇溶液是一种扩展形式;因此,疏水基团位于远程。在其结晶状态,从CCDC(代码TUHMOY),相邻分子,除了强大的Na-O债券网络,建立范德瓦耳斯相互作用苯基环的边缘和邻异丙基CH₃组从另一个分子,以及相邻环己基根之间对齐的分子。

结合能被提取MM +能量的总和计算的安全系数和自由 βcd从复杂的能量。可以识别潜在的最复杂的咨询的一步一步演化MM +结合能。对于结构对应于最有利的结合能,量子化学半经验量子化学方法是为了获得更可靠的运行结构和能量的生成热。自洽场收敛极限10⁻⁵和均方根梯度10⁻²千卡/Å摩尔被使用,执行和优化,包括Polak-Ribiere共轭梯度方法。为此,提出的半经验的钠原子参数( 28]HyperChem包中实现。最后,优化平衡结构是由谐振频率的计算验证。量子化学方法也应用程序中使用的构象搜索模块HyperChem包,在试图确定相对应的构象的绝对最小安全系数的分子。

根据连续变异的方法,复杂的最大浓度对应的摩尔比 R 这表明络合化学计量。这是确定时,吸光度(物理参数直接关系到复杂的浓度)测量的一系列样本不断有不同的摩尔分数的组件,如图所示 2(一个)( 17, 18]。

在图 2 (b)的最大吸光度变化 Δ 一个 安全系数是观察 R = 0.5 ,从而表明化学计量学是1:1,就是符合提出的化学计量学相溶解度的研究从我们以前的工作 16]。

Benesi-Hildebrand方法是最常见的一种策略确定协会常数根据吸收光谱( 17, 18]。

吸光度值收集之前和之后的形成”丛书 βcd包含复杂的(见图 3(一个))。然后,吸光度的变化 Δ 一个 = 一个 - - - - - - 一个 0 计算安全系数的吸光度之间的差异在不同 βcd浓度和纯FOS吸光度的交互之前,提交208海里。安全系数的稳定常数 βcd包含复杂的计算使用( 11 /),呈现线性关系 Δ 一个 和1 / ( βcd]阴谋,如图 3 (b)。除以拦截与直线的斜率Benesi-Hildebrand双重相反情节, K 年代 计算是278.93米⁻¹。

”丛书的红外光谱谱, βcd,连同他们的物理混合物和捏产品如图 4。父母的分子(见图 4(一)和 4 (c))最吸光度特征标记,但在我们的分析关于KP和点产品,只有不常见的安全系数和频率 β将使用cd结构(这也突出了相应的标签)。

安全系数的光谱,提出了数字 4(一)和 4 (c)特点是羧基的存在,酰胺,酯组,强烈的吸收峰值为1601厘米⁻¹,1624厘米⁻¹,1759厘米⁻¹,C = O伸缩振动引起的 29日),如图 4(一)。峰值为1454厘米⁻¹从安全系数表明碳氮伸缩振动脯氨酸环( 30.]。”丛书苯基环的存在是证明通过弱C_{基于“增大化现实”技术}从3000 - 3150 cm - h伸缩振动⁻¹地区的出平面振动出现在557厘米⁻¹。CH的₃不对称拉伸出现在2981厘米⁻¹。的CH₃i-propyl组(乙)及其连接的分子骨架可以表现为CC / CH₃岩石耦合振动在1092,1065,980,953,852厘米⁻¹( 31日- - - - - - 33]。

的 βcd红外光谱谱(数字 4(一)和 4 (c))的特点是激烈的宽带与H₂O和中小学地伸展振动(3396厘米⁻¹),以及不对称的碳氢键的伸缩振动(2924厘米⁻¹)。吸收乐队在946年、937年、609年、577年和530年厘米⁻¹对应于吡喃葡萄糖环振动( 18, 34),最后三个位于一个相对安全系数谱的自由贸易区。

提出了图 4 (c)的红外光谱谱”丛书 βcd KP表明,光谱范围的延伸地振动,乐队转移到3390厘米⁻¹参与的结果 βcd羟基在其他环境:水分子的位置修改,排除 βcd腔内的水,形成新H-bonds [ 4, 9]。然而,轻微的增加强度的捏产品,与物理混合物相比,可能占新H-bonds形成安全系数的分子。在3060年达到顶峰,3086厘米⁻¹,对应于C_{基于“增大化现实”技术}- h伸缩振动,没有发现在物理混合物和捏产品,可能覆盖的 βcd -哦拉伸的尾巴,但最强烈的3030厘米⁻¹乐队存在,虽然它在强度安全系数/减毒 βcd KP相比,安全系数/ βcd点。CH的₃(乙i-propyl)伸缩振动转移到2972厘米⁻¹捏的产品和减少相比,物理混合物。在图 4 (b)从”丛书酯组C = O拉伸峰值仍然存在在1759厘米⁻¹在安全系数/ βcd点,但这是转移在1753厘米⁻¹强烈减毒和扩大在安全系数/ βcd KP,从而表明氢键 β建立了cd。类似的减少,同时扩大吸收强度的酰胺和酯(不对称)C = O伸展振动是捏的观察产品,后者峰值被转移到1603厘米⁻¹。这种转变到更高振动波数的羧基被认为是证据的形成包含复杂( 35]。乐队可以归因于扩大与环糊精形成氢键。脯氨酸的减少碳氮拉伸强度(1454厘米⁻¹)也可以被检测到的应该在比较复杂的物理混合物。这也适用于丁CH₂摇(1244厘米⁻¹)和摇摆(793厘米⁻¹)和芳香的平面(转移在559厘米⁻¹)振动。CC / CH₃在980厘米岩石耦合振动⁻¹在安全系数大大减少/ β在安全系数/ cd KP但礼物 βcd点。

吡喃葡萄糖环的强度振动(577厘米⁻¹)在579厘米了⁻¹在双星系统和安全系数/明显减少 βcd KP,从而展示流动环糊精分子阻碍;这很可能是因为客人封装。

光谱捏的产品之间的差异和物理混合物,限制振动,弯曲,表明,前者是一个复杂的安全系数和 βcd。之间的光谱表明,分子间的相互作用 βcd分子和远程片段(酯、酰胺和羧基组,异丙酯和取代基乙基正丁基链,脯氨酸,和芳环)同时影响安全系数的分子。此外,它可以从光谱推断羰基和羧基团体形成氢键 βcd氢氧根。这一事实意味着这些碎片及其社区完全或部分埋在腔 βcd,因为同时H-bonds是可行的,主要的 βcd主要羟基。所有这些事实都证明客人分子的封装,也就是说,包含复杂的存在。

考虑到推导出之间的相互作用 βcd和安全系数,包括遥远地区的安全系数和部分中给出的结果 3.7不能排除,复合物与良好的能量和不同几何图形中捏产品。

纯物质的热配置文件及其对应的二进制系统提供了图 5。

热流差示扫描量热法(高频)图揭示了安全系数大幅融化吸热峰在196°C。微分热重曲线(壳体)的纯”丛书(图 5(一个))显示了一个锋利的吸热峰在197.8°C,对应”丛书的熔点,其次是热降解过程所证实的热重曲线矫正性大动脉转位(TGA)。

水的流失 βcd TGA热的指示 βcd(图 5 (b)),它显示了一个小质量损失50°C和130°C之间;壳体和高频图加强 βcd脱水过程的广泛的吸热峰自己最大值在91°C和95°C,分别。的熔点 βcd有比安全系数更高的价值,因为它是由高频曲线显示为319.6°C。没有融化或其他退化的过程 βcd在该地区的安全系数融化。

TGA曲线(图 5 (c))表示一个小质量损失的安全系数 βcd物理混合物,对应 βcd脱水,壳体和高频曲线指出相应的吸热峰转移到较低的温度为74.2°C和77°C在壳体和高频,分别。”丛书融化,高频表示的曲线,证实了壳体曲线,但温度的吸热峰是转移到更高的值与近2°C为每个曲线相比,纯”丛书。物理混合的熔化温度 β所示的cd高频curve-appears在一个较低的价值(即。314.7°C)。

安全系数的热配置文件/ βcd捏产品(图 5 (d))表示与安全系数/相比主要区别 βcd物理混合物。壳体和高频曲线表明,脱水的吸热峰 βcd是高度降低,转移到一个较低的温度(约48°C);高频曲线表明显著减少峰值最大值和宽宏大量。TGA和壳体图表示的降低安全系数的热稳定性安全系数/ βcd捏单独产品相比,安全系数(退化过程是从一个较低的温度比FOS)提交因此指示后的热特性的变化包含复杂的安全系数与形成 βcd。高频曲线也揭示了显著降低安全系数独特的熔化吸热峰的位移(即。185.4°C),给出了一个暗示的结晶度降低安全系数以及络合。所有这些结果都表明内的安全系数 β环糊精空腔。

”丛书的TGA曲线/ βcd KP(图 5 (d))提出了一种残留样品的质量值119.2°C的94.06% ( Δ 米 = 5.94 % )。然而,在温度 T = 108.9°C,免费的残渣的质量 βcd(图 5 (b))是86.50% ( Δ 米 = 13.50 % )。的区别 Δ 米 值 βcd和安全系数/ βcd KP对应于第一个质量损失过程从TGA曲线(记录的相同的升温速率下10°C /分钟),可以解释观察到的事实”丛书,作为客人分子,取代了水分子的空腔 β环糊精,因此表明之间的包容复杂的形成 βcd和安全系数。

此外,安全系数的形状从高频电热融化曲线表明,揉捏的免费安全系数存在的产品。

粉末x射线衍射测量是建立一个适当的程序包含复杂的分子状态( 36]。

粉末x射线衍射模式的安全系数, βcd,安全系数/ βcd物理混合物和安全系数 βcd捏产品描述在图 6。大部分安全系数高结晶性质(图 6(一)所反映出的是尖锐的峰值为6.16,7.94,10.92,12.40,15.08,15.62,16.64,21.32 - 2 θ ( 29日]。的PXRD模式 βcd(图 6(一))的特点是夏普和独特的峰值为9.04,12.64,22.72,31.98 - 2 θ ,这表明其结晶状态。安全系数的x射线衍射模式/ βcd物理混合物(图 6 (b))包括所有的特征衍射峰,只是一个安全系数和重叠 βcd XRD个人模式,因此证明了最小组件之间的交互。

安全系数的x射线衍射模式/ βcd KP(图 6 (b))不是一个个人的安全系数和重叠 βcd XRD模式了;相反,它提出了一个尖锐的峰明显减少的特点,从而揭示出结晶度显著减少。6.16和7.94的安全系数的峰值强度22 θ 显著降低;与此同时,安全系数在10.92 - 2衍射峰 θ ——降低安全系数/ βcd物理混合物中不再存在”丛书 βcd KP衍射模式。另一方面,新的衍射峰在11.20和17.16 - 2 θ 在安全系数/ βcd KP衍射图,但不是在安全系数/ βcd点。这表明安全系数的变化 β捏cd环境发生的过程。这一结果证明了新的化合物晶体不如药物,因为它是由安全系数和之间的交互方式 βcd。这些结果强调新的非晶态固体的形成阶段,安全系数不再是晶体物质,从而确认形成一个安全系数的假设 βcd包含复杂。

”丛书的水溶性/ βcd KP被准备评价集中解决方案( 37]。紫外分光光度测量,达到一个适当的稀释后25°C,表明包括水溶性的安全系数是9.4毫克/毫升。一个标准的对照实验是由溶解”丛书/ 27.6毫克 βcd复杂,为了获得一个清晰的解决方案,相当于9.4毫克的安全系数。的络合 βcd保证水分子溶液的安全系数和阻碍水的疏水相互作用,导致self-association和胶束聚集的形成。这些总量减少了分子有效浓度的安全系数在水里,因此导致负面影响其生物利用度( 38]。因此,由于络合,安全系数水溶性增加6倍相比,胶束发生阈值(约1.5毫克/毫升)。这表明”丛书的溶解度/ βcd复杂对片剂剂型[来说是足够的 37]。

安全系数的分子是一个复杂的一个,由于其几何形状及其各种官能团。因此,这也就不足为奇了,实验部分中描述的过程,确定初步的全球能源最低的结合能,导致三个最小值,贴上 1, 2, 3,分别。相应的几何结构,造成MM +计算之后提交给半经验量子化学计算。

安全系数的实验pKa位于4和5.1之间,甚至在alcohol-water混合物( 39),因此羧基形成的贡献,实验条件的复杂的准备,可以被认为是完全可以忽略不计。从红外光谱数据可以得出结论,电离羧基也出现在 βcd裹入fosinopril分子。为了澄清Na的影响⁺离子,三毫米的量子几何优化+优化结构是通过评估钠盐和首席运营官⁻形式。在随后的计算,指属于复合物的能量的不同类型,三种类型的自由使用”丛书构象:(a)最近的晶体结构,(b)全球最低能量构象,以及(c)最近的构象”丛书分子已经在复杂的腔。构象的类型(a)和(c)的计算是通过提交”丛书从晶体的几何结构和优化复杂的量子能量最小化过程。类型(b)的构象搜索后得到的构象空间两个物种:盐和离子。只用于量子优化晶体几何 βcd分子,由于分子内氢键数组保存,由主羟基,足够稳定这个结构。

免费主机分子能量的值 ( E β cd ) ,自由客分子 ( E ”丛书 ) (安全系数所涉及的三个构象提到),和复杂的 ( E 惠 ) 通过执行完整的几何优化得到的结构和量子化学方法开始,没有任何几何或对称约束。使用冷冻主机和来宾分子的几何图形在优化复杂,一个量子化学为了获得执行单点运行 E β cd 惠 和 E ”丛书 惠 ,对应于这些分子的能量。表 1提供了所有这些能量的生成热(焦每摩尔)。

这些值允许的相互作用能的计算复杂 ( E 交互 ) ,主人的变形能量 ( E def β cd ) 和客人 ( E def ”丛书 ) 复杂,和络合(绑定)能量 ( E 绑定 ) 分别使用( 2),( 3),( 4)和( 5),这表示在表内焦每摩尔 2。他们计算安全系数的三种可能的最优几何图形/ βcd复杂,使用量子化学计算结果的两种可能的形式(盐和离子)的安全系数和三毫米+优化,获得的能量最小值对应于(a)、(b)和(c) FOS构象提交: (2) E 交互 = E 惠 - - - - - - E β cd 惠 + E ”丛书 惠 , (3) E def β cd = E β cd 惠 - - - - - - E β cd , (4) E def ”丛书 = E ”丛书 惠 - - - - - - E ”丛书 , (5) E 绑定 = E 惠 - - - - - - E β cd + E ”丛书 。

能量的检验值表 2揭示了以下看法。 (我)

所有能量的交互优惠,最高的被那些对应于最小值 3。由COONa给出了最小值 2复杂。

对于一个更详细的分析,使用更多的计算或推断的数据。这些数据是针对复杂地层的主要接受驱动力:氢键、电荷转移、范德华相互作用[ 43, 44]。疏水作用不能被认为是在这里,在真空理论计算执行。

因此,小心这些复合物结构分析(呈现在图 7执行),以提供的数据表 3。氢键,地 ⋯ 根据斯特纳(O,进行分类 44),标准是H ⋯ O、地和O ⋯ O距离和地 ⋯ O角。施泰纳的“温和的氢键”命名“强氢键”Desiraju和斯坦纳( 45]。突出显示的范德华相互作用时,原子之间的距离等于或小于20%范德华半径之和。在图 7只有COONa类型提出了配合物,但表 3包含了所有的数据分析复合物。

分子间氢键贡献结合能小于16 - 17焦每摩尔弱氢键;同时,它是16 - 62焦每摩尔之间适度的( 44, 45]。Jurema和盾牌( 46)指出,量子化学方法预测分子间的能量H-bonds与能源行为合理的协议,但低估了协会的实际加热。考虑到这些事实和分析氢键的数量和质量稳定的复杂结构(数据 7(一), 7 (c), 7 (e)和表 3),一起 E 绑定 值(表 2),我们可以得出这样的结论:除了H-bonds之外,还有其他交互能量被视为稳定的复合物。

关于主机和客户之间的电荷转移分子,最后一列的表 2介绍了电子电荷在环糊精分子复杂。在所有情况下,除了COONa 3复杂,电子受体分子 βcd。在这最后的情况下,会出现一个电荷转移对安全系数的分子,最有可能因为环糊精空腔内的钠离子。从三个Na包含复合物,最低躺LUMO显示 3( 1:−0.54 eV, 2:−0.46 eV, 3:−1.00 eV)。另一方面,通过分析在复杂”丛书的指控 3与免费的安全系数相比,一个大大超过收费可以发现特别是在原子参与LUMO。因此,这种计算COONa电荷转移 3复杂的是完全合理的。从表稳定秩序 2(见 E 绑定 )是 3> 1 > 2COONa和 3 > 2 > 1为首席运营官⁻分别复合物。的首席运营官⁻复合物订单确认分子之间的电荷转移,但不是COONa复合物。在这种背景下,范德瓦耳斯相互作用分析。

在数据 7 (b), 7 (d), 7 (f)和表 3潜在的安全系数和范德瓦耳斯相互作用 βcd分子复合物突出显示的三种类型。最贫穷的范德华接触是复杂的 2,其中包含的COONa形式”丛书分子;这证明了最小的主客体绑定这个复杂的能力,同时,揭示了这种类型的交互的重要性对配合物的稳定性。最富有的范德华相互作用网络存在复合物对应于最小值 3稳定,这也表现出最高的根据我们的计算。

通过分析表 2和 3可以推断,络合过程包括,除了H-bonds,范德瓦耳斯和电荷转移相互作用。此外,H-bond行为表明,最强的H-bond交互类型 3复合物。这些参数表明,最稳定的安全系数 βcd复合物的类型 3。

分子建模结果与红外光谱提供的实验结果。所有红外吸光度值和相应的分子碎片的影响客人包容现象反映在分子相互作用表现出的理论结果:H-bonds形成、密切接触者阻碍振动的不同类型确定为修改的光谱包含复杂的形成。此外,结构对应于三种类型的稳定主客体配合物、交付的分子模拟研究,是支持由红外光谱结果表明,关于复合物的混合物的存在。化学计量学的决心,他们得出这样的结论:1:1类型复杂的形成。红外光谱证明同时之间的氢键的存在 βcd哦和安全系数三个片段:首席运营官集团酰胺和酯C = O。计算表明这是可能的最低能量结构只有在实验分析了KP探针同时有至少分子类型 2和 3礼物。强烈影响了CH₂摇,摇(最有可能对应于C₄脂肪链)和芳香的平面振动显示类型的存在 1复杂。尽管如此,计算 E 绑定 值表明,结构 3在拟议的混合物可能占主导地位。

图 7说明了安全系数的结构/ βcd的钠盐复合物fosinopril,确认部分的光谱数据 3.3,对于络合过程中不同的安全系数团体的参与 βcd。