文摘
目的。两个BRAFV600E靶向治疗,dabrafenib vemurafenib,收到我们在BRAF批准用于治疗转移性黑色素瘤V600E患者中,基因突变影响~ 50%的病人。我们评估的成本效益BRAF抑制剂和传统化疗治疗转移性黑素瘤。方法。马尔可夫模型被开发使用社会视角。过渡概率来自两个III期注册试验比较BRAF抑制剂达卡巴嗪。成本从文学、获得国家数据库,和医疗保险费用时间表。公用事业是取自发表文献。确定性和概率敏感性分析运行测试的不确定性的影响。结果。dabrafenib的增量成本效益比率是149035美元/ QALY达卡巴嗪相比。Vemurafenib被dabrafenib为主。概率敏感性分析表明,在支付意愿(WTP)阈值≤100000美元/ QALY,达卡巴嗪是最佳的治疗在~ 85%的模拟。在WTP阈值≥150000美元/ QALY, dabrafenib是最佳的治疗。结论。和达卡巴嗪相比,dabrafenib和vemurafenib并不划算的愿意支付门槛100000美元/提升。Dabrafenib vemurafenib相比更有效率。dabrafenib一些治疗方案,选择符合条件的患者如果dabrafenib的总体成本降低到30000 - 31000美元或WTP阈值≥150000美元/ QALY被认为是。需要更多的比较数据。
1。介绍
恶性黑色素瘤继续在全球发病率显著增加(1]。2013年,在美国估计有76690人被诊断出患有皮肤黑色素瘤,其中约9480将死于这种疾病2]。转移性黑色素瘤患者的预后很差,一年生存率从33 62%,根据疾病阶段(3]。诊断出患有黑素瘤患者,约40 - 60%携带BRAF突变(4),从而导致细胞增殖,增加致癌细胞活动增加(5]。在这些患者中,有80 - 90%的氨基酸缬氨酸取代谷氨酸在密码子600 ()[4,6]。
直到2011年,达卡巴嗪、化疗烷化剂是转移性黑色素瘤患者的标准治疗,尽管缺乏生存受益(7,8]。然而,由于改善黑色素瘤的分子生物学知识和发现的致癌突变导致疾病进展,开发了两个新的治疗方法(9]。2011年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了BRAF激酶抑制剂vemurafenib (Zelboraf,基因泰克,南旧金山,CA)用于治疗转移性黑色素瘤患者突变。第二个BRAF抑制剂,dabrafenib (Tafinlar,葛兰素史克,布伦特福德,英国),2013年被批准为相同的迹象。与姑息化疗相比,BRAF抑制了总体生存改善和生产在临床试验中近50%的反应率(9,10]。此外,BRAF抑制剂口服制剂,并提供一种改进的副作用相对于化疗。
然而,BRAF抑制剂反应并不是持久抵抗常见的发展(11]。此外,BRAF抑制剂有高成本负担问题是如果这些新的治疗方法提供价值。本研究的目的是执行一个成本效益分析可用的新口服靶向治疗vemurafenib dabrafenib而彼此和达卡巴嗪在不可切除的三期或四期转移性黑色素瘤患者积极的突变。据我们所知,这是第一个研究来评估这些治疗和结果的比较经济价值分析可以用来通知决策过程。
2。方法
2.1。研究人群
我们的研究人口与不可切除的病人从两个出版的III期临床试验阶段III或IV转移性黑色素瘤的阶段突变(4,6]。都是多中心、随机试验招收患者来自12个国家在欧洲,北美和澳大利亚。vemurafenib试验675例分配给vemurafenib (,平均年龄56岁)或达卡巴嗪(,平均年龄52年)。我们使用试验总体生存数据结果被FDA药品审批和使用可用的时候我们的研究中,2013年10月开始。vemurafenib组平均随访时间为3.8个月,达卡巴嗪组2.3个月。dabrafenib试验分配250例接受dabrafenib (,平均年龄53年)或达卡巴嗪(,平均年龄50岁),平均4.9个月的时间研究。在两个试验中,患者群体有相似的病人特点、疾病严重程度和疾病进展。我们没有使用扩展的后续分析的结果发表后因为vemurafenib的更长时间随访时间长(12.5个月),使dabrafenib研究不可比(21]。
2.2。模型概述
马尔可夫模型构造比较dabrafenib的成本效益,vemurafenib,达卡巴嗪使用TreeAge Pro 2013(美国马TreeAge软件,威廉姆斯)治疗的患者与四期或者第三阶段不可切除的转移性黑素瘤突变。这个模型从美国社会的角度来看病人的剩余寿命。我们用2013美元和一个社会支付意愿(WTP)阈值100000美元每质量调整生命年(提升)。
每个月经周期模型的模拟病人的疾病进展队列通过三个离散的健康状态:稳定的疾病进展,死亡(图1)。所有病人开始稳定与稳定的疾病,疾病和仍将恶化,或死亡。进展状态的病人可能仍在进展或死亡(吸收状态)。
模型结果总治疗成本以2013美元以提升和影响。每个治疗的成本效益,而从最小最昂贵的使用增量成本效益比率(冷藏工人)所定义的(−)/ (−)。
2.3。模型的输入
模型输入是临床输入包括每月健康状态转换概率,每月的副作用的概率,公用事业和健康状态得到提升,以及成本投入。无进展生存(PFS) vemurafenib来自出版三期关键试验,在总生存期(OS)获得FDA批准汇总依据,在本研究的时间(4,22]。PFS和OS dabrafenib来自出版三期关键试验(6]。死亡的概率是1-OS OS-PFS疾病进展的可能性。达卡巴嗪是用作比较器III期关键试验药物。自达卡巴嗪治疗的患者特征的手臂在第三阶段研究相似,PFS和操作系统对试验推导出达卡巴嗪平均概率。预期寿命下降指数近似(DEALE)方法被用来延长生存曲线代表一生地平线(图2)[23,24]。DEALE生存时是一个很好的近似短如在这些试验(dabrafenib vemurafenib 10个月和9个月)。故障率(人力资源)的概率计算总体存活率和无进展生存8月试验和模型被用来为病人死亡率的剩余寿命,假设一个恒定的人力资源。
(一)
(b)
不良事件概率得到出版三期试验(4,6]。第四、第三年级不良事件都包含在模型一级和二级昂贵的治疗或不良事件发生频率高(表1)。不良事件包括在模型分为三类:(i)血液学的并发症包括中性粒细胞减少、血小板减少、和白血球减少症主要发生在患者达卡巴嗪;(2)胃肠道不良事件包括恶心、呕吐和腹泻发生在所有治疗组;(3)皮肤的不良事件包括角化过度、皮肤乳头瘤,nonmelanoma皮肤癌,手掌和足底erythrodysesthesia (PPE)主要影响患者dabrafenib和vemurafenib。不良事件被认为需要彼此独立的治疗除了恶心和呕吐,被认为发生在一起,需要重复治疗。
卫生设施包括调整qaly表达的质量。还实用程序计算的稳定的疾病和健康状态发展考虑的不良事件率还获得试验数据(表1)[4,6]。群经历的比例每组的不良事件的效用权重乘以不良事件状态和总结获得的效用的期望值特定于每个药物健康状态。公用事业对黑色素瘤的健康状态从发表的研究,引发了公用事业获得了转移性黑色素瘤特定卫生状态从健康的志愿者在英国和澳大利亚25]。公用事业又有些皮肤保护方面的新副反应健康状态被从一个目录皮肤科公用事业(26]。公用事业为non-skin-related副反应州得到来自其他已发表的研究(27]。最近的分析证明改善生活质量dabrafenib达卡巴嗪相比,是不习惯,因为它没有提供真正的实用程序需要在成本效益比较28]。
输入成本包括直接药品成本和不良事件(表的治疗费用1)。药物成本获得红皮书在线(Truven卫生分析)和达卡巴嗪这包括成本每国家综合癌症预防止吐剂方案网络(机构)指南12,13]。在dabrafenib试验中,患者比较器臂可以跨越治疗手臂/协议(6]。vemurafenib试验协议后来修改为允许为交叉(4]。占的交叉治疗费用,额外的成本等于dabrafenib的成本包括所有病人的进展状态达卡巴嗪治疗手臂。不良事件成本从文献[17,29日,30.),医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报销费用时间表使用当前程序处理(CPT)编码医生过程成本15),和医疗成本和利用项目(HCUP)数据库住院费用(14]。
2.4。敏感性分析
评估药物成本效益的影响,单向灵敏度分析进行dabrafenib成本,vemurafenib的成本。概率敏感性分析对所有变量进行了蒙特卡罗模拟,随机抽样10000次迭代,通过使用适用的置信区间,β为概率分布、伽玛分布成本。使用蒙特卡罗模拟,成本效益的可接受性曲线构造策划的比例迭代,每个治疗是具有成本效益的WTP阈值范围设在。具有成本效益的比例迭代计算为每个治疗首先计算净货币利益(NMB)在每个WTP阈值(λ使用方程NMB =)×(总效应−总成本)31日]。在每个WTP阈值,然后,每个治疗的比例迭代的治疗提供具有成本效益的比例最高的NMB迭代。
3所示。结果
3.1。成本效益分析
总成本是毒性药物成本和管理成本应计病人的整个剩余的一生。药物成本应用在所有周期的病人还活着和副作用的管理成本,发生的概率加权的患者接受药物的应用在每个周期。总成本是最低达卡巴嗪治疗手臂(15221美元),其次是dabrafenib(38547美元),然后vemurafenib(49937美元)。达卡巴嗪的有效性,vemurafenib dabrafenib为0.1820,0.2905,和0.3385 qaly分别(表2)。
达卡巴嗪是成本最低的,但也最有效的(表2)。然而,dabrafenib冷藏工人,下一个更昂贵的选择,相对于达卡巴嗪,/ QALY很高,149035美元。这不是考虑成本效益,超过当前美国社会平均100000美元/ QALY WTP。Vemurafenib主要是比dabrafenib dabrafenib因为它是更昂贵,更有效,证明强烈偏好dabrafenib Vemurafenib的成本效益。此外,vemurafenib的冷藏工人达卡巴嗪/ QALY化疗是319972美元,明显高于任何可接受的WTP阈值(表3)。
3.2。敏感性分析
3.2.1之上。确定的灵敏度分析
单向敏感性分析进行vemurafenib dabrafenib成本,为了确定药物成本效益的影响。使用WTP阈值100000美元/ QALY, dabrafenib只成为一个具有成本效益的选择相比,达卡巴嗪在其成本下降到低于5259美元/月,每月~ 30%下降价格。Vemurafenib是由dabrafenib和达卡巴嗪相比,是不划算的。
3.2.2。概率敏感性分析
WTP阈值100000美元/ QALY,达卡巴嗪是最佳的治疗在大约85%的模拟dabrafenib是最佳的治疗在大约15%的模拟(图3)。因此,在这个阈值,达卡巴嗪是最具成本效益的治疗尽管它降低生存。在WTP阈值≥150000美元/ QALY, dabrafenib成为最佳的治疗,在大多数的具有成本效益的迭代。
4所示。讨论
我们发现,在一个社会WTP阈值≤100000美元/ QALY,达卡巴嗪是最佳的治疗。在这个阈值,无论是dabrafenib还是vemurafenib相对于达卡巴嗪是划算的。dabrafenib甚至更高的冷藏工人高vemurafenib达卡巴嗪相比,可能是因为一个大增量成本两个BRAF抑制剂只有轻微的但重要的增加QALY约两个月。大增量成本差异主要是由于药物成本;dabrafenib和vemurafenib 8 - 10倍比达卡巴嗪即使包括贵达卡巴嗪预防止吐剂方案。然而,我们还发现,dabrafenib主宰vemurafenib,强烈表明,dabrafenib两靶向治疗是更划算的选择,成为标准治疗。
最近发表的一项研究的成本效益三个治疗策略相比,vemurafenib, ipilimumab和达卡巴嗪(32]。他们发现一个冷藏工人vemurafenib达卡巴嗪353993美元/ QALY相比,这是与我们的冷藏工人/ QALY vemurafenib达卡巴嗪相比,319972美元。我们的研究增加了文学通过比较两个BRAF抑制剂和证明的优越性dabrafenib vemurafenib的价值。
成本效益分析(CEA)结果可能被用作指标适当的药品价格谈判的基础定价或药品制造商和纳税人之间基于隐式阈值,表明一个社会的WTP为改善健康给出一个固定的预算。在美国,经常被引用的阈值覆盖范围从50000美元到100000美元/ QALY,基准测试方法建议阈值从20000美元到358000美元/ QALY [33]。这个阈值尚未得到适当排名所有治疗的警察直到到达固定预算。相反,警察是用来添加新的有利的干预措施,根据阈值,但没有删除那些超过阈值。因此最好的阈值是不确定的,应随每一个预算考虑。如果我们使用阈值的两到三倍的人均年收入,美国阈值将是160000到110000美元/ QALY / QALY [34]。人占医疗支出的通货膨胀提出200000美元的门槛/ QALY和300000美元/ QALY [34]。它一直认为这个阈值应该增加临终治疗(35]。在英国的报道新疗法与成本效益的示范下£30000 / QALY阈值,从好允许批准之前的新准则cost-inefficient满足以下标准:治疗治疗患者的预期寿命短,扩展生活的至少三个月相比,当前的国民健康保险制度标准,和一个小的患者人群(36]。批准也合适,如果鉴定委员会认为QALY重量将会下降以下冷藏工人£30000 / QALY准确代表公众的偏好(36]。
从美国人的角度来看,高药物成本创建激励措施来限制使用,但是,从供应商的角度来看,这些疗法提供了延长寿命的机会,这些好处已经意识到在一项研究中证明覆盖vemurafenib的至少50%的计划检查时唯一的靶向治疗(37]。在全国范围内,这个需要被认可与CMS的授权,医疗保险药物计划涵盖所有或实质上所有“药物在特定治疗类,包括抗癌药物(38]。虽然我们冷藏工人dabrafenib达卡巴嗪相比是不划算的价格根据传统WTP阈值,作为临终治疗一种疾病状态与几个选项,有证据表明,在协商价格在特定的健康计划,美国纳税人是在可接受的范围内,可以推荐作为治疗选择与价值35]。这种接受反映了最近编辑审查冷藏工人阈值,建议使用150000到100000美元/ QALY / QALY [34]。
可能在新的靶向治疗处理算法、策略来最小化冷藏工人和随后的预算对纳税人的影响会增加这些产品的价值。我们的敏感性分析也表明,30%的降价是必要的,以减少的冷藏工人dabrafenib相比达卡巴嗪低于当前WTP阈值保持所有其他因素不变。这凸显了需要价格谈判以及患者援助项目从制造商进一步增加这些治疗的价值。我们首次研究还证明,如果选择靶向治疗化疗,dabrafenib显然是划算的选择,主导vemurafenib。
我们的研究有一些局限性。首先,vemurafenib试验的样本量是三倍dabrafenib试验的样本量,可能偏置赞成dabrafenib结果可能呈现的不良事件发生率较低。然而,大的区别在两靶向治疗药物成本支持,不良事件概率的差异由于不良事件和随后的差异成本不会主司机dabrafenib之间的成本差异,vemurafenib。第二,最近的一项研究发表了扩展OS vemurafenib III期试验的结果,包括协议修正案允许交叉治疗手臂患者达卡巴嗪进展(21]。然而,这是写进协议从一开始的dabrafenib试验和患者每意图治疗分析。的交换可能会导致高估达卡巴嗪的有效性,在现实中,我们应该看到一个大的增量QALY靶向治疗。考虑这个限制,一个更大的增量QALY可能导致较低的冷藏工人。需要一个增量的影响0.2333 qaly冷藏工人下有效的阈值。最后,我们的研究不包括公用事业药物配方,如果包括,可以降低冷藏工人的口服靶向治疗。之前的一项研究发现,患者的姑息治疗设置首选口服化疗静脉注射疗法(39),这种偏爱口服治疗被认为是一个主要驱动力增加口服化疗药物可用(40]。这些实用程序将降低冷藏工人对靶向治疗,可能使其更接近社会WTP阈值。
总之,这一分析表明,在一个严格的WTP阈值100000美元/ QALY,达卡巴嗪是最具成本效益的治疗和dabrafenib主导vemurafenib。以来社会已经表明愿意接受更高的值阈值,特别是对于生命结束治疗,我们认为dabrafenib有价值与很少选择这种疾病状态,特别是在定价谈判特定于每个医疗保健系统。这些先锋代价高昂的治疗费用和成本效益的确定这些疗法将派拉蒙从支付和提供者的角度为了使覆盖率以及治疗决策。这个东航的第一步生成的证据来支持基于临床的发现建议dabrafenib作为第一线治疗如果固定预算和社会偏好允许WTP阈值150000美元。未来的研究应与实际的比较数据更新本研究这些药物的有效性以及比较联合治疗的成本效益方法正在考虑。
信息披露
海报展示是ISPOR 19年度国际会议,会议在宫殿5/31/2014-6/4/2014在蒙特利尔,魁北克,加拿大。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。