基于微电子的生物传感器设计数字反馈控制电路

抽象的

本文介绍了悬臂式生物传感器的设计，具有新的读数，该读数将承诺快速且便宜的“护理点”设备以及有趣的研究工具。讨论了悬臂基生物传感器的制造过程和相关问题。CoventorWare仿真进行了分析设备行为。完全集成的控制电路设计用于解决制造挑战，这将照顾悬臂的定位而不是在电极之间产生纳米间隙。控制电路将解决读出方法所面临的制造挑战，其中必须保持电极之间的精确间隙。该电路可以根据制造过程所获得的变化，并通过静电致动保持电极之间的精确间隙。控制电路由模拟和数字模块组成。还讨论了传感器的可靠性问题。

1.介绍

基于悬臂梁的生物MEMS传感器代表了许多基于微机电系统(MEMS)的生物传感器技术的竞争思想中的一个实例。Bio-MEMS从实验室规模的实验到现场应用的进展将需要其组件和制造程序的标准化，以及评估其性能的框架[1那2］．生物分子的识别和定量分析在疾病检测和监测、药物发现以及分子生物学的许多基础问题中都是至关重要的。生物传感器的主要特点是需要非常具体;它们需要能够在非常低的浓度下检测特定的分子(例如特定的抗体)。这是必要的，有两个原因。如果需要较小的样本进行检测，则响应时间和检测成本就会减少，更重要的是，大多数疾病如果在早期发现，就可以治愈[3.］．

微纳机电系统(MEMS和NEMS)主要用于检测和传感极低浓度的特定双分子。传感原理根据设备、分析物分子的性质和所需的精度而变化。微米大小的悬臂式装置可以作为非常灵敏和简单的生化传感器在环境和水环境中使用。悬臂结构具有较低的抗弯能力，它能对其表面应力的变化作出机械反应。甚至早在1909年，Stoney就观察到，在另一种材料上沉积拉伸膜，由于沉积膜中的残余应力，导致复合材料结构出现弯曲[4］．悬臂结构很容易受到这种现象的影响，已被用于传感目的。虽然这一过程得到了改进的微悬臂读出方案和微悬臂探头的可用性的促进，但由于制造问题，用于特定分析应用的悬臂传感器仍处于婴儿期[5］．

由于表面应力的变化，可以监测悬臂表面处的生物化学反应作为悬臂的弯曲。对于生物认知，通过将传感层沉积到其上，使一个悬臂表面进行生物体敏。ethir该层含有生物受体，或者生物受体与其共价键合。该过程称为功能化。分析物及其生物团分子之间的反应是独特的。生物传感器中使用的最常见的生物感受器基于蛋白质，抗体/抗原或核酸相互作用。特别地，发现在微膜梁的一个表面上的化学或生物反应被发现由于相邻分子之间的相互作用的修饰而改变其表面自由能量密度或表面张力，然后产生偏转悬臂的弯曲力矩[6］．由于悬臂偏转取决于分子物种及其浓度，因此通过测量悬臂偏转，可以确定附着物质以及其浓度[7］．

这些器件的偏转可以使用各种技术来检测，如光学反射、压阻、干涉、压电、电容和电子隧道。采用低功率激光和位置敏感光电探测器的光学方法是主要有效的检测方法。光学检测方法需要额外的硬件进行检测和传感，因此设备尺寸较大[8］．由于其对昂贵和高度复杂的仪器和非常精确的机械对准的要求，因此不适合常规低成本疾病诊断。由于电容板之间的传感器电流的产生，电容方法在电解质溶液中不起作用，因此在其传感应用中受到限制。干涉测量方法适用于小型位移，但在液体中不太敏感[9那10.］．本节介绍了我们开发的电检测方法2更适合于此目的，因为与涉及激光检测系统的前者相比，它涉及更简单的设置。在章节中讨论了基于微导体的生物传感器的制造过程3.．该器件的设计是用Coventorware完成的，并在本节中介绍4．

这些检测方法中的主要问题是响应于生物组织的纳米偏转的测量。这种悬臂装置的制造现在面临着创造精确差距的挑战。悬臂的定位由部分中描述的反馈控制电路控制5．控制电路将在设备中提供设备中的预定偏转，而不是在制造期间在电极之间产生间隙，这是使用传统蚀刻工艺非常困难的。控制电路设计及其实现在部分中讨论6和7．可靠性问题将在本节中讨论8然后讨论结果和结论。

2.Microcantilever-Based生物传感器

我们提出了用于检测图中所示的生物分子的新设计1．在流过电极的电流方面测量悬臂偏转。悬臂靠近矩形电极。当由于抗体/抗原之间的相互作用超过特定限制时，悬臂接触电极。通过测量电流，可以检测连接到悬臂梁表面附着的抗体/抗原的量。电流与接触电阻成反比。接触电阻随接触面积而变化。

通过优化弹簧常数、生物诱导应力和流场稳定性等参数，设计出长度为100 um、宽度为35 um、厚度为0.5 um的悬臂梁最佳尺寸。悬臂结构设计采用Coventorware软件，如图所示2（a）．在悬臂的顶侧，即在传感侧，沉积抗体。抗体和抗原之间的特异性生物分子相互作用改变了生物反应层内的分子间相互作用。结果，悬臂弯曲如图所示2（b）．制造该器件的过程将在本节中描述3.．

3.制造过程和相关问题

所提出的装置可以通过标准表面微机械加工过程制造。制造过程包含四种不同的光掩模水平，如图所示3.．这些步骤是材料沉积和蚀刻技术的组合，用于控制薄膜均匀性、光束长度、厚度，以及基片和结构之间的最终间隙。制造过程始于在硅衬底的顶部沉积一个隔离层。该工艺还可以利用CMOS处理晶圆上的隔离和金属化层。这一步之后是掺杂多晶硅层的沉积和图案化，这将作为第一或底部电极。其次，在多晶硅层的顶部沉积牺牲层并绘制图案;这一步之后是0.5的沉积和图案化μM厚的多晶硅以产生悬臂梁的第一层。多晶硅用作结构材料。在这个层的顶部，0.3 μM厚金层溅射并图案化以形成感测表面。金属是装置的顶层，可以用作导电层。在该表面上，发生生物分子相互作用，并将结合事件转换为电信号。

在微电子表面上的生物分子的吸附改变了其表面特性并导致其弯曲。表面应力是0.005n / m-0.5n / m的顺序，这导致悬臂弯曲到几十纳米的曲调。设备制造的主要问题是在该订单的电极之间创建精确间隙。在蚀刻过程中，厚度的变化约为10％。这将影响设备的灵敏度。此问题在先前报告的所有检测方法中是常见的。为了提高设备的灵敏度，我们设计了反馈控制电路，这将照顾悬臂的定位以获得优化的结果。该反馈控制电路将解决产生纳米的间隙的问题。我们将制造具有2的设备 μ电极之间的间隙。这将通过传统的制造过程轻松创建在图中描述3.．使用上述步骤的设备设计是在CoventorWare完成的。携带并呈现了对设备仿真的分析4．

4.设计与分析

利用Coventorware软件对悬臂结构进行了设计和仿真。研究了相对于应力和电压的相应挠度。所研究的悬臂梁如图所示2．悬臂为多晶硅，尺寸为100*35*0.5μm。金作为传感层，厚度为0.3 um。

采用以下步骤在CoventorWare中设计悬臂结构：（1）定义一个过程，即一系列沉积物，在硅衬底上的不同材料的蚀刻步长，指定适当的面罩;（2）设计掩模布局以产生模型;（3）使用以上两个步骤生成一个实体模型。然后将如此获得的固体模型适当地划分为可口和不可啮合的部件。为了减少计算负载，仅筛选模型（悬臂）的活动部分。将边界条件（力，电压）应用于网格模型。

CoventorWare中的Memmech和Cosolve模块用于执行模拟。

由于抗体与抗原的相互作用，产生表面应力，其抗原偏转悬臂。值为0.005n / m-0.5n / m的应力分析，并在图中示出4．

在图4 -AXIS表示从1-100变化的负载，其对应于具有步长5. 0.005n / m-0.5 n / m的应力值5. nodezdisplacement_minimum在轴的单位是千分尺。我们建议使用静电驱动来实现两个电极之间所需的间隙。分析了悬臂梁在外加电压作用下的行为。施加的电压在1伏- 10伏之间变化，观察到相应的偏转，如图所示5．米尔斯-axis表示图中的偏转5这是千分尺。

该实验表明，在9伏后，梁和电极接触。电极之间的所需间隙可以通过静电致动实现。必要的硬件需要设计，这将提供电压以在电极之间实现所需间隙。

Arntz等人。[11.[报道，在注射50时产生0.05 n / m的最大表面应力 μ克毫升−1 (~ 2.5μM）Myoglobin蛋白在官能化的硅悬臂上，并产生了0.9的最大偏转 μM在悬臂自由端。当表面应力超过特定的极限时，悬臂梁的挠度就会增加，梁和电极就会接触。接触电阻随着接触面积的增加而减小，因此流过电极的电流也随之增加。电流的变化将决定表面应力的变化。

我们已经设计了反馈控制电路，它将在电极之间创建一个精确的间隙，以便进行精确的测量，这将在本节中讨论5．

5.反馈控制电路

在这种设计中，电极之间的距离保持为2μm.悬臂梁的预挠度需要保持电极之间的精确间隙，可以通过在悬臂梁表面和底部电极之间施加电压来获得。悬臂的位置由图中所示的控制电路决定6．有限状态机(FSM)将通过DAC 2向比较器提供参考电压，以实现电极之间所需的间隙。一旦确定了悬臂梁的位置，FSM将切换到下一个状态，表明生物分子在功能化悬臂梁表面的应用，用于生物传感器的应用。控制电路的仿真结果已在前面的文章中给出[12.］．

5.1。电路描述

电路的工作原理如下:初始施加电压为零，悬臂梁和下电极不接触，因此通过悬臂梁传感器的电流为零。电流对电压的输出(来）转换器为零，可提供从模拟转换器（ADC）的零数字输出。数字输出作为输入或门应用。由于所有输入或门的输入处于逻辑零，输出或门的输出为零。该逻辑状态（输出或门）输入到图中所示的有限状态机（FSM）7．FSM旨在根据输入逻辑状态提供（增量/减量）电源电压的操作，当没有电流时，当存在电流和“0”时是“1”的。最初没有当前（状态0）;它会增加柜台。然后通过数模转换器（DAC1）将该计数器值转换成模拟电压并施加到悬臂传感器。由于施加的电压，悬臂被偏转，悬臂和电极之间的间隙降低。由于该过程，悬臂上的电压增加，直到电流开始流过悬臂和电极（状态1）。

在某些电压下，静电力克服了应力力。系统变得不稳定，并且间隙坍塌该电压决定了预边界的水平。在我们的情况下，预比电压是施加电压电平到悬臂，如果我们将其递增一个步骤，间隙折叠和悬臂和底部电极接触。目前开始流过悬臂。等效电压将通过来转换器，并通过ADC转换为数字值。因为OR门至少有一个输入处于逻辑级“1”，所以OR门的输出为“1”。

FSM将获得输入为逻辑“1”，并进入下一个状态;现在它将通过计数器和DAC1减少悬臂上的电压。悬臂将重新获得原来的位置;电流将减少到零。为避免噪声，我们必须使用ADC输出的MSB忽略2或3 LSB。

现在，预偏转参考电压由FSM决定，并通过DAC2作为比较器的输入之一。比较器的第二个输入将是DAC1的输出。现在，FSM以逻辑“0”的形式输入，它将再次增加电压，直到我们得到等效的预偏转电压水平。这样就实现了悬臂的定位。现在我们可以实现悬臂和底部电极之间的精确间隙。当施加的应力较小时，间隙塌陷和电流开始流过传感器，这将在显示器上监测。

FSM将切换到力/应力，现在将显示在悬臂梁上施加压力（附着在悬臂表面的抗原的功能）。由于这种在悬臂上显影的应力，它开始弯曲并与底部电极接触。随着应力的增加，悬臂和电极之间的接触面积增加。由于接触面积增加，电流增加，并且监测该电流。电流值与附着在悬臂表面附着的抗原量成比例。

本系统采用Verilog中的RTL编码实现FSM。FSM将计算预应力电压，这可能会随着悬臂尺寸的变化而变化。FSM将首先增加电压，直到悬臂梁与底部电极接触。一旦电压已知，它将存储该值，这可能是不同尺寸的悬臂。因此，尺寸不确定性对预应力电压的影响可以通过控制电路中的有限状态机来处理。

6.实施的细节

对于悬臂设计，Arntz等人报告的参数。[11.]作为参考资料。注射50时产生的最大表面应力为0.05 N/mμg ml-1（〜2.5 μM)在功能化悬臂上的肌红蛋白[11.］．

在我们的设计中，电极和悬臂之间的初始间隙是2 μm。初始悬臂不与底部电极接触，电流的值为零（状态0），FSM开始将电压递增到悬臂上。当DAC1的输出为9伏时，悬臂和底部电极与开始流动的电流接触（状态1）。所需的预折射值是8伏，其中悬臂不与电极接触。由于悬臂通过静电致动定位（在这种情况下，它是由FSM确定的8伏），即使在悬臂表面上显影的应力非常小（0.05 n / m的顺序），电流将流动通过悬臂，因为它与底部电极接触。如果压力值进一步增加，则电流的大小进一步增加，其与附着在梁表面上的抗原量成比例。如果我们校准设备，则生物传感器的输出电流将检测与功能化悬臂表面附着的抗原量。跨越传感器的电流随着在显示器上监测的生物分子浓度的增加而增加。

7.使用测试电路的结果和实验验证

反馈控制电路由模拟和数字模块组成。使用FPGA平台和PCB上实现的模拟电路实现数字电路。我们在图中显示的两个模拟和数字系统接口8．我们在测试电路中使用了9伏继电器进行悬臂传感器的表示。（在Coventorware分析中，悬臂梁接触9伏和电流流过它的电极。）

7.1。FPGA上的数字模块

数字9显示FSM的状态图，该状态图由4个步骤组成，以在悬臂梁横梁上进行递增和减小电压。设计的代码以Verilog语言编写，使用Xilinx ISE 9.2i验证了合成结果。

7.2。PCB上的模拟模块

模拟模块电路图如图所示10（a）和10（b）．该电路在PCB上实现并与实施数字模块的Spartan-II FPGA套件进行接口。使用测试电路验证结果。

8.基于悬臂传感器的可靠性问题

在该工作中，静电致动用于在悬臂的传感器中实现电极之间的所需间隙。coventorware仿真结果如图所示5指示，超过9伏的接触是实现，接触面积约816.67μ平方米，接触电阻为3.33Ω。在9伏电流以上围绕3AMP并流过悬臂，由于在接触区域处产生的焦耳热，由于电热机械（ETM）效应而足以损坏多触点。该热量是由于电极通过电极，接触界面的特性和电极的其他物理参数。它显着提高了触点的温度，从而影响触点的机械和电性能，这可能导致焊接或熔化导致主要可靠性问题。有必要研究ETM效果，以最小化对接触区域的焦耳热效应，从而提高传感器的性能[13.那14.］．减少焦耳热的方法之一是通过悬臂限制电流。为此，应优化传感器的设计。为了通过接触界面最小化电流，可以与电源电压串联放置电阻器，从而减少流过触点的电流。

通过W.H.Preece研究了不同种类的电线的融合电流[13.那15.]，谁开发了公式 在哪里是以安培为单位的熔断电流，是英寸线的直径，是一个与物质有关的常数。

使用该模型计算的熔断电流，用于我们设计中的多晶硅接触，约为3.3 mA。10kΩ的电流限制电阻与电源电压串联加入，以限制电流以保护悬臂。最大1.5 mA电流将通过触点，低于熔断电流限制。

限制电阻的插入将避免悬臂的损坏。然而，该电阻将大大降低传感器的灵敏度。具有所提出的值（3.3Ω接触电阻和10kΩ限流电阻），应力引起的接触面积（和因此接触电阻）的巨大变化仅限于1.5 / 10003.3或150 ppm测量电流的相对变化，从而精确测量分析物极其具有挑战性。虽然有可用的opamps /仪器，但可以测量具有1 ppm分辨率的电流，下面[16.］．为了提高器件的灵敏度，可以使用不同的电路拓扑电流折回技术，差分电流测量，这将在不损害灵敏度的情况下保护悬臂。这些方法正在研究中。

9.结论

在文献中，大多数微悬臂梁被提议用于癌症和心脏梗死等疾病的检测。大部分的设计都依赖于光读出方法，这种方法比较复杂，制作难度较大。我们设计了一种简单的装置，它以电流的形式给出电信号，并且易于测量。设计了新的读出方法。给出了Coventorware的仿真结果并进行了分析。设计了一种完全集成的基于微悬臂梁的生物传感器控制电路，解决了所有读出方法中普遍存在的制造难题。设计了由模拟模块和数字模块组成的反馈控制电路。有限状态机设计用于根据输入逻辑状态对悬臂梁上的控制电压进行增减运算。预偏转电压水平由FSM决定，它将考虑由于制造过程而获得的变化。尺寸不确定度对预应力电压的影响可以通过控制电路中的有限状态机来处理。 The results are experimentally validated using the test circuit and SPARTAN-II FPGA Kit. The precise gap between electrodes is adjusted by electrostatic actuation. In the polysilicon cantilever due to the joules heating effect cantilever may get damage with high-voltage application. To protect the cantilever from the damage, the current-limiting resistor is connected in series with the control voltage which may reduce the sensitivity. The measurements could be improved by using the precise current to voltage convertor or other topology.

承认

作者想要感谢MEMS设计中心，VNIT，那格浦尔，它的支持这项工作。

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