贝叶斯适应设计癌症阶段I试验

抽象性

描述Bayesian自适应设计以发现两种药物并发癌症第一阶段临床试验,该试验考虑到病人异质性,认为与治疗易感性相关最大耐用剂量曲线估计值使用二元毒物代理物基共变函数逻辑模型用于描述剂量、基准共变值和剂量限制毒性概率之间的关系实验设计过程通过同时处理2名病人组别使用加压过量控制法(EWOC)处理,在试验的每个阶段,下一个剂量组合匹配 量化当前二分之一代理分布MTD曲线估计贝叶斯估计实验结束时模型参数函数平均DLT,点平均偏差和剂量组合邻里误差百分比并检视模型误定位方法的性能 真实剂量-毒性关系方法用预定离散组合法进一步说明

开工导 言

尽管预科实验和初始高响应率显示有希望,但大量目标药未能成功复制癌症患者作为单剂使用时生存的改善[一号此外,定向治疗方法不为每位病人服务,因为他们依赖目标的存在化疗和放射治疗法仍然是外科切除后肿瘤癌症处理的骨干常规癌症疗法可与目标代理合并提高治疗效果

设计第一阶段药物组合临床试验的统计方法在过去10年中得到了广泛研究[2-13..这种方法假设病人群同质治疗耐受性,每个病人应按与预定义目标概率DLT(限用毒)相对应的剂量组合处理因此,需要增加一层复杂度来说明剂量-毒性关系,并给药组合提供基准共变法

满足个别病人需要的配药策略在[14-18号单代理测试统计设计允许单剂癌症第一阶段测试单片最大可耐量判定19号,20码中前两组21号,22号和两个或两个以上前部分排序组23号,24码..总体上看,忽略群体间异异性可能导致最严重受损群体毒性提高,统计偏差,MTD估计对两个群体都低效

工程扩展Tighiouart等描述[25码使用过量控制升级原则26并同时处理2名病人并计算病人基线二进制假设我们没有预知组间排序, 但他们排序时将意指一个组的毒性概率总是从同剂量第二组的毒性概率向常变以这种方式,不同变量值的病人将同时有MTD曲线假设数学方便度并允许使用离奇模型,因为在癌症阶段I测试中样本规模小约束

论文组织如下段内2描述剂量毒性模型和连续剂量水平试验设计内段3评估测试设计安全性能和MTD曲线估计效率方法扩展用于分量组合4.讨论分节介绍5.

二叉模型化

2.1.余难模型

我们建议使用参数模型识别两种协同药的可容忍剂量组合 并 [10-12,25码,27号给病人二进制基准共变值 : 去哪儿 指针DLT 持续剂量水平代理 并 ,假设值 , 二进制基准共变值 已知累积分布函数

假设偏序dLT概率,即当代理方为另一代理方保持常态时,它非递减函数 并假设二药协同假设转换成参数空间约束 ,并 ,互斥MTD 对象变量值z定义为组合集 中位数 目标概率DLT ,当DLT可逆或非死状时设置相对高值,当威胁生命时设置较低值使用一号)和(b)2)MTD 华府市 重整模型一号允许更有意义的先导假设 将标准化 , ,概率dLT最小可用剂量 并 对象变量值 ; ,概率dLT时水平 华府市 ,水平药 华府市 并 ; ,概率dLT时水平 华府市 ,水平药 华府市 并 ; ,概率dLT时水平 华府市 ,水平药 华府市 并 ;并交互参数 .顺理成章 通知 隐含式 , .MTD集自定义3)可显示为 去哪儿 .

等一等 键入后数据 实验中的病人似然复位函数 去哪儿

2.2.前题分发

我们考虑前缀 , , ,并附加条件 , , , ,并 中值 和差 .中描述25码........ 前缀通过取实现 , 模糊Gamma前位取平均值21和差差540后台分布由 JAGS使用28码取后台分布样本

2.3实验设计

算法剂量升级/降级相似11,25码并存二进制信息使用EWOC原理26时段试验中 求用当前代理MTD后端分布比方说,如果代理 常态水平 ,剂量代理 华府市 等同概率 超出代理MTD 给药剂剂量 并变量值 受可行性约束 .两位病人的 Cohort同时注册接受不同剂量组合具体地说,设计过程如下(1)等一等 数据从第一批2名病人中提取,使每位病人都得到同量组合 For .(2)第二组2名病人中3名接受剂量 和病人4接受剂量 .if 或 , 算法 百分位数 .3号病人接受最小剂量组合 .if 或 , 算法 百分位数 .4级病人接受最小剂量组合 .一般来说,第一次将病人分配到二进制共变法定义的组 常接收最小剂量组合 不论有多少病人在另一组中接受治疗,如上所描述20码..来 代理MTD后台分布 给定代理级别 华府市 基底同差值3 ,给定数据 . 定义相似 并 可用词表示 ,并 .3级内 二组病人(a)if 偶数,耐心 接收剂量 并有耐心 接收剂量 ,去哪儿 并 .来 逆累积分布函数 .(b)相似if 奇型病人 接收剂量 并有耐心 接收剂量 ,去哪儿 并 .(4)重复步骤(3),直到 受试程序按下列停止规则注册

if 百分位数 或 不足0或大于1,推荐下一病人的剂量分别为0或1在上述步骤(2)和(3)中,剂量升级进一步限制为不超过预定相应物剂剂量范围分数

停止规则.光评估阻塞规则最小剂量组合就足够了,因为偏排序假设两种物剂所有剂量的概率DLT将高于 万一最小剂量概率高于 .停止录入审判 ,i. e. 后似概率测试中DLT最小可用剂量组合高超DLT目标概率 .设计参数 并 选择实现理想模型操作特征测试结束时估计MTD曲线 获取使用5)as 去哪儿 , ,并 后端中值给定数据 .

3级模拟学习

3.1.模拟设置和假想

四种假想显示真实MTD曲线一号.第一种假想(a)实例显示两组双真MTD曲线并行近最小剂量 并 等值并略高 ;第二种假想(b) 实例显示双组双真MTD曲线并行但非常接近第三个假想(c)例显示两个组双真MTD曲线不并行,最后假想(d)例显示两个真MTD曲线并行,但相距相距远近最大剂量 并 等值并大都小于 .

此外,生成毒性响应假设四种链函数使我们能够评价误辨性:(一) 逻辑性 ,spribt, ,去哪儿 s.d.f.标准正则分布,(三)正则 带 ,补充日志 ,位置参数值 , , , ,并 选择方式使他们都拥有相同的真MTD曲线

千例实验模拟逻辑链函数工作模型DLT目标概率定时 ,试样大小 由20名病人组成 并 .模糊前缀参数 选择中 。可变可行性绑定 从0.25开始并每次增加0.05 当我们计算下位病人的剂量直到 已达标 [29..剂量升级限制不超过相应代理量剂量范围20%

3.2设计操作特征

为了评估方法设计未来试验的性能,我们通过比较以下三种设计来评价操作特征i)设计使用共变式(WC):患者顺序试验并计算给下一组患者的剂量组合一号)二)设计忽略共变式(IC):病人依次累积试验并计算给下一组病人的剂量组合一号无共变式,即同类25码..三)使用并行试验设计:在每一组中,病人顺序并存试验模型一号)没有共变法则在每个组内实现

平衡组定样本规模 并有可能展开二次独立研究

3.2.1安全高效

Tighiouart等应用操作特征2014年2017年11,25码..安全评估通过所有测试中平均DLT百分数和高达LT率超过DLT百分数 .

效率评估使用总体MTD估计值、点平均偏差和选择百分比总体MTD估计基于所有测试 去哪儿 , 即后勤函数 ,并 平均后端中值参数 ,并 从所有千例测试

点平均相对最小距离真MTD曲线 估计MTD曲线 定义为 内地 面向每一点 , 正因如此 面向所有 ,并 估计二进制共变曲线 等待审判 .

百分数选择 使用定义差12: 去哪儿 欧几里得最小剂量组合 并点 真实MTD曲线 并 .

3cm3结果

3.3.1审判安全

表2一号显示总平均百分比总小于 16.84%至30.42%用于WC设计,21.55%至30.10%用于IC设计四种假想组内带 ,DLT平均百分比从5.63%到21.68%不等,IC设计为2.89%和19.07%不等,PT设计为6.43%和21.95%不等安全成为关注 高值测出DLT平均百分比(32.37%至46.15%不等)平均DLT在所有场景中的比例从28.04%到39.17%不等,WC设计为14.54%和29.55%不等,PT设计为14.54%和29.55%不等。使用真实错误描述模型时这些速率相似高率DLT最高值 0.1%用于WC设计,0.4%用于IC设计,0.00%用于PT设计 值高于 31.5%用于WC设计,65.8%用于IC设计,1.8%用于PT设计因此,我们的结论是方法对WC和PT设计安全,但对IC设计安全。表格显示其他三种误定义模型S1.

3.3.2.测试效率

图一号显示使用三种研究设计时四种假想(a-d)下每组病人真实估计MTD曲线估计MTD曲线使用10并用后勤链路函数模拟DLT响应估计MTD曲线相当接近真MTD曲线,计算时使用WC和PT设计忽略共变时,估计MTD曲线往往介于真实MTD曲线间显示当两个MTD曲线完全分离时,不计基准共变结果为高容度病人群次优MTD曲线估计和对另一组过毒MTD曲线推荐

图2显示点平均相对最小距离从真MTD曲线到估计MTD曲线11四种假想(a-d)下,DLT响应分别模拟真实模型和另外三种误定义模型度量MTD估计偏差第一种假想(a)中最大绝对点偏差为0.101 0.099 .WC设计中点偏差可忽略不计低剂量组合加增 并发 .PT设计时点偏差几乎不变 ,mTD曲线边缘比WC设计低并显示U形状 值比WC最小剂量组合和MTD曲线边缘设计高假想(b)中最大绝对点偏差为0.069 0.066 .WC和PT设计显示U形点偏差比PT设计高值 .假想(c)中最大绝对点偏差为0.181 和0.155 .WC设计中点偏差对低剂量组合为负值并近似为零PT设计偏差对低剂量组合为负值并变为正值直到达到相同的初始级时 高原比初始值低 当我们增加剂量组合 向任何方向假想(d)中最大绝对点偏差为0.21 0.139 .WC和PT设计相似,WC显示高点偏差 .IC设计比WC和PT设计在所有假想中高点偏差另三大误定义模型显示图S1.

图3显示试探点百分数,从真MTD曲线到估计MTD曲线最小距离不超过 百分比实MTD 定义由13)可解释为MTD推荐给特定容度百分比 .第一种假想(a)下,有正确MTD推荐值的百分率介于MTD真值的20%内 百分数 使用WC和PT设计的百分比比较大 百分百和百分百IC设计WC和PT设计显示相似结果,WC设计显示比PT最小剂量组合设计略低值第二种方案(b)下推荐百分比相似 百分数 WC设计百分比 百分数 百分比IC设计79%PT设计100%WC设计比IC设计略低值 最小剂量组合和中段MTD曲线 .假设(c)下推荐百分比介于 百分数 WC设计百分比 百分数 PT设计百分比介于 百分数 ic设计百分比IC设计明显比WC和PT设计差,除非最小剂量组合 ;推荐百分比对PT设计总比WC设计时低 并边端MTD曲线 .假想(d)中推荐百分数介于 百分数 百分比WC设计88.2%和98.0%PT设计50.7%和IC设计89.2%。在其他假想中观察到,IC设计比WC和PT设计差PT设计值比WC设计值高 并边端MTD曲线 .另三大误定义模型显示图S2.

4级离散多斯组合

本节显示拟方法可如何应用到预定离散剂量组合

4.1.方法论

等一等 并 试剂用量 并 ,互斥后评分2.1, , , , ,剂量标准化间隔 ,并 二进制基准共变法实验设计使用Cection描述算法2.3步骤2和3中建议连续剂量四舍五入至离散剂量水平审判结束时 离散集 剂量组合满足(i)和二)选择MTDs等一等 估计MTD曲线 句尾注注 欧几里得复用 并 For as in12)i)等一等 , ,并 .二)等一等 .

i中,最接近MTD的剂量组合选择先尽量减少药A水平之间的距离,再跨药B层次中二中,我们排除MTDs从(i)中分解出,这些MTDs要么可能太毒或太低设计参数 后经咨询诊断师和参数选择 选择后探索多例预想试验泰吉乌阿尔特后台(2017年)25码万事通 , .

4.2运维特征

性能评价方法计算Tighiouart引进的MTDs选择百分比[2017年25码估计概率,预试推荐全MTD组合 For ,去哪儿 即真MTD集,即阈值参数 由诊断师固定以同样方式 百分数选择至少 剂量组合MTDs For .相加推荐剂量组合的加权平均比例30码由提供 For .

4.3说明性

显示图显示一种假想2带 目标概率DLT .模拟 测试样本大小 病人每组20名病人, 和相同的模糊前缀 , , , 并 取自段3将三大设计同共变法比较,忽略共变法并并行测试

表23显示总体平均DLT为WC设计25.1%,IC设计24.5%组内带 ,总是远比 并接近 面向带 .超高DLT率测试百分比不显见所有使用IC设计时观察到最高值的设计

表24显示使用并行测试设计最高值MTDs选择百分数百分数百分数百分数百分数百分数百分数百分数 )统计组 .IC设计显示两组所有操作特征最小值PT设计比WC设计小值 ,点显示比WC设计高值 ,除 .

5级结论

贝叶斯适应性设计 癌症阶段I实验使用两种药 连续剂量水平 并存二分基共变法目标是估计二维笛卡尔平面中MTD曲线以获取病人具体基准共变值方法扩展单代理试编并配基准共变数和2代理设计无共变数每种案例都使用模糊前缀量化每种物剂的毒性剖面使用算法提高剂量 两位病人组群同时注册 病人接受不同剂量组合四大实用假设下研究方法设计操作特征,比较方法与忽略基准共变法和并行测试设计在所有模拟中,我们使用样本尺寸 病人20个组总体讲,方法安全性强,即预测试验在计算重大共变时可能导致超高DLT数多度估计MTD效率并发式设计小点平均偏差和MTD推荐比设计高百分率,而设计忽略共发式和类似性能测试时分组平衡双真MTD曲线非常近时, 包括模型基准共变取略高但仍然可忽略不计的偏差和微小下降MTD推荐百分比相对于忽略此共变设计因此,如果我们在模型中包括一个实际上无关重要的共变法,我们就会少少输少输少输少输少输少我们进一步展示该方法如何适应离散剂量组合和估计概率的拟议统计统计用同差法评价拟设计性能,而用其他设计忽略同差法并使用并行试验

数据可用性

支持本研究发现的数据可应请求从相关作者处获取。

披露

手稿前版本以招贴形式提交2016年芝加哥联合统计会议31号..

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突

感知感知

此项研究部分由国家卫生院1R01CA188480-01A1赠款(Mourad Tighiouart,Sungjin Kim)和国家研究中心Grant ULRR033176提供,现存国家提高翻译科学中心Grant UL1TR000124和P01CA098912

补充素材

表S1:操作特征汇总测试安全使用共变式(WC)忽略共变式(IC)和并行测试(PT)考虑连续剂量组合 .图S1:从真MTD曲线到估计MTD曲线平均平均最小距离图S2:MTD推荐的中点百分比 设计使用共变式(WC),忽略共变式(IC)和并行试验(PT)高山市补充素材)

补充素材