方法和应用适应性和序贯方法在当代临床试验

文摘

前瞻性研究的临床试验来评估干预人类在指定条件下的影响,是一个标准和现代医学的一部分。提出了许多自适应和序贯方法用于临床试验允许改编或修改方面的试验开始后不破坏试验的有效性和完整性。应用自适应和序贯方法在临床试验中大大提高了灵活性,效率,治疗效果,试验的有效性。进一步推进临床试验的性能并且传达了一种自适应的研究进展和序贯方法在临床试验设计中,我们审查重大研究探索新颖的自适应和序贯方法及其应用在第一阶段,II, III期临床试验,并讨论未来的发展方向的研究在这个领域。

1。临床试验

医学对人类医疗保健是至关重要的。小说成功的药物的发展是一个漫长的,困难的,和昂贵的过程,由实验室实验、动物实验、临床试验(阶段I, II, III)和时间跟踪(第四阶段)。fda批准的研究在人类临床试验证明新药物的安全性和有效性在预先确定的条件下卫生干预措施。临床试验中进行采样小人口和达成的结论将被应用到一个整体目标人群;因此,统计学是一个不可或缺的关键组成部分临床试验发展和分析,已成为越来越重要的在现代临床试验。的黄金标准评价新药,必须精心设计每一个当代临床试验根据其特定的目的,进行了正确地根据政府法规。临床试验统计的主要角色是设计一个有效的试验以最低的成本和长度和最大的患者治疗效果试验,并得出令人信服的结论通过应用适当的前沿统计知识。在过去的几十年中,许多开创性的新型统计方法已被开发出来并应用于临床试验,极大地提高了性能。因此,临床试验已经从简单的观察研究假说驱动的和精心设计的前瞻性研究。目前,现代临床试验已成为现代医学中最重要的部分。

2。自适应和顺序的方法

经典设计的临床试验通常与一个固定的样本大小和进度不使用从正在进行的试验获得的信息。然而,它已成为越来越普遍的修改试验和/或统计程序在临床试验的开展。具体修改的程序包括病人资格和评估标准,药物或治疗剂量和时间表,实验室测试或临床诊断,研究端点,测量的临床反应,制定研究目标为统计假设,适当的研究设计根据研究目的,计算最小样本量,参与者随机化,研究监测与临时/徒劳分析,统计数据分析计划,并达到结论等等。修改的目的是改善性能的试验与提示从审判中利用数据积累从文献以及即将到来的相关信息。

最近,适应性和连续的临床试验已成为越来越受欢迎。序贯法是一个方法的频率论的统计数据积累和顺序进行连续监控的研究停止时达成的结论是有足够的证据。自适应设计指的是修改方面的试验数据显示积累在试验的进度,同时保护试验的完整性和有效性。适应性试验的修改的方面包括,但不限于,样本量(a), (b)添加或删除的手臂,一项研究(c)剂量修改,(d)治疗开关等等(1]。有两种类型的自适应方法在临床试验中,贝叶斯和频率论的方法(2]。频率论的方法进行试验的修改,同时控制I和II型错误。贝叶斯方法允许适应根据预测概率。共同特征的顺序和自适应临床试验,试验期间和/或统计程序修改的行为审判审判期间根据数据积累。序贯法主要是指连续监测的停止标准徒劳和功效,而自适应方法包括修改上面列出的审判的很多方面,除了决定是否停止正在进行的试验。相当大的小说进行了统计研究发展的顺序和自适应方法,尤其是对I和II期临床试验。然而,只有其中的一些方法已经被应用于日常实践真正的临床试验。在接下来的三个部分中,我们将回顾重要的顺序和自适应方法应用于第一阶段,II, III期临床试验和高影响领域的临床试验。

3所示。统计方法的I期临床试验

第一阶段试验中最重要的步骤之一是药物的发展,是第一个在人体临床试验实验室和动物研究治疗代理显示一个潜在的治疗对疾病的影响。第一阶段临床试验的样本量相对较小,变化在20到八十人。这是一个被广泛接受的假设药物的治疗效果取决于其毒性和单调增加的剂量水平。高剂量与严重的毒性和更好的治疗效果。因此,毒性之间的平衡是实现水平和治疗中获益。达到最好的治疗效果,患者应该接受最大剂量的药物的患者可以忍受与密切监测相关的毒性。在所有毒性病人的经验,一些非常严重,他们限制剂量升级。这些毒性被称为剂量限制毒性(DLT)。在美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准,DLT被定义为一群三年级或更高nonhematologic毒性和年级4血液nontransient毒性。所有毒性的等级分类如下:0级:没有毒性;1级:轻微的毒性;2级:中度毒性;三年级:严重的毒性;4级:致命的毒性;等级5:死亡。

第一阶段试验的主要目标是确定dose-toxicity关系的新治疗剂和估计的最大耐受剂量(MTD)的代理指定的毒性水平。最高可接受的DLT水平通常定义为一个目标(TTL)毒性水平。可以说,TTL决定了MTD新治疗剂。细心和周到的第一阶段试验的设计方法和准确的MTD估计对于新药的命运至关重要在随后的临床试验。

第一阶段临床试验,广泛接受的概率假设是毒性增加单调增加药物剂量,尽管下降的概率高剂量水平的毒性可能发生在一些特殊的情况下这是不常见的,不考虑。有非参数和参数的举止来描述toxicity-dose关系。在非参数方法,唯一的假设是,毒性是不减少的剂量。参数的描述,一个分布与一些参数适应toxicity-dose曲线模型。从生物学的角度,人体有稳定和self-salvage系统保护的人从轻微毒性药物剂量时在低水平低于某个阈值水平,但在加速毒性增加的概率稳定和self-salvage系统已经克服,并迅速达到最坏的情况,死亡,然后水平。因此一个s形的形状分布是一个合适的模型来描述概率和毒性剂量之间的关系。提出了许多统计设计第一阶段临床试验;最常用的是总结和比较表1。根据他们的算法,第一阶段临床试验设计可以分为两大类,基于规则的设计和基于模型的设计(3]。

3.1。基于规则的第一阶段设计

所有规则为基础设计遵循顺序的方法。在基于规则的设计,引入剂量毒性的关系是唯一需要广泛接受的假设。因此基于规则的设计非常适合第一次在人类临床试验的剂量毒性关系不清楚。常见的基于规则的设计包括设计(4),等张设计(5),加速滴定设计(6),等等。

的设计是基于规则的变动的方法用于癌症治疗的评估项目的第一阶段协议模板(CTEP)的使命是提高癌症患者的生命通过赞助的临床试验来评估新的抗癌药物,特别强调转化研究,阐明分子药物作用靶点和作用机制。而设计已经成为标准实践在许多I期临床实验,他们不是设计的意图产生准确的目标分位数的估计。而是设计筛选药物快速确定一个剂量水平,没有表现出太多的毒性很小的组患者。这些设计分为两类,没有剂量降级(图1)和剂量降级(图2)。在设计没有剂量降级,3例患者被分配到第一个剂量水平。如果没有观察,DLT审判继续下一个剂量水平和另一个群三个病人是登记。如果至少三分之二的病人经历至少一个DLT,那么前面的剂量水平被认为是MTD;否则,如果只有一个病人经历DLT,然后三个额外的患者进入相同的剂量水平。如果三个额外的至少一个病人经历了DLT,然后前面的剂量是MTD;否则,剂量将会升级。的设计与剂量降级允许三个新病人治疗前一个剂量水平如果只有三个患者治疗之前在这一水平。减少剂量持续进行直到一个剂量水平达到最多6个病人治疗和一个DLT六名病人中观察到。MTD被定义为的最高剂量水平最多6个病人经历DLT之一,和眼前的高剂量水平至少有两个DLT病人的经验。如果第一个剂量是不容许,MTD的范围内无法建立。因此,MTD标识从数据和统计数据,而不是一个参数。仓库保管员(1989)可能是第一个研究的特点设计从统计的角度来看7]。操作的特点设计讨论了林和施(2001)(4]。注意,任何设计和抽样是不对称的MTD会产生一个有偏见的结果;因此标准设计和其他设计方法从下面的MTD,往往会产生低MTD的估计。的设计很简单,通常可以确定一个合理的MTD,因此使用最广泛的方法,第一阶段的临床试验。但他们也有很多缺点;例如,方法不是围绕利益分位数;并不是所有的毒性数据用于确定MTD;MTD不是与任何特定概率的毒性剂量。这些弊端导致的探索扩展等渗的I期临床试验的设计。

梁和王(2001),首次引入了半参数阶段我只设计称为等张设计中引入剂量毒性关系所需的假设(5]。在等张设计,pool-adjacent-violators算法(PAVA)和等张回归是用来更新DLT的概率各剂量水平在每个新治疗的毒性响应队列。剂量分配的基本原理是将每一个新的群体在剂量水平估计的概率DLT接近预定可接受的毒性水平。试验停止当同一剂量连续测试一定数量的人群或最大数量的病人治疗。推荐剂量水平下一组基于所有完成MTD试验停止后的数据。通过模拟研究,等张设计演示执行明显比设计和相对持续的评估方法(CRM) (8),仓库保管员的上下设计和升级与过量控制(EWOC)设计(9]。此外,等张设计是模范自由,特别是适当的情况下参数dosetoxicity关系不清楚。

还有许多其他的基于规则的设计。所有基于规则的设计可以使用停止规则评估一个合理的MTD在观察dlt或基于收敛标准。特别在需要的时候也可以添加额外的剂量水平对他们没有任何影响的鲁棒性。几乎大多数基于规则的设计简单、容易实现。目前,在第一阶段的设计仍然是最受欢迎的临床试验。

3.2。基于模型的设计

在基于模型的设计,三个参数dose-toxicity函数(物流模型、双曲线模型和幂函数)通常是用来描述剂量和毒性之间的关系。基于模型的设计常常无法找到一个MTD首先在人类研究中基于观察dlt。最常见的基于模型的设计是CRM和EWOC。他们的算法如图3。

O 'Quigley et al。(1990)最初介绍了CRM,贝叶斯方法充分和有效地使用所有可用数据和之前的信息在一个阶段我研究[8]。在基于规则的设计,TTL和指定的目标是估计与TTL相关剂量,。参数模型描述了剂量和毒性的关系之前每个模型的未知参数的分布必须实施CRM。后的每个参数计算使用之前的参数和所有可用的毒性数据的概率毒性,,每个剂量水平。进行计算每个剂量水平的更新与累积毒性数据当一个新的病人招募。CRM的主要思想是把每个病人的剂量水平最接近。MTD被定义为最后一个病人治疗的剂量水平试验。在最初提出CRM,剂量毒性函数的一个参数模型和一个病人使用队列。此外,提出了第一个病人治疗剂量水平完全取决于猜测在最初的CRM中,使得这种方法不切实际。因此,Korn et al。(1994)提出一个修改的CRM的审判开始的最低剂量水平,没有剂量水平可以跳过剂量升级期间,审判停止当同样的剂量已经推荐给一个新的病人连续固定数量的次(10]。然而,病人仍然可能是治疗过度有毒剂量的修改CRM因为单一病人每队列长度的研究仍很长,因为所有患者治疗的毒性的限制必须计算新获得的剂量水平下一个病人。除了科恩的修改。(1994)(10],小精灵(1994)[11),在他修改CRM,添加另一个规则,不允许剂量升级为下一个病人当最后一个病人DLT。这条规则可以避免在过度治疗病人有毒的剂量与传统相比设计。为了解决伦理要求病人在过量接受治疗的概率是在一个预先确定的值,巴伯et al .(1998)推出了一个名为“EWOC[适应性剂量升级方案,9]。过量的约束EWOC CRM是一个优越的特性,其理论基础是进一步阐述了扎克et al。(1998)12]。两个参数模型分对数最初是用来描述剂量,,DLT然后联合后的关系和转换为联合后MTD和DLT的概率最低的剂量水平,。EWOC也旨在快速方法MTD除了过量约束,从最低的剂量水平和一个病人使用队列中。毒性反应后最后取得了病人,关节后MTD和使用所有可用的信息更新和下一个病人治疗的第25百分位边际MTD后。试验停止后固定治疗的患者数量,然后计算MTD的后意味着或估计通过最小化预期后损失损失函数。为了安全起见,缩短的长度试验,没有剂量水平剂量时可以跳过升级程序和多个病人群体可以在EWOC代替。通过模拟研究,EWOC已被证明是有效的在过量控制和类似的估计精度MTD CRM。减少病人治疗nonoptimal剂量水平,导致更少的DLT,和估计MTD较小的平均偏差和均方误差EWOC比其他非参数设计,如四上下设计和两个随机逼近方法9]。EWOC似乎是一个有前途的替代设计第一阶段临床试验,特别是当过量的伦理和安全要求控制问题尤其令人担忧。CRM和EWOC属于自适应剂量发现设计中常常使用贝叶斯方法和剂量水平的新传入队列自适应基于毒性反应以前治疗的病人的正在进行的试验。另一个自适应的剂量设计是估计的非参数自适应缸设计方法剂量反应曲线(13]。

所有统治基础设计是健壮和简单的实现,通常给一个合理的MTD在某些规则。运用某种形式的模型,如保序回归,数据可以提高MTD的准确性。基于模型的设计需要剂量毒性关系的参数模型和可能的概率大大提高估算正确的MTD与基于规则的设计相比,当满足某些假设。然而,基于模型的设计并不健壮,不应该使用,除非他们的基本假设可以会见了信心。估计的准确性MTD大大取决于观察dlt的数量,和样本大小也是一个重要因素。总的来说,不同的设计,无论是基于规则或模型,通常执行时同样类似的样本大小和侵略性。因此,简单的设计,尤其是标准设计,在第一阶段临床试验实践仍然非常受欢迎。

第一阶段临床试验的设计可以包括一个或两个阶段。基于规则或模型的设计可以实现在每一个阶段两个阶段设计。还有其他关键问题在第一阶段临床试验的设计,如操作的特点设计预期的毒性水平(14第一阶段设计),两个或多个阶段,within-patient剂量升级,后期毒性、多个代理、毒性和药效之间的平衡,个人MTD,充分利用所有毒性(15,16),等等。一些杰出的研究已经开展了关于这些主题,而不会在此阐述了由于空间的限制,但被描述在几个全面审查的文章(3,17- - - - - -19]。

4所示。二期临床试验的统计方法

后建立了一个实验性的药物的安全性和MTD在第一阶段临床试验,药物将进入二期临床试验,初步评估药物的疗效MTD推荐。二期试验有时被进一步分为IIb阶段活动花絮和研究。花絮”阶段试验屏幕有前途的新颖的实验代理重大antidisease活动和IIb阶段试验集中在标准治疗药物治疗有效性的提高。第二阶段的研究提供重要的信息来决定是否进一步测试的实验药物在一个大确认三期临床试验是十分必要的。二期临床试验中使用的代理端点需要在短时间内获得,应该能够评估治疗的主要好处。癌症试验,实验药物的抗肿瘤活性和治疗患者的无进展生存(PFS)通常作为代理人的药物的疗效。药物的抗肿瘤活性测定是临床反应后在很短的时间内治疗和被归为完全缓解(CR),部分响应(PR),进步的疾病(PD),或稳定的疾病(SD)。PFS,估计的时间治疗副反应的日期,日期就像结果(总体存活率)以下的三期临床试验,也广泛应用在短时间内可以测量。

4.1。单臂二期的设计

最常用的二期临床试验设计表进行了总结2。二期试验可以涉及一个手臂,比较新的治疗标准的历史数据报告的反应率,或两个或两个以上的武器与病人随机在不同的治疗方法。在一个手臂二期试验中,两个或两个多级设计可用于提高审判效率和节省资源的提前终止徒劳的审判。连续阶段之间的临时分析考察了积累试验数据和决定是否应该停止初步证据所显示的徒劳或应该继续下一个阶段。最早的两个阶段,第二阶段的设计提出了国家等人(1961年20.),徒劳的试验终止时没有病人参加第一阶段表现出任何反应或者继续第二阶段,招收一个额外的患者数量估计更准确的反应率和额外的患者数据。这个设计为临时监控和可以排除无效的药物提供了最小样本量。这个设计只适合二进制结果,不同于整体存活率端点用于以下三期临床试验。此外,这个设计没有统计测试代理显示出一些承诺和不优化。因此,Simon(1989)提出了一个优化的两个阶段,第二阶段的设计通过控制I型和II型错误以及两阶段优化样本大小(21]。这个设计可以快速筛选出代理没有有效性测试时进一步代理一些承诺。设计有两个亚型,最优和极大极小。最优亚型最小化预期总体样本容量的概率试验停止后唯一的第一阶段,是适合试验药物的高概率失败后第一阶段。极大极小亚型最小化样本的最大可能大小当审判停止两个阶段完成后,最好是极有前途的实验性药物。与国家的设计一样,西蒙的两个阶段的设计只适合二进制的结果。其他调查人员进一步提出进行多个临时使用多级分析在二期临床试验。例如,弗莱明(1982)(22和张et al . (1987)23]研究了多个测试和组顺序方法II期临床试验的设计。但膨胀问题整体错误需要考虑在这些类型的二期的设计。

在单臂二期设计,另一个主要集团是贝叶斯二期的设计。例如,Thall和Simon (1994) (24]提出了一种贝叶斯二期设计不断检查结果后,每个新登记病人和决定审判可以阻止固体实验药品的功效还是决定继续招收更多的病人,获得足够的数据作出决定。李和刘(2008)(25)提出了一种贝叶斯方法称为预测概率第二阶段设计。这部小说贝叶斯设计提供了一个灵活的二期临床试验的监测计划变得更加高效和健壮,但在密集计算的成本,并在很大程度上依赖于统计学家在审判。阴et al。(2011)进一步耦合预测概率的方法监测和自适应随机化广泛随机二期试验,这群混合贝叶斯方法与顺序方法相比(26]。

4.2。两个或两个以上的手臂二期的设计

一些二期临床试验可能有两个胳膊和随机化通常是用于生成一个可靠的并发控制手臂和减少偏见。这种随机二期试验更类似于第三期临床试验。随机二期试验可能会减少所谓的试验效应常常出现由于不同的患者群体,医生偏好,和医疗环境之间当前和先前的研究。但样本大小,试验长度,和成本增加约4倍。

有几个多个臂二期设计(27]。第二阶段“挑选赢家”的设计中,每一个实验方案与历史相比控制。没有正式的统计进行组间比较和简单的所有武器的赢家是审判。这个设计提供了一种有效的方法比较两个或多个实验方案,但不适合添加一个实验性的代理的比较标准的方案。

第二阶段筛选设计是另一个二期设计与多个武器实验的所有武器都与标准治疗相比的胳膊,实验武器击败标准治疗手臂是赢家。因此这个设计限制随机二期所需的样本量比较,适合测试的效果添加一个实验代理标准方案。然而,它没有提供统计对比选择的武器(获胜)。

有些研究人员提出了一个新颖的二期随机中断设计中所有患者接受同样的治疗一段时间,那些稳定的疾病是随机继续或中止。这个设计时尤为适当的治疗是有更好的治疗效果,是道德的所有参与者受益于它,或者当患者的潜在群可以受益于治疗在接受之前是未知的。然而,这种设计需要处理大量的病人治疗无效。因此这个设计特定的应用程序,但没有广泛使用。

一般来说,第二和第三阶段试验按顺序分别进行,只有一种实验性药物,已经成功地通过了一项II期临床试验可以进入三期临床试验。试验结果差距和时滞可能不必要的在某些情况下。因此,设计提出了无缝的II期和III期,它使用二期三期临床试验中的数据和最小化延迟启动第三阶段研究[28,29日]。第二阶段的部分通常是随机二期试验使用并发控制。这种不间断的II期和III期为新药物功效设计尤其有用。它通常需要大样本大小和需要三期基础设施开发即使提前停止。

4.3。在第二阶段设计中其他高级的主题

分类肿瘤反应最常见的端点在二期临床试验的设计。然而,从统计的角度来看,肿瘤分类连续变化百分比与4水平分类肿瘤反应导致的损失研究力量,没有充分利用所有可用的数据。一些出版物已经广泛的研究直接利用连续肿瘤收缩作为测量药物疗效的主要终点在二期临床试验30.- - - - - -32]。三期肿瘤试验的成功率仍然非常低(例如,50 - 60%)尽管成功演示了在前面的二期试验(30.]。肿瘤反应之间的关系/肿瘤收缩比例和总生存期的黄金标准药物功效已经重新审视(33]。PFS随访时间短的优势(34),已被证实为最好的估计的总生存期(35建议]所以PFS作为主要终点在二期临床试验分类肿瘤反应时可行的。

5。III期临床试验的统计方法

如果一个实验性的代理展示足够的短期治疗效果在二期试验中,该药物将推进一项III期研究确定的测试的长期有效性。在第三期临床试验是一个典型的端点测量时间事件,如无进展生存或整体生存。III期试验是大规模的样本大小,资源,努力,和成本。这一阶段收集大量数据长期跟踪评估最终的新药物的治疗效果。III期临床试验的设计已经成为一个非常重要的研究领域,以提高这些关键的性能的临床试验。最常用的三期临床试验设计表进行了总结3。

5.1。随机化

最早的III期临床试验的设计是一个单臂研究设计使用文学、历史控制现有的数据库,或者医学图表。这种三期设计允许道德考虑,可以扩招接受新疗法的病人放心。此外,试验将有更短的时间和更低的成本,使这种类型的审判一个不错的选择的初始测试新的治疗方法,或者当疾病诊断明确,预后是众所周知的,或疾病是非常致命的。这第三阶段设计,然而,没有提供比较对照组数据和容易受偏见,因为疾病和死亡率已经改变随着时间的推移和文学控制尤其差。三期试验进行了使用这种设计倾向于夸大一个新的治疗的价值。为了避免偏见和消除时间趋势,并发控制,但非随机III期临床试验设计被提出和实施。在这个设计中,随机化不干扰治疗选择。更容易选择一组接受干预和选择控制匹配的主要特征。因此,这种设计可以降低成本,相对比较简单,容易接受研究者和参与者。但在这个第三阶段设计、干预和控制组织可能没有可比性,因为选择性偏差和无与伦比的不同人群。 It is difficult to prove comparability because it is impractical to have information on all important prognostic factors and to match several factors. The existence of unknown or unmeasured factors in large studies is also uncertain. The afterward covariance analysis is not adequate for offsetting the imbalance between groups.

消除偏见,促进掩蔽疗法,并允许使用统计理论,随机化已经广泛使用在III期临床试验36]。主要有两种类型的随机化方法,非自适应与自适应。简单随机化、块随机和分层随机化属于非适应随机化类型。简单的随机化是健壮的选择和偶然的偏见和适合与200多个主题相关的,因为不平衡组织的可能性大小的小相关(37]。块由前随机化可以保证平衡组大小- - - - - -指定块大小和分配比例和分配受试者随机在每个块(33]。块随机化通常是使用“分层随机化”相关。有几种自适应随机化方法:自适应偏置硬币,协变量适应性和响应自适应(33]。自适应偏差硬币随机化方法可以减少失衡组大小和选择性偏差的影响不如permuted-block随机化减少和增加的概率被分配给一个过多组和弱势群体,分别。可以自适应随机化协变量为了生产平衡组织的几个协变量的样本大小。最常见的协变量自适应随机化方法taf的方法(38),可以和西蒙方法(39,飘羽:失忆天使的方法(40)连续和分类类型。总的来说,协变量自适应随机化可以减少进一步失衡,同时处理更多的协变量比使用块和分层随机化(41]。可以自适应随机化响应或试验结果为了增加治疗效果,考虑到道德的考虑。Response-adaptive随机化可以分配更多的病人得到更好的治疗,扭曲的概率分配新病人组显示良好的响应作为试验的数据积累,同时保持一定的研究能力(41]。最常见的方法用于response-adaptive缸模型随机化,有偏见的硬币设计和贝叶斯的方法(34]。每一个随机化的方法有自己的优点和局限性。随机化方法的选择取决于具体的研究目的。

5.2。随机对照III期试验

随机化的统计方法消除任何潜在的偏见组分配。使用随机化和并发控制一起产生类似的组织,使结论更有说服力。使用随机化后可行的致盲最小化偏差。目前,第三期临床试验的标准形式是一个随机、安慰剂对照的临床试验(RCT)双百叶窗。控制臂可能是安慰剂或标准的护理。使用安慰剂是只接受如果没有其他更好或标准治疗。临时监控也常常被认为是一个长期确认个随机对照试验。个随机对照试验,保证统计测试的有效性和有效比较普遍使用的“黄金标准”验证新药的功效。然而,仍然有一些限制相关的;例如,受试者可能不能代表广大患者人群; sample size and cost increase substantially; the randomization process may not be widely accepted; the administrative process may be complex; and so forth. According to their statistical algorithm and characteristics, besides the conventional fixed sample Phase III clinical trial in which only one final data analysis is conducted at the end of the study, other RCT designs with additional analyses before final analysis can be divided into two distinct categories: sequential RCT design and Bayesian adaptive RCT design.

5.2.1。集团连续个随机对照试验设计

序贯设计集团的计划是总结在图4。在这个设计、I型和II错误是显式地测试时控制研究假设,和病人继续登记和随机直到主假说被证明或推翻。设计一个与集团连续三期临床试验方法,阶段的总数,样本大小和零假设测试停止标准在每个阶段以及通常的规格在传统三期临床试验之前,必须预先确定试验开始。在每一个过渡阶段,所有累积的数据到分析和测试统计数据是与关键值产生的顺序设计试验来确定是否应该停止或继续。结论在主假说必须达成的最后阶段序贯试验通过所有临时分析和完成的最后阶段。

多个测试在序贯试验可能膨胀第一类误差可以控制使用可以排除方法(42),O 'Brien-Fleming方法(43),α支出函数(44]。可以排除方法是第一集团连续测试方法给出整体1型错误和功率除以第一类误差均匀在临时和最终的数量分析。例如,在临床试验中与2临时分析和1最终分析,可以排除过程使用相同的截止为临时和最终分析和临床试验可以停止并声称如果一个积极的结果值小于0.022的分析时间。可以排除方法的一个明显的问题是其早期停止试验的概率太高了。为了防止早期停止和决赛值接近总体显著性水平,例如0.05,O ' brien,弗莱明的方法43使用一个非常严格的截止值开始,然后放松截止随着时间的价值。在上面的临床试验,第一和第二临时值分析是0.005和0.014,分别。的最终分析是0.045的值接近0.05。可以和O 'Brien-Fleming方法保持整体的错误最终分析通过支付一个点球,但O 'Brien-Fleming方法涉及更少一个点球的计划研究的结论,因为它需要更严格的标准。这两种方法都有一定的局限性;都需要预先确定最大数量的病人,临时的数量分析,等量增加的信息之间的过渡阶段。因此,DeMets和局域网44)(1994)介绍了消费函数方法放松的要求平等的增量信息。花的方法允许的类型我出错率随着时间的推移根据选择支出原则和应计的信息量,并允许删除或添加一个临时分析在进行审判。有几种类型的支出函数提出了在文献中。除了Pocock-type和O 'Brien-Fleming-type误差函数局域网和DeMets提出的开支,γ错误消费函数(45]提出的黄、施和迪卡尼和功率误差支出函数(46Jennison提出的)和特恩布尔也常用于临床试验。临时和最终的结论分析影响严重的预先确定的界限,这样的支出类型函数的选择非常重要,取决于试验及其相关临床项目的特定目的。除了疗效,药物的安全性也是一个重要因素考虑的早期停止试验。

集团连续个随机对照试验设计的主要优点是它的能力,以防止不必要的暴露的患者不安全的或无效的新药物或安慰剂治疗,并节省时间和资源通过停止审判早期疗效,徒劳无益,和安全。序贯个随机对照试验设计适用于急性反应,成对的主题,和连续测试。尤其适合一分为二的决定(yes / no)因为个随机对照试验试验的结果是否确定为重要根据预先确定显著性水平(错误)。尽管连续个随机对照试验是应用最广泛的III期临床试验设计,它有一些局限性。序贯个随机对照试验可能需要更大的样本量比贝叶斯自适应个随机对照试验的结果额外的可变性和比较多种治疗类似的功效。连续个随机对照试验比较适应使用临时监控和停止规则,但它需要prespecification所有可能的研究结果,从而抑制了适应和利用新积累的数据进行审判。

5.2.2。贝叶斯个随机对照试验设计

贝叶斯随机临床试验是指试验中贝叶斯方法广泛应用于部分或全部过程的试验包括随机化、监测、临时和无用性分析,最后分析和自适应决策。贝瑞和Kadane47]提出最优贝叶斯随机化,1997年的实际使用贝叶斯自适应随机化临床试验中已经被Thall审查和Wathen48]。贝叶斯监控已经在一些常用的III期临床试验,特别是在那些失败时间端点(49]。贝叶斯分析在临床试验中已经成为越来越普遍的在外面可以借的力量从研究[50]。贝叶斯自适应决策在临床试验中可以根据后验概率预测试验成功的概率或从贝叶斯最终分析的结果。贝叶斯自适应决策有频率论的顺序的方法比较51和一些研究52- - - - - -54)提出了使用贝叶斯决策理论方法的优化设计在不同的设置。

贝叶斯个随机对照试验设计在本质上是动态的学习适应性,因为它prespecifies方法结合所有可用的数据积累研究的过程中,计算概率估计的不确定性,控制假阳性和假阴性结果的概率,相应地改变研究设计(55]。贝叶斯和自适应个随机对照试验设计不能只比较多个积极治疗但也可以允许进行试验添加新的新兴有效的干预措施,停止不那么有效的证明了within-trial积累数据,或关注病人子组被某些生物标志物为谁干预更有效(或更少),试验测试最新的干预措施,提高了临床相关性和目标预测反应的生物标记物替代干预。使用外部现有数据从先前的研究在设计阶段和积累within-trial数据更新设计结果在较小的样本量,短时间,降低成本的贝叶斯和自适应个随机对照试验(56]。但贝叶斯个随机对照试验可能被批评为过于主观,没有很好的计划,或太复杂。

贝叶斯和序贯个随机对照试验的设计都有自己的优点和缺点。而不是偏压对贝叶斯或顺序的方法,统计学家和研究人员应选择三期临床试验的设计最适合的目标试验和最有可能提供最好的性能。

5.2.3。自适应样本大小的计算和自适应停止

规划阶段的III期临床试验,样本量是被视为最重要的因素之一,因为审判的预算取决于所需的最小样本量。通常在试验样本大小是固定的,但经常使用一个适应性的样本量计算自适应临床试验样本量是调整基于临时的观测数据分析(1]。样本量确定取决于预期的治疗差异及其标准偏差;然而,他们最初的估计经常会太大或小积累所显示的数据进行试验或其他新完成的研究。在这种情况下,保持原来的样本会导致动力不足或制服的审判,因此,样本大小应根据更新后的效果大小调整正在进行的审判。有几种方法对样本大小调整基于标准的治疗效果,有条件的权力,和/或再现性概率(57- - - - - -61年]。观察治疗效果和估计标准偏差从数量有限的科目的临时分析可能不是统计学意义。因此,这些因素不应过于重和有针对性的临床意义的差异正在进行的临床试验应该被认为是完全自适应样本大小的计算。

一个正在进行的三期临床试验的命运决定在其数据监测委员会(DMC)会议上,这使得建议基于可用的数据根据统计的停止规则的指导方针。共同因素考虑停止规则是安全、功效,徒劳无益,其比率,重量之间的短期和长期治疗效果,和有条件的权力或预测能力1]。目前的工具来监控三期试验停止边界,条件和预测能力,徒劳指数,重复的置信区间和贝叶斯监视工具。即使停止规则通常规定在设计阶段,自适应停止是越来越常见的由于不可预测事件的审判期间,如DMC的改变会议日期,因为委员会成员不可用,不同的病人权责发生制进展,分析进度偏差。此外,真正的变化参数来构建这些界限的停止规则是不知道,这是很常见的初始估计变化和治疗效果如图所示在设计阶段是不准确的初步结果进行试验。这些偏差可能影响大大阻止边界自适应停止变得尤其可取的在这些情况下。过早地停止审判下自适应算法,阈值随机的和一些规则(如实用程序规则、无用规则等)的边界必须通过。

6。结束语

新药开发的临床试验是一个不可或缺的组成部分。新颖的统计方法已经应用于临床试验和性能有显著提高他们的每一步设计,行为,和监测数据分析,得出最终结论。随着现代医学的发展,日益复杂的需求和需要考虑的因素在临床试验中,进而为统计学家创建新的挑战。在未来,更新颖的统计方法,频率论者和贝叶斯,应制定以提高临床试验的性能在疗效方面,安全、准确、高效、简单性和有效性的结论和加快发展的有效的新药物来改善人类健康。

确认

这项工作支持部分由NIH / NCI赠款。1 P01 CA116676陈(z), e CA138292-01 (z陈。和j·科瓦尔斯基),和5 P50 CA128613陈(z);国家安全局granth98230 - 12 - 1 - 0209(赵y)。

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