复杂膜通道阻断:抗疟药甲氟喹导致前驱症状和急性神经精神后遗症的统一假设

摘要

生物碱毒素奎宁及其衍生物作为预防和治疗疟疾的有效药物已经使用了许多世纪。最近，合成衍生物，如喹啉衍生物甲氟喹啉（双（三氟甲基）-（2-哌啶基）-4-喹啉甲醇），已广泛用于对抗抗氯喹疟原虫株引起的疾病，恶性疟原虫. 然而，母体化合物奎宁以及最近的同类化合物都存在不良的神经精神副作用，包括轻度情绪障碍和焦虑、幻觉、癫痫和精神病。本综述考虑了甲氟喹的药理学、细胞神经生物学和膜通道动力学如何导致与甲氟喹接触相关的显著且有时危及生命的神经毒性。甲氟喹阻断黑质ATP敏感性钾通道和连接蛋白的关键作用被认为是人类接触甲氟喹后严重神经精神事件发病机制的统一假设。

1.背景

奎宁是在南美洲Cinchona（静脉静脉）树的树皮中发现的生物碱毒素[1]．奎宁及其衍生物自19世纪以来就被用作顺势疗法的止痛药物，也被用作疟疾的有效治疗[2].尽管其作为抗疟原虫的分裂剂已被证明有效恶性疟原虫在红细胞内期，奎宁有许多禁忌症，这些禁忌症使其难以作为有效的治疗药物，包括治疗指数低和不良副作用发生率高[3.]．尽管如此，缺乏有效的替代方案，奎宁仍然是20世纪20年代在发现新品种的化合物之前最广泛使用的抗疟疾。然后氯喹等药物成为对疟疾预防选择的选择，并且在许多数十年中广泛用于所有具有地方疟疾的地区[4]．

到20世纪50年代，氯喹耐药性水平的不断提高，促使人们发现用于疟疾化学预防的新化合物[5]．合成喹啉衍生物甲氟喹(双(三氟甲基)-(2-哌啶基)-4-喹啉乙醇)[6]鉴定有效的抗疟疾但有效的神经毒素，作为该发现过程的一部分。首先在20世纪60年代后期合成，Mefloquine的有效的抗疟性特性被鉴定为两阶段美国军用药物发现程序的一部分，该项目被安装为识别主要的抗疟性化合物，主要用于东南亚的剧院的剧院[4，5，7- - - - - -10].研究表明，氯喹和甲氟喹通过相同的红细胞聚集机制发挥作用，但甲氟喹表现出更大的亲和力，这可能是其作为治疗和预防药物的疗效比氯喹更高的机制[11]．尽管对奎宁和奎宁引起的相关药物不良反应有历史认识[7，12]，包括听力损失，视觉紊乱和严重的低血糖[13- - - - - -15]，甲氟喹在美国政府和罗氏制药公司的协助下迅速研制成功[16，17]并在有限的临床试验后发布[18，19]．

在接下来的20年里，甲氟喹被广泛提倡作为前往抗氯喹疟疾流行地区的旅行者的首选药物[20.]例如撒哈拉以南非洲[21，22].在此期间，据报道它“耐受性好、安全有效”[23]尽管在孤立病例中同时报告了显著的神经精神副作用[24]．在20世纪90年代和21世纪，越来越多的临床病例材料报道了在服用甲氟喹用于疟疾预防的患者中出现严重的神经精神副作用[25- - - - - -33]．临床表现包括先前健康个体的一系列神经系统症状，包括震颤、平衡障碍、疲劳、恶心、头晕、焦虑或恐慌发作、睡眠障碍(包括失眠和生动的噩梦)、视觉障碍和听力损失[31，34]，以及严重的神经精神后遗症，包括主要人格改变、精神病、癫痫发作、自杀意念和自杀完成[26，27，31- - - - - -33，35，36]．

这种“中毒症”是一系列影响平衡、视觉、听觉、记忆、个性和情绪状态的显著神经症状，现在被描述为伴有中枢性前庭病变的边缘脑病[37，这一诊断涵盖了这种复杂神经毒性的所有可能表现。这篇综述将考虑甲氟喹是如何在中枢神经系统中引起如此广泛的临床效应，并探索目前有关其细胞表面结合伙伴的知识。它还将提供证据，表明大脑中央起搏器黑质的不稳定或破坏，作为甲氟喹毒性的许多神经精神特征的统一假设。

2.药代动力学和生物利用度：对Mefloquine暴露产生的神经毒性的临床介绍的影响

甲氟喹治疗和/或预防的不良反应发生率长期以来一直是一个争议点。早期的研究表明，患者没有经历氯喹所报道的非常严重的神经精神方面的副作用[38- - - - - -42]但随着越来越多的不良事件开始在文献中报道，这一观点发生了变化。最近，对照临床试验表明，在使用甲氟喹预防疟疾和治疗疟疾的旅行者中，神经精神副作用的发生率比对照组高出百倍以上在研究药物安全性的早期研究中已经提出[32，43- - - - - -46]．然而，尽管甲氟喹毒性的临床表现有大量报道[31]，在一组有显著不良反应的患者中观察到的表现变异性和临床症状严重程度的潜在因素尚未完全阐明。

甲氟喹的一些药理特性有助于其作为抗疟疾药物的疗效，但也可能导致其神经毒性。甲氟喹具有较长的血浆半衰期(13-28天)，这有助于其作为预防治疗的有效性，可通过简单的每周剂量实现[47，48]甲氟喹也是高度亲脂性的，并表现出通过血脑屏障（BBB）的立体选择性[48- - - - - -51]．在对啮齿动物的研究中，海马体和皮层下区域的浓度最高[52，53]来自人类死后组织的样本显示比血浆水平高出10倍[50，54]．

一种可能导致甲氟喹在中枢神经系统滞留增加的机制是通过抑制膜外排泵p -糖蛋白。P-gp(又称atp结合盒蛋白1,ABC1)，由多药耐药基因1 (MDR1)编码，是一种跨膜蛋白，发现于脑毛细血管内皮内，通过限制血脑屏障上亲脂分子的通路，在中枢神经保护中发挥特定作用[55]P-gp的正常功能是通过限制CNS接触复杂分子来保护大脑免受神经毒性攻击；甲氟喹已被证明是一种有效的P-糖蛋白抑制剂[56阻止甲氟喹在血脑屏障中的作用，并导致甲氟喹在神经组织中滞留。

CYP450酶超家族在常见药物(包括甲氟喹)的氧化酶降解中的有效性，也可能在神经精神副作用的表现和严重程度中发挥重要作用，因为酶CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4和CYP1A2的遗传多态性[57都与常见的抗抑郁药物的不良反应有关，包括严重暴力和自杀的发生率[58]在这些病例中，超快速新陈代谢与自杀和极端暴力有关[58，59由于快速转化为有毒代谢物或生物活性药物生产而产生的活性，而由单或多等位基因突变引起的活性可导致母体化合物全身性耗竭失败，从而增加常见神经精神药物不良反应的风险[57]最近，在接受双青蒿琥酯甲氟喹治疗的患者中，研究了治疗反应与CYP2A6和CYP2B6基因座遗传多态性之间的关系P．恶性疟疾［60其中CYP2A6基因突变与较差的治疗结果有关，因为青蒿琥酯向双氢青蒿素的代谢转化减少。甲氟喹的血清水平未被测量，但可以假定，这些也会很高，因为低剂量氯喹最近已显示在CYP2A6突变和CYP450活性改变的个体中诱发严重的神经精神症状[61]这些发现表明，CYP450的等位基因变异显著增加了暴露于喹啉衍生物后出现严重神经精神后遗症的风险，有必要进行进一步的药理学研究来研究这种可能性。

与有毒化合物细胞代谢相关的基因突变并不是与喹啉治疗相关的不良神经精神事件风险增加有关的唯一多态性。在MNDR1位点的突变也被证明与甲氟喹的敏感性增高有关体外［62]以及与人类特别是女性神经精神副作用发病率增加相关[63]P-gp的疟原虫同系物也与某些疟原虫株对氯喹的耐药性有关恶性疟原虫［63，64]提示在正常条件下，这些跨膜蛋白在限制甲氟喹进入细胞中具有共同作用和重要作用。

甲氟喹的高度亲脂性也可能是人类不良神经精神事件可变表现的一个促成因素。研究表明，体重指数较低的旅行者服用甲氟喹预防疟疾，与服用氯喹的人相比，出现不良反应的可能性增加或氯喹和丙谷腈的联合治疗[32]。这可能是由于活性化合物与体内脂肪储存的结合减少，因此在其他亲脂性组织（如大脑）中优先划分。当然，众所周知，分布的体积在药物毒性中起着关键作用，而甲氟喹的母体分子奎宁的研究已经充分证明，其分区、消除和排泄都受到患者年龄和健康状况的影响。特别是，发现老年人和急性疟疾患者的消灭率比年轻人或健康人慢[47，65在使用甲氟喹治疗的活动性疟疾感染患者中也发现了类似的效果[66]．

总之，这些发现表明，血浆半衰期的可变性、中枢神经系统/血管界面外排泵的活性和区隔化，以及调节神经活性药物敏感性和代谢的潜在遗传学，可能都有助于甲氟喹在中枢神经系统中的毒性负荷，因此甲氟喹使用者亚群中不良事件的表现高度可变。因此，影响中枢神经系统药物滞留和浓度的多种因素对甲氟喹暴露患者不良事件的准确预测存在很大问题。

3.甲氟喹受体通道和结合伙伴:甲氟喹神经毒性与中枢神经系统细胞内相互作用的相关临床症状

甲氟喹在中枢神经系统中的毒性负荷可能受到显著的人际差异的影响;然而，这并不能完全解释暴露于甲氟喹治疗水平的个体所报告的高度不同的不良副作用表达。在中毒剂量下，甲氟喹已被广泛报道可导致中枢神经系统多种细胞类型的神经元功能障碍、轴突变性和神经元细胞死亡[67- - - - - -70]然而，在一些患者中，甲氟喹似乎能够在较低的剂量下产生这些显著和有害的影响。甲氟喹如何在一系列不同的神经元亚型中诱导多种影响尚不清楚，但了解其在中枢神经系统中的膜结合伙伴，以及对细胞膜兴奋性的影响，可以提供一些线索它在人脑中的不同毒性模式。

4.甲氟喹对ATP敏感性钾通道有受体阻断作用(）

在甲氟喹神经毒性中可能发挥关键作用的一个神经元细胞膜通道家族是八聚体atp敏感钾()通道。通道广泛存在于各种组织中，包括心肌细胞、平滑肌、胰腺激素分泌细胞和中枢神经系统的神经元[71，72]．通道包含两个组成部分，形成孔的Kir亚基和磺酰脲受体(SUR)亚基，是atp结合盒超家族的成员[73，74]这些受体亚组分的许多变体现已被鉴定，在体内不同类型的细胞中发现了不同的亚单位配对。Kir亚单位形成通道孔并含有ATP抑制位点，而SUR亚单位对磺脲类药物和通道激动剂敏感[75- - - - - -77]．已经证明，通道通过其在胰腺分泌胰岛素的胰岛细胞中的活性在葡萄糖稳态中起着基础性作用[78- - - - - -81]并且还广泛分布于整个大脑，特别是在突触后的细胞膜内γ-氨基丁酸(GABA)抑制神经元的大脑皮层、黑质网状部(SNr)、致密部(SNc)和小脑[73，77，82- - - - - -84]．

在神经元,通道通过响应细胞内的ATP资源耗尽来调制ATP的ATP的可用性。他们的激活结果导致开放引起膜超极化的通道。因此，在正常代谢条件下的神经元中，通道是关闭的，只有当细胞内ATP/ADP比值足够降低到需要恢复代谢稳态时才会打开(图)1)在神经毒性的背景下，重要的是ATP依赖性膜兴奋性的这种调节赋予细胞双重属性：（1）影响正常自发放电模式的维持以及（2）在代谢应激的情况下，如在缺氧或缺血的情况下，赋予细胞神经保护特性[82，85]．通道阻断改变了神经元的兴奋性，并否定了神经保护作用，在代谢应激或疾病条件下，可能使细胞容易发生缺血或兴奋毒性细胞死亡(图)1）.

关于角色的初步线索甲氟喹毒性的通道来自于研究使用奎宁及其衍生物治疗的患者的代谢异常。甲氟喹、氯喹、喹啉和奎宁均被证明能阻断药物的活性胰岛细胞中的通道，增加胰岛素分泌[86，87]．这一发现与因疟疾预防或急性疾病同时接受奎宁和甲氟喹治疗的患者发生严重低血糖的报道相关[15，88，89]，表明这两种化合物在人类胰腺中的作用模式相似[86]．因此，奎宁和喹啉衍生物有可能阻碍通道功能在其他组织，比如大脑，有越来越多的证据支持这一假设。

5.通道封锁和边缘痉挛

广泛分布于整个大脑，并已被证明存在于大脑皮层、黑质网状部(SNr)、致密部(SNc)和小脑的gaba反应神经元中[73，82]．特别重要的综述是发现SNR的Ga​​baergic神经元已被证明表达这些细胞被认为在维持大脑正常自发放电活动中起着关键作用[84，90]．这种自发的兴奋模式被描述为中枢神经系统的“快速尖峰起搏器”，指示基底神经节和其他皮层下区域的紧张性输出活动，是正常神经功能的基本要求[91]．

在正常代谢条件下,，信噪比中的通道关闭，细胞表现出高水平的自发活动，通过释放GABA到突触后终端来抑制癫痫活动(图)1(一)）.相反，在代谢紧张状态下，如缺氧，这些通道被激活，由于钙外流导致保护性超极化，从而降低膜的兴奋性(图)1 (b)） ［82]．信噪比中的通道已被证明在神经元保护和癫痫发作抑制中发挥重要作用[82，92]，信噪比中的大多数神经元是gaba能的，并表现出高水平的自发放电[90]．甲氟喹抑制信噪比通道会打开膜孔，无论代谢状态如何，最初都会维持高水平的自发活动和GABA释放(图)1 (c)）.持续的抑制会导致细胞代谢储存的消耗，减少GABA的释放[93，94]，最后信噪比神经元细胞死亡(图1 (d)）.这种阻断也会导致无法调节纹状体中多巴胺能通路靶神经元的兴奋性，类似于在低血糖中观察到的高兴奋性[95]增加多巴胺释放，潜在地导致靶神经元种群中的兴奋毒性细胞死亡（图1）.膜甲氟喹通道抑制也会降低中脑神经元对代谢ATP消耗的神经保护能力，使它们在状态或损伤或疾病时对代谢应激更敏感。因此，甲氟喹可在这一关键的大脑调节区域诱发神经元功能障碍和细胞死亡。

另一个有趣且相关的发现是纹状体中的细胞外多巴胺水平随着SNr神经元的基本放电频率的增加而增加[96]这种生化变化可能会解除中脑边缘系统5-羟色胺能和多巴胺能控制之间的微妙平衡（图2)，例如在精神兴奋剂成瘾状态下的情绪和行为变化[97和边缘癫痫所特有的神经元同步。边缘癫痫发作被归类为无重大癫痫样改变的心因性癫痫发作事件，导致认知功能、行为和情绪控制的发作性发作性改变[98- - - - - -101]．这两种情况与甲氟喹毒性有明显的相似之处。许多研究都支持这一假设。首先，信噪比被确定为抗惊厥药托吡酯在海马内匹罗卡品模型的作用部位，它通过直接连接海马或通过纹状体间接连接皮层下发挥作用(图)2） ［102- - - - - -106].第二，持续开放在没有功能的Kir6.2亚基的小鼠中，轻度缺氧诱导了通道，导致神经元去极化和增强膜敏感性，足以导致兴奋毒性细胞死亡[82，85]．因此，由SNR滋补烧制的损失或失调导致的Mefloquine拮抗诱导的癫痫发作活性可能导致在Mefloquine毒性的临床病例中观察到的许多副作用，包括显着的神经精神障碍。

甲氟喹暴露于信噪比细胞的影响已经得到了一些详细的检验体外［94]．已经显示Mefloquine在SNR的原发性多巴胺能神经元中引起过度筛，以浓度依赖方式增加起搏器烧制活性[94]．值得注意的是，这种效应在远低于甲氟喹治疗疟疾预防患者血浆中发现的浓度(0.3-10 mM，而人类为3.8-23 mM)的情况下观察到。这项研究还表明，这种增加的放电模式增强了-受体通过增加细胞内钙和抑制胆碱酯酶介导的突触传递[94]。在整个动物系统中，这可能导致内源性乙酰胆碱与其受体的持续结合，可能导致接受甲氟喹治疗的患者出现一些不良的神经行为和认知影响。虽然这一假设不能解释所有前驱症状和急性神经精神症状与接触甲氟喹有关，并且需要进一步的工作来评估胆碱能刺激在甲氟喹中毒中的作用，这与过去甲氟喹毒性作为中枢抗胆碱能综合征的描述是一致的[107以及抗胆碱能药物与认知和运动功能受损之间的已知相关性[108，109]．

这些研究表明甲氟喹对SNr中的通道可以表现出许多异常行为，包括高度焦虑状态、攻击性、反社会或犯罪行为，或癫痫发作，这些都广泛与甲氟喹毒性有关，对甲氟喹预防或治疗有不良反应的人类患者进行进一步研究的假设[36，37，110，111]．

6.运动通道，听觉和视觉通路，对甲氟喹中毒作用的影响

有进一步的证据支持对与甲氟喹毒性相关的运动、听觉和视觉障碍的临床表现中的通道及其阻断。SNr神经元直接通过纹状体-黑质通路和间接通过纹状体-苍白球-丘脑底-黑质通路与皮层下区域相互作用，前者通过脚额被盖核的连接对更多后脑区域（包括小脑）发挥GABA介导的强抑制作用（图1）2） ［90，112]．在这个通路中，通道是突触前和突触后的。纹状体的GABA能神经元表达它们末端轴突上的通道，以及存在于信噪比神经元本身的突触后通道[113]在黑质-邓脑桥通路中，SNr神经元延伸到脑桥-小脑结构、上丘和脚脑桥被盖核的直接连接[112在这个过程中，它们对来自大脑皮层的感觉和注意信号作出反应，调节眼跳和眼球追踪运动，以及平衡和协调发挥作用。因此，对视觉或听觉中枢的抑制性输入的失调可以解释甲氟喹精神病病例中经常报告的听觉和视觉幻觉[37，114- - - - - -117]．

神经元活动在信噪比和甲氟喹阻滞剂也可能导致旅行者和使用甲氟喹进行疟疾预防或治疗的患者在不良反应表现上的一些差异。信噪比是大脑中达到功能成熟的一个区域[118]并在其活性上显示出性别差异[119]．据报道，儿童对甲氟喹的耐受性优于成人，男性患者优于女性患者[120]青少年、成人和老年人之间以及男性和女性之间的SNr功能差异可能是甲氟喹治疗和预防不良反应中观察到的一些显著差异的原因。

遗传的变异或突变通道亚基基因Kir6.2和SUR1可能是甲氟喹暴露不良反应患者中观察到的一些人际变异的基础。Kir6.2和SUR1亚基的遗传变异已被证明会导致1型和2型糖尿病以及人类癫痫[121- - - - - -125]．因此，这些基因的遗传变异可能使一些人在服用喹啉衍生物(如甲氟喹)用于疟疾预防或治疗时更易发生更严重的不良事件。在甲氟喹暴露后出现严重神经精神症状的患者中，对Kir6.2和SUR1亚基序列变异进行遗传筛查，可以开始更明确地定义这些联系，并为甲氟喹中毒病例中出现的临床变异的起源提供更好的理解。

7.甲氟喹毒性中的通道、连接素和细胞间连接

甲氟喹通过阻断连接蛋白通道(一种缝隙连接蛋白家族)破坏神经元间通讯，这一联系现在已经建立[126].像通道、连接蛋白(Cx)通过控制中枢神经系统相邻细胞间离子、代谢物和其他分子的运动，在神经元代谢和稳态中发挥重要作用。间隙连接通过允许细胞间离子交换和代谢支持(通过ADP、葡萄糖、谷氨酸和谷胱甘肽的运输)以及第二信使(如环磷酸腺苷)的运动建立电偶联。各种各样的药理学药物已被证明影响它们的活性[127和连接蛋白通道活动障碍，或其封锁，已涉及许多常见的神经精神障碍甲氟喹毒性，包括自杀完成[128]前庭功能障碍[129]及癫痫症[130]．

连接蛋白和神经精神异常状态下的通道。已经证明通道调节癫痫海马中Cx43和Cx45的表达[131]．Cx36广泛表达于大脑皮层、皮层下和边缘区，并与甲氟喹中毒有关[132，133]．有趣的是，Cx36也被腹侧被膜区信噪比的多巴胺能神经元和gaba能神经元表达[134，135，再次将连接蛋白的活性与这些膜效应联系起来甲氟喹和奎宁均可选择性阻断Cx36和Cx50通道的活性体外，甲氟喹的效力明显高于其母体分子[126，136，137而甲氟喹对人类弱橄榄中Cx36的抑制已经被证明会减少运动学习技能[138]．

甲氟喹、连接蛋白和神经感觉功能改变之间的联系也已被确定。甲氟喹抑制Cx26，其显性突变已被证明可导致神经感觉性耳聋，并减弱表达显性阴性人类Cx26通道的原代细胞膜电流的增加[139]．Cx26也在信噪比神经元中表达[134].两者都有双重功能障碍的可能性和连接蛋白膜通道（图1 (c)和1 (d))，引起神经元代谢和活动的细胞内和细胞间变化，因此可能是甲氟喹中毒病例中观察到的一些非常严重的神经精神事件的基础。

总之，这些研究表明连接蛋白在调节细胞间兴奋性方面具有协同作用通过多重膜通道阻断甲氟喹毒性发病机制中调节细胞内代谢的通道。由于年龄、遗传变异、与其他缝隙连接阻断剂或通道拮抗剂的相互作用，其中一个或两个膜通道的敏感性差异，可以解释暴露于所谓“安全”甲氟喹水平的患者出现的神经精神症状的极端差异。

8.结论

目前存在的重要证据表明，在正常预防或治疗水平暴露于甲氟喹的患者中，膜通道阻断在不良神经精神反应的表现和严重程度中起主要作用。这些复杂的细胞相互作用如何表现为神经电生理和神经化学变化、突触功能障碍或神经元细胞死亡尚不清楚，但似乎可能是甲氟喹暴露引起的兴奋和抑制之间的微妙平衡，无论是细胞内还是细胞间，可能在连接蛋白和通道都牵涉到这个过程。图中描述了不良事件的风险和严重程度、药物遗传学、与其他神经精神疾病的共病以及暴露剂量/时间之间复杂的相互关系3.．大脑中央起搏器和黑质网状部的这两个膜通道的活动减少或被阻断，以及由于潜在的等位基因变异而对甲氟喹的敏感性增加，可以提供一个总体假设，将甲氟喹中毒病例中报道的许多不同的神经精神事件结合在一起。

进一步的研究，包括甲氟喹中毒患者的深部脑区功能和结构成像，以及对两者突变或变异的质细胞的电生理变化的检查和接触甲氟喹的连接蛋白通道，可以开始阐明甲氟喹中毒病例中兴奋和抑制之间微妙的相互作用。提出了中枢起搏器功能障碍导致中边缘功能失调的假说，也为今后甲氟喹不良反应患者提供了新的治疗方案。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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