内脏利什曼病的诊断的发展消除时代

文摘

内脏利什曼病(六世)是全球最具破坏性的寄生虫感染导致高发病率和死亡率。六世范围从无症状或亚临床感染的临床表现严重和复杂的疾病症状。临床管理的一个重大挑战六世是卫生系统的弱点在疾病流行地区。灾民六世主要是目前的初级卫生保健中心(phc),经常在他们的治疗旅程。PHC医生面临着一个重大的挑战:他们不处理单一疾病问题,但病人抱怨指着几个诊断的可能性。风险存在时,一些病人减少临床表现是误诊。因此,基于领域准确、敏感、和成本有效的快速诊断工具可以检测疾病在其温和的形式是必不可少的有效控制和达到的目标六世消除。在这次审查中,我们讨论了各种诊断工具的现状和挑战六世和评估他们的诊断应用程序在缺乏资源的环境下。

1。介绍

内脏利什曼病(重要的)或黑热病是最被忽视的贫困相关的疾病之一,估计全球每年-040万- 0.2新病例的发生率[1]。大约90%的病例发生在六个国家,包括印度、孟加拉、苏丹、南苏丹、埃塞俄比亚、和巴西(1]。在印度次大陆和东部非洲,六世是由l . donovani,这是由沙蝇传播的p . argentipes,没有任何已知的动物宿主(2),而在欧洲,北非,和拉丁美洲,它是由l . chagasi(syn。l . infantum)都有狗和人类水库(3]。100000多例每年仅发生在印度,比哈尔邦的这些病例(占多数4]。然而,这些数据是官方报告,主要是基于被动病例报告,并被认为是低估真正的重要的病例数(5]。

确实重要的显然是一个贫困相关的疾病,影响穷人的贫穷但也阻碍受影响地区的经济发展。在2000年,Thakur描述一群938六世患者的社会经济条件在印度比哈尔邦。其中75%是归入穷人(每日收入< 1美元),82%的人从事农业和/或畜牧业(6]。六世最近赢得了大多数全球公众的注意被忽视的疾病之一。在印度次大陆(ISC),三个国家受到重要影响,印度、尼泊尔、孟加拉国,渴望消除六世从印度次大陆的目标降低六世< 1每10000人口的发病率在2015年通过各种控制措施(7,8]。这个努力的重要组成部分之一是减少传播通过早期诊断之后,完成治疗。然而,当控制程序成功地降低发病率的目标状态,诊断测试的阳性预测值减少误报的风险。因此重要的是要确保诊断技术的平台和格式适合感染的患病率在当地的上下文。控制方法的最重要的挑战是长期可持续性。迟早,初级保健设置需要reinvolved因为被动情况下发现只能提供在大规模和长期的一线护理人员。

六世在流行地区,然而,医生临床决策的串行一分为二,这意味着对于一个给定的综合征(如发烧)可能的诊断是一步一步探索和一个“是/否”的方法。因此,在清晰的迹象和症状出现时,没有一个特定的疾病被认为是当这些疾病被丢弃和替代寻求诊断。重要的特点是大量的复杂性,及其临床特征往往与其它发热性疾病混淆。的风险可能存在误诊患者减少临床表现造成延误治疗,从而导致病人的死亡。为了解决这个真正的挑战在临床护理环境中,快速、准确确认诊断测试需要antileishmanial药物可引起明显的不良反应。准确诊断工具将产生重大影响的能力的国家估计准确的疾病负担。它也允许他们跟踪疾病的趋势随着时间的推移和确定未来控制干预措施的有效性,如改善诊断算法和新的矢量管理策略。在下面几节中,我们简要讨论了目前重要的诊断方法以及它们的有效性和局限性在疾病流行地区的初级卫生保健设施。

2。目前的诊断六世和挑战

重要的特点是持续发热综合征,通常伴有脾肿大,逐步导致浪费,贫血,由于出血或叠加细菌感染和死亡。早期诊断和适当的管理控制这种疾病的关键。无损快速检测诊断六世和/或使用的标记在外围健康中心治疗可以有一个很大的影响在六世在地方性的社区管理。比较各种诊断的敏感性和特异性的概述分析目前在六世提出了表1。

2.1。寄生虫学的诊断:大多数特定(金标准),但较不敏感

寄生虫的检测是一个非常具体的方法,也是重要的一线的方法诊断。外周血涂片显微镜检查或淡黄色的外套是无创性一线测试。在阴性结果的情况下,同样的过程正在进行脾活检或骨髓,仍然是诊断的最具体的方法在实践中仍然在印度次大陆和东非9]。寄生虫学的测试与骨髓抽出物是最频繁的在巴西(10]。然而,这些程序不舒服,是潜在的危险,需要相当的技巧,从而在PHC水平不实际。在体外组织文化吸入物或血液细胞显示灵敏度(100%11,12),但这些方法是昂贵,耗时,非常乏味,只局限于专门的研究实验室。重要的是,寄生虫学的测试是唯一确认测试存在复发的患者。

增加寄生虫学的诊断的敏感性,对表面抗原抗体与荧光共轭流行的寄生虫进行了设置在巴西,西班牙,突尼斯,意大利,和伊朗(3]。荧光显微镜的要求限制使用IFAT测试转诊医院。

2.2。免疫诊断:非侵入性和快速

免疫诊断是基于利什曼虫抗原或antileishmanial抗体的检测在血液样本。一些血清学测试已经开发了六世取代寄生虫学的方法和评估在不同的流行地区变量的结果(表1)。敏感性和特异性的测试依赖于抗原(图1),其中,rk39 ELISA和直接凝集试验(DAT)在流行地区被广泛验证文档l . donovani六世控制感染和推荐项目(13]。然而,在肯尼亚,重要的政策规定,所有血清学证实利什曼病经脾送气音,一个程序只能执行在转诊医院(14]。

2.2.1。直接凝集试验(DAT)

DAT是semiqualitative测试和高度采用字段设置,使用微型板块与v型coomassie彩色整个promastigotes抗原混合和连续与病人的血清或血液稀释。如果特定的抗体,可以看到凝集18小时后用肉眼(隔夜孵化)。DAT已验证在几个国家包括印度、尼泊尔、孟加拉国、苏丹、埃塞俄比亚、肯尼亚、和巴西(44]。敏感性和特异性的DAT变化从70.5到100%和53至100%,分别为(3,44]。在最近的一次来自印度和尼泊尔的纵向研究,发现强关联发展到临床六世和血清阳性或血清转化DAT效价高(13]。总的来说,DAT作为诊断测试的性能是令人满意的,经济(每测试1.5 - -2.5美元),和独立的地理区域45]。电力的需求,存储的抗原2 - 8°C,多个吸量,需要这样的人才不可能进行诊断测试在过去。

2.2.2。ELISA

通过ELISA检测antileishmanial抗体是很常见的,其敏感性和特异性主要取决于所使用的抗原。之前,原油或可溶性抗原的ELISA promastigotes或无鞭毛体,但交叉反应是常见的导致至少优先诊断。随着在技术、重组抗原在几个重要的诊断rK39在顶部的重组抗原(灵敏度:67 - 100%;特异性:93 - 100%)。然而,由于其在非洲的低灵敏度(22),新一代融合抗原k28开发与改进的敏感性在苏丹(92 - 100%)22)没有任何变化的敏感性在印度次大陆46]。rK28 ELISA诊断也很有用的皮肤六世在巴西47]。最重要的是,所有基于抗体的检测系统包括ELISA的共同缺点是antileishmanial抗体持续16年之后完成治疗,因此不能作为测试使用治愈或复发的48]。ELISA的另一个限制是它只能在实验室或现场设备齐全的医院和因此不能实际设置在流行地区。

2.2.3。快速诊断测试(RDT)

RDT基于K39重组蛋白抗原是可用的和可再生的,是经济(~ 1.0美元/测试),很容易执行,并可以给结果在10分钟9,49- - - - - -51]。敏感性和特异性的rK39 RDT高流行地区(图1)。使用rK39 RDT现在建议结合临床病例定义,是一个积极的rK39 RDT健康主题不是诊断急性疾病(52]。在印度,约15 - 32%的健康个体生活在流行地区测试积极的快速rK39地带测试(52),这是这个测试的一个主要缺点是non-VL模仿患者的疾病如疟疾、伤寒肠热病等等可能会收到antileishmanial治疗。在印度,六世消除主动采取rK39 RDT的主要工具,但其局限性是非常感到52,53]。rK39 RDT的反应不太有效在东非(苏丹和埃塞俄比亚)展示敏感性70%和94%之间(22]。rK39地带测试执行适度在南美地区(巴西和委内瑞拉)的敏感性和特异性变化从86年到82年100%和100%,分别。最近进行的评价五个不同immune-chromatographic测试(ICT)利用rK39或rKE16印度次大陆,东非,和巴西。本研究的结果显示,灵敏度36.8和100%,特异性100%和90.8之间(24]。没有一个明确的赢家在所有地区和测试条件,但诊断精度高,rk39 RDT在印度和尼泊尔。后来,随后在两个独立的研究在印度比较血清和血液上的性能,k39 RDT显示和诊断精度高(优秀的协议25,26]。地区重要的是,K39试纸条和寄生虫学的诊断并没有现成可用的(例如,脾脏愿望)是不可行,临床医生仍倾向于依靠临床诊断与顺向过度诊断和早已捉襟见肘的资源分配不当。然而这些RDT测试不能区分当前,亚临床或过去的感染和复发的诊断和预后是无用的(治愈)测试。

最近,rK39 RDT尿液样本进行了测试和评估在印度和孟加拉国的敏感性为96.1 -100%和95%,分别为(27- - - - - -29日,54]。优秀的诊断性能rK39 RDT也显示与唾液样本来自印度和突尼斯(23,55]。rK39地带的性能测试在HIV阳性和寄生虫学的重要的病人也证实测试,显示77%敏感性56]。还需要更广泛的研究来建立rK39 RDT诊断的重要使用唾液或尿液样本,让它还在田间实际条件HIV-VL合并感染的诊断。

2.2.4。乳胶凝集试验(KAtex)

抗原检测试验将在理论上被认为比基于抗体的血清学测试(更具体的57]。抗原检测诊断工具的需要确定的有症状感染免疫活性的免疫功能低下的患者(例如,诊断主要六世在苏丹,在rK39 RDTs缺乏敏感性;复发病例)的诊断和治疗的一项指标。Antigenaemia是重要的一个可预测的特性,它的功效也证明了KAtex测试尿液中检测抗原。KAtex是唯一商用诊断测试已经开发了检测5 - 20 kDa糖蛋白在六世患者的尿液9]。KAtex是一个简单、快速、高特异性和领域适用的测试;然而,敏感性不满意和变量在研究印度次大陆和东非(32,58,59]。KAtex 85.7%敏感HIV-VL合并感染患者和显示潜在的预后测试(60),但低特异性immune-competent个人是一个主要的限制(61年]。KAtex是无创技术和尿液收集比血液更容易使其更容易接受nonsymptomatic个人和允许更长的随访。然而,灵敏度低,要求把尿煮五分钟,以避免假阳性反应影响的再现性测试限制使用KAtex周边卫生设施。

2.2.5。Leishmanin皮肤试验和全血测定

黑山测试或leishmanin皮肤测试(LST)措施延迟类型过敏的反应。它是非常有用的测试在皮肤利什曼病(CL)的情况,治疗病变主要是礼物。在六世的情况,主要用于血清学标志物在流行地区。尽管它有很少的诊断价值六世由于无能状态)(通常是消极的,它是非常有用的在重要的流行病学62年]。一个GMP-gradel . donovani抗原不可用时,皮内政府随后48小时测试阅读在过去是不现实的。全血干扰素-γ发布化验(IGRA)最近推出了LST作为替代,但临床应用干扰素释放的重要诊断或治疗尚未完全建立(31日]。

2.3。分子诊断:高度敏感的和具体的

尽管在过去的十年已经取得了相当大的科学进步包括基因组测序l . donovani到目前为止,这些没有任何影响在重要的临床护理质量。虽然分子诊断准确性测试是基于优秀的在实验室的评估,他们的成本和临床益处当应用于资源受限的设置仍在争论。到目前为止,各种分子检测方法针对特定DNA或RNA基因已经被开发(15]。聚合酶链反应(PCR)和实时定量PCR (qPCR)是最有价值的基因扩增技术被迅速而相当敏感但不可行的领域设置。此外,很少分析已经在广泛的临床样本,得到了,他们已经成为一个重要的参考工具诊断(了63年])。尽管如此,目前不是很清楚如何有意义地应用这样的创新设备的卫生系统上下文内六世流行地区。然而,许多研究人员声称,当重要的控制程序成功地降低感染的发生率,这些分子测试将乐器在维护控制程序通过检测的可持续性感染在非常低的水平。

3所示。无症状或亚临床感染的诊断:在流行地区一个新的挑战

单独化疗作为重要的控制工具是有限的事实,只有病人治疗。无症状携带者有介于1:2.4在苏丹(64年),4:1在肯尼亚[65年在埃塞俄比亚,5.6:1 (66年在巴西,18:1 (67年,50:1在西班牙[68年),4:1在孟加拉国[69年),8.9:1 high-endemic村庄印度和尼泊尔的70年,71年),构成可能寄生虫水库对沙蝇向量(了63年,72年])。最近的一个数学模型表明这些无症状感染的重要作用在推动人类的传播六世在ISC (73年]。强有力的证据表明,这些感染是真实的来自研究的寄生虫可以从血液培养健康的捐赠者(74年)或通过PCR检测(19,75年]。为无症状感染诊断测试因此需要以识别可能的传播热点在流行地区。侵入性方法来演示寄生虫的存在是不道德的无症状的个体;因此没有黄金标准。许多研究已经使用DAT或基于rK39感染血清学测试记录;其他研究已经使用血清转化为一个或多个测试标记的感染(20.]。目前,无症状感染状态可以定义在几个方面:文化积极、PCR和血清学阳性,或标记的细胞免疫反应像干扰素释放试验(图1)。此外,协议不同的测试应用横向比较在同一群体(76年]。血清学检查(例如,DAT, rk39 ELISA和免疫印迹分析)一般认为检测最近的感染,但血清学的时间仍然是积极的,这是否不同六世患者和亚临床感染者(看来很有可能基于浓度的大小)肯定不知道。在没有金本位的情况下,很难知道这些seropositives保持健康是真正的感染l . donovani还是血清学结果只是假阳性结果或感染,清除之前63年]。这些测试的可靠性措施也可能受到其他因素的影响包括处理可变性和存储实践。尽管血清学测试经常被用来测量l。donovani感染,几乎没有关于他们公布的数据再现性在应用到无症状的人。

动物接种诊断是最直接的方式,只有证明研究确定无症状感染的传染性疾病传播(了63年])。莫利纳等人利用动物接种诊断作为一个方法来诊断重要的感染艾滋病毒感染的患者。甚至在早期无症状的患者感染艾滋病毒能够感染白蛉[77年]。在以后的研究中,他们假设这类病人可能引发一个新的传输路线六世在西班牙,那里的天然宿主疾病是国内的狗78年]。如果无症状地感染人也可以传播的来源显然是一个需要考虑的某些方面重要的控制策略。因此,在这方面需要更广泛的研究提供流行病学和临床证据表明,可以更广泛地告知重要的控制程序,促进新型诊断艾滋病的发展。

4所示。诊断PKDL:一个未解决的谜

六世的常见并发症,尤其是在苏丹,埃塞俄比亚和(在较小程度上,患者可能产生慢性形式称为“post-kala-azar皮肤利什曼病”,或PKDL (79年),在几周内发生几个月后治疗,在50 - 60%的人从六世中恢复过来。ISC, 10%的六世患者继续开发PKDL后间隔6个月至4年的80年]。临床特征包括白色斑点和/或弥漫性浸润,丘疹、结节或斑块,可以与其他皮肤疾病混淆。除了化妆品毁容,这些病人没有遭受任何物理障碍。尽管PKDL死亡率低,PKDL病人代表很大程度上被忽视的感染,会使anthroponotic水库l . donovani疾病在印度。尽管PKDL在苏丹和在印度都是由于l . donovani夏枯草,苏丹PKDL频繁(84%在1年79年]),而印度PKDL需要长时间的自我修复。

的工具来诊断PKDL是不够的。在流行地区,临床体征和症状,连同先前黑热病和积极的抗体测试集(例如,rK39 RDT)被用于诊断PKDL没有任何寄生虫学的确认(了81年])。然而,这种方法可能不够准确PKDL ~ 10%的病人没有历史六世和积极性的血清学测试后几年治疗(82年]。皮肤缝涂片镜检是唯一证实试验但非常痛苦和不切实际的黄斑病变(83年]。LST灵敏度较低,很难文化由于寄生虫污染(82年]。嵌套PCR是高度敏感;最近发展基于kDNA定量PCR技术已经证明是有效的在诊断PKDL [84年]。然而,这些分子测试非常昂贵,需要复杂的实验室进行。治疗PKDL是一个巨大的差距,与Ambisome有副作用和治疗80年]。因此,快速无损的护理诊断测试是迫切需要焦点六世暴发与索引的PKDL [85年]。

5。HIV-VL合并感染的诊断:采取协调一致的行动的时候了

艾滋病毒的出现及其与六世提出了挑战,如何诊断和治疗患者呈现HIV-VL合并感染。HIV-VL合并感染的实际记录的病例数在印度被低估了由于问题识别、报告和诊断。HIV-VL合并感染患者代表一个重要的寄生虫,但在很大程度上被忽视的水库和焦再度出现的六世与索引的艾滋病毒(了86年])。各种诊断方法的敏感性和特异性HIV-VL了Deniau et al。87年和科等。88年]。血清学检测被认为是不准确的,因为大多数的这些患者通常不表现出可检测的抗体水平。在艾滋病毒合并感染寄生虫血症高(89年],因此寄生虫或其组件的直接检测血液中通过聚合链反应或qPCR越来越不仅用于诊断,还在治疗期间和治疗后的随访患者,但这些测试往往没有现成的可怜的卫生保健机构(了88年])。目前,没有任何明确的证据支持建议血清学和分子诊断HIV-VL(图1)。因此,诊断通常依靠侵入性脾和骨髓的愿望或组合方法用于诊断算法。

6。结论

重要的控制最重要的一步是打败了最后一例采用有效策略。这只能可能快速和成本有效的诊断测试的可用性疾病流行地区为了让医生做出准确的治疗决定的阿森纳antileishmanial药物是有限的和经常与不良事件(90年]。诊断需要考虑广泛的和关注的一系列应用程序(如感染、疾病严重程度、对治疗的反应。可视化的无鞭毛体使用显微镜在疑似六世仍然是古典确认诊断测试六世但不实用的流行地区。微创血清学测试像DAT, rK39 ELISA,和分子的测试,例如,PCR,现在变得更有吸引力,但是,目前,这些测试是局限于实验室。rK39试纸或ICT,尽管变化最初观察到在不同生产者和国家,似乎是分散的首选诊断重要的具有很好的敏感性和特异性。然而,由于一些限制,它必须结合使用一个标准化的临床病例定义。目前没有测试能够检测无症状l . donovani感染或疾病感染的临床重要的发展预测。HIV-VL合并感染的诊断在未来几年将会是另一个问题。最后但并非最不重要,有一个明确的需要之间的桥梁当前实践领域的临床管理六世和可用的技术和研究成果为六世诊断。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

奥姆普拉卡什辛格Shyam Sundar构思和写论文的最终版本。没有写援助用于本文的生产。

确认

这项工作得到了市外的项目国家过敏和传染病研究所(NIAID),国家健康研究所(TMRC批准号P50AI074321)和国家卫生研究所基金会(FNIH)通过比尔和梅林达•盖茨基金会。

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