味觉受体作为上气道先天免疫哨兵的作用

抽象的

越来越多的证据表明，味觉感受器的功能不仅仅局限于舌头的味觉。在人体各个组织中都发现了味觉感受器，包括胃肠道、膀胱、大脑和气道。这些口外味觉受体似乎在通过检测病原体来调节先天免疫反应方面很重要。这篇综述讨论了味觉受体信号，重点是g蛋白偶联受体检测苦和甜化合物在上气道上皮。重点是最近的研究，将鼻窦味觉受体的生理与上呼吸道疾病的临床表现联系起来。

1.介绍

最近的证据表明，味觉感受器的作用已经超越了驱动我们对食物偏好的单纯味觉。事实上，味觉感受器存在于全身的口腔外组织中，包括气道、胃肠道、胰腺、膀胱和脑室[1- - - - - -4］．这些口服口味受体在调节当地先天免疫力方面表现出很重要[1- - - - - -4］．在这个扩展的功能范式中，味觉受体作为致病检测的哨兵，因此，被认为是调节共生性和致病性之间的平衡[5，6］．

这篇综述将集中在人类气道中苦味和甜味受体的功能，并将重点介绍味觉受体如何触发先天免疫反应的研究。重点也将给予最近的文献暗示苦味和甜味受体功能在人类上呼吸道炎症的临床表现。我们将总结未来的方向正在出现的诊断和治疗味觉感受器的潜力。

2.苦味和汗水味道受体信号传导

苦味和甜味的味道受体，与用于咸味和酸性感应的离子刺激的味道受体不同，是G蛋白偶联受体（GPCR）[7，8］．在人舌中，甜分子的感知通过GPCR系列介导，味觉受体家庭1（T1R），其中有两种称为T1R2和T1R3的同种型[9- - - - - -12］．T1R2/3受糖的刺激，包括葡萄糖、蔗糖和果糖[9，13，14］．另一方面，味觉受体家族2 (T2R)约有25种不同的亚型可以感知苦味，其总体特征被称为“苦味体”[15，16］．这个更大、更异质性的T2Rs家族对各种苦味化合物有反应[17]，包括倍半萜内酯、士的宁和地那酮[18］．一个苦味激动剂可以刺激多个T2R亚型，一个受体亚型可以对多个激动剂产生反应，从而产生编码冗余模式[19］．此外，在25个T2Rs中，19个受体的集合接受范围约占已建立苦库的80%;少数剩余的“孤儿”受体的配体还有待鉴定[19］．

味觉受体激活的相关机制相对保守，在舌头和口腔外组织中遵循类似的途径。当配体与味觉GPCR结合时，相关G蛋白启动下游级联反应。味觉相关G蛋白中的主要G蛋白是gustducin，它包含Gα.和Gβγ亚基。此外，抑制α亚基称为gα.我能减弱信号传导级联。而级联激活通过α.gustducin是一种抑制Gα.I信号还没有被很好的研究过。然而，gustducin被敲除的小鼠模型仍然显示残留的味觉功能，这使得人们相信其他G蛋白，即Gα.14日,克α.15日,克α.Q，G.α.s, Gα.我2,和Gα.I-3，也可能在味觉信号转导中发挥作用[20.- - - - - -22］．

通过Gα.导致下游磷脂酶C亚型的激活β2 (PLC)β2)，进而产生下游肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)。内质网IP3受体的激活将钙释放到胞质室[23］．同时，磷酸二酯酶(PDEs)的激活也会降低cAMP的水平，从而降低蛋白激酶A (PKA)的活性。由于PKA是IP3受体亚型的抑制剂，IP3受体抑制的释放允许进一步的钙从内质网流出[24］．胞质钙激活非选择性阳离子通道，即瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员(TRPM5)，引起质膜去极化，从而激活电压门控钠(Na⁺)通道，导致动作电位传播，最终导致ATP通过钙稳态调节因子1 (CALHM1)释放，这是一个大孔通道[9，24- - - - - -26］．在舌头上，三磷酸腺苷的释放激活了味觉细胞和感觉纤维上的感受器，这些感受器将感觉传递给中枢神经系统[9，26］．由于它涉及气道味道受体信号传导，GPCR的上游活化导致通过气道上皮间隙连接透射的钙波。这种钙波对于驾驶组织级先天免疫防御是至关重要的，我们将在下面进一步讨论。

3.呼吸天然免疫味觉受体

3.1.气道固有免疫概述

鼻腔鼻窦（即鼻子和副鼻窦）是人体与充满呼吸道病原体的外部环境的第一接触点之一。尽管受到持续的攻击，上呼吸道先天免疫防御系统仍能保持下呼吸道和肺实质的无菌状态[27].为了实现这一点，上呼吸道具有多个部件，旨在对抗病原体。

上呼吸道先天免疫的主要武器是粘液纤毛清除（图1）.粘液是一种由气道杯状细胞产生的交联糖基化粘蛋白大分子组成的粘性凝胶[28］．被激发的病原体和颗粒被困在粘液中。呼吸上皮细胞上的纤毛以一种空间和时间上有组织的模式搏动，以清除副鼻窦和鼻腔中的碎片和携带病原体的黏液[28］．该系统补充有由呼吸道上皮细胞产生的一氧化氮（NO）和其它抗微生物剂。最后，呼吸道上皮细胞已被证明分泌自己的一套细胞因子和趋化因子，如白细胞介素25（IL-25），胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），和白介素33（IL-33），其触发下游的免疫级联［29- - - - - -31］．研究表明，味觉受体在检测病原体和调节这些先天免疫防御机制时处于第一线。

３.２．味觉感受器作为病原体的探测器

苦味受体在上呼吸道上皮和应对病原体在粘膜释放到环境苦分子表达[32- - - - - -34］．苦味受体检测的病原体的一个重要的例子是由内酯，一类苦味化合物，它包括由许多革兰氏阴性菌产生酰基 - 高丝氨酸内酯（信号分子）证明[35，36］．这些内酯作为生物膜“群体感应分子;”当在局部区域达到信号分子的足够高的浓度的细菌将发起的生物膜形成。生物膜能够从宿主天然免疫抵御细菌以及抗生素[提供保护37］．假设苦味受体“窃听”了这些细菌的通信，在达到足以形成生物膜的浓度之前有效地检测出AHLs [5］．苦味受体本身引起了可以在达到致病水平之前消除细菌的天生的免疫反应。

一旦被激活，苦味觉受体参与先天免疫防御病原体关闭打。特别是，已发现对纤毛细胞上表达的苦味感受器由细菌化合物和原因（NO），如示于图一氧化氮释放下游来刺激1［38，39］．NO迅速扩散到细菌中，破坏细胞内的成分[32，40］．一些细菌，例如铜绿假单胞菌，对NO高度敏感，而另一些则更有抵抗力[41］．除了这种抗菌活性，NO还可以激活蛋白激酶G (PKG)和鸟苷酸环化酶，直接加速纤毛跳动频率(CBF)，增加粘液纤毛清除(图)1)[42］．快速睫状体跳动可以清除血管鼻窦和鼻腔中的细菌和粘液进入喉咙，在那里它们可以咳出或吞咽。此外，睫状串有助于分散抗微生物产品，例如乳铁蛋白，溶菌酶和防御素，穿过气道粘膜表面的表面[28］．这些抗菌化合物与NO和其他活性氧协同作用，产生有效的抗致病反应[40］．

如图所示1在美国，T2R38是一种位于人类纤毛细胞上的苦味受体，它对人体产生的至少三种AHLs有反应铜绿假单胞菌: n -丁基- l-高丝氨酸内酯、n -己基- l-高丝氨酸内酯、n -3-氧-十二烷基- l-高丝氨酸内酯[32］．除了其对细菌化合物的反应，发生反应T2R38以类似的方式对苦味化合物，苯硫脲（PTC），丙硫氧嘧啶和（PROP）43］．在PTC刺激下，表达有功能的T2R38受体的鼻窦上皮细胞NO产生显著增加(图)1）.有趣的是，g蛋白gustducin的味道似乎与此无关[32］．

通过味觉受体识别病原体和几乎立即释放抗致病化合物突出了其独特的生理特征。众所周知，toll样受体(TLRs)对病原体相关分子模式(PAMPs)有反应，其中包括外来细胞成分。然而，TLR信号是渐进的，需要长达12小时才能通过在先天免疫中发挥作用的基因表达的变化来发挥免疫应答[44］．相反，苦味感受器可以检测到细菌的产物，如AHLs，并以一种更有利的方式诱导下游的免疫防御增加——以秒到分钟的顺序。

3．3.孤独的化学感应的细胞

纤毛上皮细胞并不是气道中唯一表达苦味受体的细胞。十多年前，一类稀疏分布在啮齿动物呼吸上皮中的细胞被证明与味觉信号的一种成分——α-古斯杜辛（alpha-gustducin）呈免疫反应[45］．在人的上呼吸道中也发现了类似的“品尝”细胞[30.，33］．这些细胞被命名为“单独化学感觉细胞”(scc)，它们与舌头味蕾中的细胞有许多相似之处[34］．在啮齿动物和人类中，大约每100个鼻腔上皮细胞中就有一个是鳞状细胞癌，尽管它们很罕见，但研究表明它们在先天免疫反应中的功能[46］．

在小鼠模型中，SCCs表达甜味和苦味受体[33，47]，他们能够应对AHL和其他苦涩的激动剂（图2)[5，48，49］．虽然SCCs在AHL的存在下显示细胞内钙应答[50]与纤毛细胞不同的是，它们不会激活下游NO的产生。相反，当小鼠鼻腔SCC被AHLs或苦味激动剂地那托宁刺激时，钙反应会产生乙酰胆碱（ACh）刺激三叉神经肽能伤害感受器的释放，具有呼吸抑制和炎症介质释放的下游效应[5，46，48］．炎症反应直观上是抗菌的，而屏气反应也可能代表一种自适应反射，以限制毒素或生物体吸入宿主。降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质和血管活性肠肽(VIP)是已知的炎症级联释放物质[51］．

在人类上呼吸道组织中也发现了SCC[33，52，以及在啮齿类动物系统中所阐明的其他生理功能。T1R1、T1R2、T2R4、T2R10、T2R47均在人鼻腔SCCs上表达[52，53］．Denatonium，一种显示在鼠SCC中活性的苦化合物，也刺激了CA^２＋人类SCCs的反应，通过缝隙连接扩散到邻近细胞(图2)[53].正如纤毛细胞中的NO反应一样，钙信号需要许多传统味觉信号的已知成分，包括gustducin、PLCβ2，IP_3.受体和TRPM5 [53].钙通过缝隙连接扩散导致相邻纤毛细胞立即释放抗菌肽（AMP）[33］．这些抗菌肽包括-防御素1 (BD1)和-防御素2 (BD2)，它们对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物(包括对甲氧西林耐药的微生物)具有强大的抗菌作用金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌［51］．

有趣的是，甲地那铵诱导的钙波被糖(如葡萄糖和蔗糖)以剂量依赖的方式抑制(图)2)[53］．这种抑制也在非代谢人工甜味剂三氯蔗糖中观察到，三氯蔗糖是一种有效的T1R2/3激动剂[12，13，54].葡萄糖或三氯蔗糖抑制似乎被T1R2/3拮抗剂乳糖醇逆转[10，55]和阿米洛利[56]，但不是通过葡萄糖转运蛋白抑制剂，如根皮素和根皮苷[53］．综上所述，这些研究表明苦和甜信号对先天免疫有相反的影响，如图所示2将这些发现与整体范式联系起来，我们假设，随着病原体将糖作为能量来源，增加的T1R2/3信号增强了钙波，而钙波也直接由病原体分泌的苦味分子的T2R检测驱动，从而引发更强大的先天免疫反应。为支持这一点，患者糖尿病患者和糖尿病前期患者的鼻分泌物中葡萄糖水平升高[57]，更容易患上呼吸道感染[58］．

最近，人类SCCs也被发现是上皮源性细胞因子IL-25的来源[30.，31］．与造血细胞因子不同，上皮源性细胞因子，即IL-25、TSLP和IL-33，在气道上皮暴露于过敏原、真菌和病毒抗原时被释放(图)2)[59］．这些细胞因子对常驻组-2先天淋巴细胞起作用，该细胞引发嗜酸性型2型炎症级联[60］．尽管有证据表明，SCC的扩大和增加生产的IL-25在鼻腔鼻窦发炎的组织[30.]，苦味激动剂如AHLs和地那铵是否能够触发IL-25的释放尚不清楚。需要进一步的研究来阐明苦味激动剂如何在触发上皮细胞因子中发挥作用。

4.味觉受体的遗传学和临床相关

虽然T2Rs的遗传变异导致不同的味觉能力已经得到了很好的研究，但T2Rs的遗传多态性和致病易感性之间的联系现在才刚刚被发现。该理论认为，功能失调的苦味受体将使患者无法对病原性感染产生强大的免疫反应，从而使他们更容易患上鼻窦炎。

这是公认的遗传位点的T2R38，TAS2R38，有共同的多态性，可以使受体无功能。在味觉受体的关键部分具有脯氨酸-丙氨酸-缬氨酸(PAV)氨基酸序列的个体能够对T2R38激动剂做出反应，而在同一位点具有丙氨酸-缬氨酸-异亮氨酸(AVI)序列的个体具有非功能性受体变体[19］．从个体中分离与AVI / AVI基因型显示细胞高度减毒的NO产生响应于信号分子，PTC，或PROP刺激，相比于从个体中分离与PAV / PAV基因型的细胞[32］．相应地观察到粘液纤毛清除和细菌杀灭的下游减少[32］．正如预期的那样，在接受口腔味觉测试挑战时，AVI/AVI个体也尝不到PTC或PROP的味道。

在病毒表达个体中观察到的这种反应性降低具有临床后果。过去5年的几项研究强调了T2R38与慢性鼻鼻窦炎(CRS)的潜在相关性。表达完全功能PAV/PAV基因型的患者与AVI/AVI基因型患者相比，不太可能需要对CRS症状进行手术干预[61- - - - - -63］．此外，PAV/PAV患者的革兰氏阴性感染水平较低[55，61，62，64- - - - - -66]证实，T2R38的无依赖性响应是这类细菌的关键防御。慢性鼻窦炎的标志是粘膜炎，其中细菌不充分清除。在致病水平的增殖水平中，细菌毒素可以破坏细胞和纤毛，这种过程受损的粘液功能的过程[67］．众所周知，CRS患者的鼻窦外植体对刺激纤毛搏动的各种化合物(苦味和非苦味)有减弱的反应。其他研究，虽然是一组不确定的文献的一部分，已经显示了在气道疾病患者中NO水平的差异[68］．没有NO杀死细菌和增加对AHLs反应的纤毛搏动的作用，T2R38非功能性多态性似乎对上气道疾病有表型效应[32］．

纤毛细胞上的其他苦味受体，如T2R4和T2R14 [69，对不同的苦激动剂有反应，比如盐酸奎宁。奎宁是一种生物碱衍生物，从金鸡纳树中分离出来，在几种药用和商业产品中发现[70]最近的研究表明奎宁刺激气道纤毛细胞的快速T2R依赖性NO反应[71]虽然奎宁是一种比PTC或PROP更混乱的苦味受体激动剂，但12号染色体上的苦味受体基因中存在共同的遗传变异，这些变异强烈地影响了对奎宁味觉强度的感知[72］．在世界上的一些人群中，奎宁的味觉敏感性也被独立选择，特别是在奎宁浓度较低的情况下[73］．呼吸道中苦味微生物产物的浓度也很低[32]，和在稀溶液奎宁的味觉感知这些差异可以是反射性改变这些苦味受体在两个气道和在舌头上的响应。等位基因表达的研究表明，患者从CRS对照患者不同在几个遗传位点为味觉受体，包括TAS2R14和TAS2R49 [64］．实际上，有必要进一步诱导阐明人类“苦味”与上呼吸道疾病的临床表现之间关系的遗传研究。

5.味觉感受器的未来诊断和治疗潜力

鉴于苦味受体的遗传变异似乎与疾病状态和严重程度相关，检测味觉受体的表型功能可能具有临床应用价值。使用主观味觉强度评分模式，与健康对照组相比，慢性鼻鼻窦炎患者报告的苦味化合物的味觉强度较低，但这些相同的慢性鼻鼻窦炎患者报告的T1R激动剂蔗糖的强度较高[71，74］．这些主观的味觉差异似乎也反映在生理层面;实验表明两者之间存在相反的联系在体外生物膜的形成及PTC口感强度评级[75］．

口腔味觉测试的制作和实施成本低廉，评估气道味觉受体功能变化的能力有助于预测先天免疫受损或呼吸系统疾病的易感性。使用PTC等特定激动剂的苦味测试可能用于对手术候选人进行分层或鉴定应接受更积极治疗的个体。在诊断领域之外，苦味受体激动剂可能具有治疗潜力（图1）3.)，利用强大的先天免疫防御来替代更传统的治疗方法，如抗生素。

6.结论

口外味觉感受器在鼻子和鼻窦用于检测病原体和调节先天免疫反应。苦味受体可以通过产品检测细菌，而甜美的受体被认为释放抑制对味级联时，病原体在顶微环境消耗葡萄糖。将得到的下游钙波导致抗病原菌一氧化氮和抗微生物肽的快速释放。苦味受体人类基因多态性与相关疾病的鼻腔，可以通过口服口味测试进行评估。味觉受体代表了一种新的前沿，当谈到自己的诊断和治疗潜力。

披露

内容仅仅是作者的责任，并不一定代表国家卫生研究院办公室的观点。

利益冲突

作者们没有什么可透露的。

致谢

研报本出版物中由国家中心下奖号TL1R001880推进美国国立卫生研究院的转化科学（尼尔·帕特尔N.）和R01DC013588（以诺姆·科恩A.）的支持。

工具书类

1. A.Laffette、F.Neiers和L.Briand，“口腔和口外组织中甜味受体的功能作用，”临床营养和代谢护理目前的意见，卷。17，不。4，pp。379-385,2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
2. A. A. Clark, S. B. Liggett，和S. D. Munger，“口腔外苦味受体作为脱靶药物效应的介质”，美国实验生物学学会联合会杂志第26卷第2期12, pp. 4827-4831, 2012。浏览：出版商的网站|谷歌学术
3. I. Depoortere，《肠道的味觉受体:在健康和疾病中的新角色》肠道，卷。63，否。1，pp。179-190,2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
4. M. Behrens和W. Meyerhof，《口腔和口腔外苦味感受器》，细胞分化的结果和问题，卷。52，第87-99，2010。浏览：出版商的网站|谷歌学术
5. M.Tizzano，B.D.Gulbransen，A.Vandenbeuch等人，“鼻化学感觉细胞利用苦味信号检测刺激物和细菌信号。”美国国家科学院学报，第107卷，第2期7, pp. 3210-3215, 2010。浏览：出版商的网站|谷歌学术
6. A. Malki, J. Fiedler, K. Fricke, I. Ballweg, M. W. Pfaffl，和D. Krautwurst，“I类气味受体，TAS1R和TAS2R味觉受体，是循环白细胞亚群的标记。”白细胞生物学杂志第97卷第1期3, pp. 533-545, 2015。浏览：出版商的网站|谷歌学术
7. Y.张，M.A.勋，J. Chandrashekar等人，“甜，苦，和鲜味的编码：不同受体的细胞共享相似的信号传导途径，”。单间牢房，第112卷，第3期，第293-301页，2003年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
8. S. Iwata, R. Yoshida和Y. Ninomiya，“味觉受体细胞的味觉转导:基本的味觉，而且，”当前的药物设计，第20卷，第2期。16, pp. 2684-2692, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
9. s.c. Kinnamon，“味觉感受器的信号——从舌头到肺，”Acta Physiologica.第204卷第1期2，页158-168,2012。浏览：出版商的网站|谷歌学术
10. M. Cui, P. Jiang, E. Maillet, M. Max, R. E. Margolskee, R. Osman，“异二聚体甜味受体具有多个潜在配体结合位点，”当前的药物设计，第12卷，第35号，第4591-4600页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
11. M. Max, Y. G. Shanker, L. Huang等人，“Tas1r3编码一种新的候选味觉受体，是甜反应位点Sac的等位基因。”自然遗传学第28卷第2期1，页58-63,2001。浏览：出版商的网站|谷歌学术
12. M. Ozeck, P. Brust, H. Xu，和G. Servant，“苦味、甜味和鲜味的受体与抑制性G蛋白信号通路耦合，”欧洲药理学杂志，第489卷，第3期，第139-149页，2004年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
13. R. F. Margolskee，“苦与甜的味道传导的分子机制，”生物化学杂志第277期1，第1 - 4页，2002。浏览：出版商的网站|谷歌学术
14. Y.Treesukosol、K.R.Smith和A.C.Spector，“T1R受体家族在甜味和喂养中的功能作用，”生理与行为，卷。105，没有。1，pp。14-26，2011。浏览：出版商的网站|谷歌学术
15. R. F.马格斯基，《味觉传导的分子生物学》，生物养殖，第15卷，第5期。10，第645-650页，1993。浏览：出版商的网站|谷歌学术
16. N. Roudnitzky, M. Behrens, A. Engel et al， "受体多态性和基因组结构相互作用形成苦味感知"公共科学图书馆遗传学，第11卷，第5期。9日,2015年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
17. E. Adler, M. A. Hoon, K. L. Mueller, J. Chandrashekar, N. J. P. Ryba, and C. S. Zuker，“哺乳动物味觉受体的一个新家族”，单间牢房号，第100卷。6、2000年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
18. A. Brockhoff, M. Behrens, A. Massarotti, G. apppending，和W. Meyerhof，“人类苦味受体hTAS2R46对各种倍半萜内酯、克罗烷和labdane二萜、士的宁和地那铵的广泛调谐，”农业和食品化学杂志，卷。55，不。15，pp。6236-6243，2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
19. W.迈耶霍夫，C. BATRAM，C. Kuhn等人，“人类TAS2R苦味受体的分子接受范围内，”化学感觉第35期2, pp. 157-170, 2009。浏览：出版商的网站|谷歌学术
20. S. K. McLaughlin, P. J. McKinnon, and R. F. Margolskee，“Gustducin是一种味觉细胞特异性的G蛋白，与转导蛋白密切相关，”自然，第357卷，第6379号，第563-569页，1992年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
21. L. Ruix-维拉，S.K。麦克劳克林，D.怀尔德曼等人，“通过在味觉感受器细胞转导苦味受体偶联到磷酸二酯酶，”自然，第376卷，no. 26535页，80-85页，1995。浏览：出版商的网站|谷歌学术
22. 草部敬二，山口敬一，田村等，“两种鉴定α.-subunit种类GTP结合蛋白，gα.15和Gα.q，用大鼠味蕾表达，“生物化学与生物物理学学报（BBA）-分子细胞研究，卷。1403，没有。3，pp。265-272,1998。浏览：出版商的网站|谷歌学术
23. D. R. Giovannucci, G. E. Groblewski, J. Sneyd和D. I. Yule，“肌醇1,4,5-三磷酸受体的靶向磷酸化选择性地抑制局部CA2+释放并形成振荡CA2+信号，”生物化学杂志号，第275卷。43, pp. 33704-33711, 2000。浏览：出版商的网站|谷歌学术
24. A. Taruno, I. Matsumoto, Z. Ma, P. Marambaud, J. K. Foskett，“缺乏突触的味觉细胞如何介导神经传递?”CALHM1，电压门控ATP通道，”生物养殖第35期12, pp. 1111-1118, 2013。浏览：出版商的网站|谷歌学术
25. Z. Zhang, Z. Zhao, R. Margolskee，和E. Liman，“味觉细胞中TRPM5的转导通道是由细胞内钙门控的，”神经科学杂志第27卷第2期21，页57 - 57,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
26. A. Taruno, V. Vingtdeux, M. Ohmoto等人，“CALHM1离子通道介导甜、苦和鲜味的嘌呤能神经传递，”自然，第495卷，第7440号，第223-226页，2013年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
27. H. O. Eng, p - j。Wormald和W. T. Lor，“副鼻窦的先天免疫:对鼻宿主防御的回顾”，美国鼻科学与过敏杂志，卷。22，没有。1期，第13-19，2008年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
28. M.A.Sleigh、J.R.Blake和N.Liron，“纤毛对粘液的推动作用，”美国呼吸道疾病回顾第137卷第1期3，页726-741,1988。浏览：出版商的网站|谷歌学术
29. A.Kato和R.P. Schleimer，“超越炎症：气道上皮细胞处于先天和自适应免疫的界面中，”当前免疫学观点第19卷第2期6, pp. 711 - 720,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
30. N. N. Patel, M. A. Kohanski, I. W. Maina等，“产生白细胞介素-25和2组先天淋巴样细胞的孤立化学感觉细胞在伴有鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎中富集。”国际过敏与哨兵论坛，卷。8，不。8，pp。900-906,2018。浏览：出版商的网站|谷歌学术
31. M. A. Kohanski，A.D。工人，N. N. Patel等人，“化学感应孤细胞在慢性鼻 - 鼻窦炎鼻息肉IL-25的主要上皮来源，”过敏和临床免疫学杂志，第142卷，第2期，第460-4692018页。浏览：出版商的网站|谷歌学术
32. R. J. Lee，G. Xiong，J.M. Kofonow等，“T2R38味道受体多态性对上呼吸道感染的易感性，”临床调查杂志，卷。122，没有。11，PP。4145-4159,2012。浏览：出版商的网站|谷歌学术
33. H. P. Barham, S. E. Cooper, C. B. Anderson等人，“人类鼻窦黏膜中的孤立化学感觉细胞和苦味受体信号”，国际过敏与哨兵论坛，卷。3，不。6，PP。450-457,2013。浏览：出版商的网站|谷歌学术
34. M. Tizzano，M. Cristofoletti，A. Sbarbati和T. E.手指，“味觉受体在啮齿动物的气道的孤立化学感受细胞中的表达，”BMC肺药，第11卷，第5期。1, 2011。浏览：出版商的网站|谷歌学术
35. P. N. Jimenez, G. Koch, J. A. Thompson, K. B. Xavier, R. H. Cool, W. J. Quax，“调控铜绿假单胞菌毒力的多重信号系统”，微生物学与分子生物学评论，卷。76，没有。1，第46-65，2012。浏览：出版商的网站|谷歌学术
36. Li和S.K.Nair，“群体感应：细菌如何协调活动并同步对外部信号的反应？”蛋白质科学，卷。21，不。10，第1403年至1417年，2012。浏览：出版商的网站|谷歌学术
37. M. R. Parsek和E. P. Greenberg，“革兰氏阴性细菌中酰基高丝氨酸内酯群体感应:与高等生物相关的一种信号机制”，美国国家科学院学报第97卷第1期16，pp。8789-8793,2000。浏览：出版商的网站|谷歌学术
38. R. M. Carey, A. D. Workman, C. H. Yan等，“鼻窦t2r介导的一氧化氮生产对蜡样芽孢杆菌的响应”，美国鼻科学与过敏杂志第31卷第1期4，pp。211-215,2017。浏览：出版商的网站|谷歌学术
39. N. BARRAUD，D.J.哈西特，S.-H.黄，S. A.水稻，S. Kjelleberg和J. S.韦伯，“在生物膜分散一氧化氮的参与铜绿假单胞菌”,细菌学期刊，第188卷，第21期，第7344-7353页，2006年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
40. D. Parker和A. Prince， "呼吸道上皮的先天免疫"美国呼吸细胞与分子生物学杂志，第45卷，第2期，第189-201页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
41. A. D.工人，R. M. Carey，M.A.Kohanski等，“气道生物的相对易感性对一氧化氮的抗微生物作用”国际过敏与哨兵论坛，卷。7，不。8，pp。770-776,2017。浏览：出版商的网站|谷歌学术
42. 哺乳动物纤毛跳动的调节，M. Salathe著《生理学年鉴》，第69卷，第2期1，页401-422,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
43. Kim和D. Drayna，《苦味感知的个体差异的遗传学:来自PTC基因的教训》临床遗传学，卷。67，没有。4，pp。275-280,2005。浏览：出版商的网站|谷歌学术
44. D. a . Hume, D. M. Underhill, M. J. Sweet, a . O. Ozinsky, F. Y. Liew, and a . Aderem，“巨噬细胞持续暴露于脂多糖和其他通过toll样受体作用的激动剂中，表现出持续的和添加性激活状态，”BMC免疫学，卷。2，物品号。11，2001年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
45. C. Zancanaro, C. M. Caretta, F. Merigo, A. Cavaggioni，和F. Osculati，α.-gustducin在小鼠犁鼻器中的表达欧洲神经科学杂志，第11卷，第5期。12，第4473-4475页，1999。浏览：出版商的网站|谷歌学术
46. C.J。桑德斯，M.克里斯坦森，T. E.手指，和M. Tizzano，“胆碱能神经传递的链接孤化学感受细胞鼻炎，”美国国家科学院学报号，第111卷16, pp. 6075-6080, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
47. F. Osculati, M. Bentivoglio, M. Castellucci, S. Cinti, C. Zancanaro, and A. Sbarbati，“气道的孤立化学感觉细胞和弥漫性化学感觉系统，”欧洲组织化学杂志第51卷第1期1，页65-72,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
48. B. Gulbransen，W. Silver和T. E.手指，“孤独的化学聚类细胞存活率与完整的三叉内蒙古无关”，“比较神经病学杂志号，第508卷1，第62-71页，2008。浏览：出版商的网站|谷歌学术
49. Lin W.， E. A. D. Ezekwe Jr.， Z. Zhao, E. R. Liman, D. Restrepo，“主要嗅觉上皮中表达trpm5的微绒毛细胞”，BMC神经科学第9卷第1号条款114年,2008年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
50. A. S. Shah, b.s。Yehuda, T. O. Moninger, J. N. Kline，和M. J. Welsh，“人类气道上皮的运动纤毛是化学感觉的，”科学号，第325卷。第2页，第2 - 3页，2009。浏览：出版商的网站|谷歌学术
51. B. L. Mosimann，M. V. White，R.J.Hohman，M.S.Golyrich，H.C.Kaulbach和M.A.Kaliner，物质P，Calcitonin基因相关的肽和血管活性肠肽在AtoPicen患者攻击后的鼻中分泌物，“过敏和临床免疫学杂志，第92卷，第2期1，页95-104,1993。浏览：出版商的网站|谷歌学术
52. T.Braun、B.Mack和M.F.Kramer，“人类鼻子呼吸和犁鼻上皮中的孤立化学感觉细胞：一项初步研究，”鼻科学，第49卷，第49期。5, pp. 507 - 512,2011。浏览：出版商的网站|谷歌学术
53. R. J. Lee, J. M. Kofonow, P. L. Rosen等人，“苦味和甜味受体调节人类上呼吸道先天免疫，”临床调查杂志，卷。124，没有。3，第1393至1405年，2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
54. 十，李，L. Staszewski，H.许，K. Durick，M.佐勒和E.阿德勒，“人类受体为甜，鲜味”美国国家科学院学报，卷。99，没有。7，第4692-4696，2002年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
55. P.江，M. Cui，B. Zhao等人，“乳酸乳裂与人T1R3的跨膜结构域相互作用，以抑制甜味，”生物化学杂志，卷。280，没有。15，PP。15238-15246,2005。浏览：出版商的网站|谷歌学术
56. T.Imada、T.Misaka、S.Fujiwara、S.Okada、Y.Fukuda和K.Abe，“阿米洛利通过抑制人类甜味受体降低甜味强度，”生物化学与生物物理研究通讯，第397卷，第2期。2，页220 - 225,2010。浏览：出版商的网站|谷歌学术
57. E. H. Baker, N. Clark, A. L. Brennan等人，“高血糖和囊性纤维化改变通过呼吸冷凝液分析估计的呼吸液葡萄糖浓度，”应用生理学杂志第102卷第1期第5页，1969-1975,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
58. H. Koziel和M. J. Koziel，“糖尿病的肺部并发症。肺炎。”北美传染病诊所，第9卷，第5期。1，第65-96页，1995。浏览：谷歌学术
59. M. Boita, C. Bucca, G. Riva, E. Heffler，和G. Rolla，“鼻息肉上皮细胞释放2型细胞因子”，免疫学研究杂志，卷。2016年，第2643297，7页，2016年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
60. J. A. Poposki, A. I. Klingler, B. K. Tan等，“在伴有鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎中，2组先天淋巴样细胞升高并被激活，”免疫、炎症和疾病，第5卷，第5期。3, pp. 233-243, 2017。浏览：出版商的网站|谷歌学术
61. N. D. Adappa, T. J. Howland, J. N. Palmer等人，“味觉受体T2R38的遗传学与慢性鼻鼻窦炎相关，需要手术干预。”国际过敏与哨兵论坛，第3卷，第3期，第184-187页，2013年。浏览：出版商的网站|谷歌学术
62. N. D. Adappa, Z. Zhang, J. N. Palmer等人，“苦味受体T2R38是需要鼻窦手术的慢性鼻窦炎的独立危险因素，”国际过敏与哨兵论坛，第4卷，第4期。1, pp. 3-7, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
63. D.Karolina、Z.Mariola、S.Elzbieta、K.Antoni和K.Ireneusz，“波兰患者TAS2R38基因变异与慢性鼻-鼻窦炎高风险的相关性，”波尔斯卡耳喉科学，卷。70，否。5，第13-18，2016。浏览：出版商的网站|谷歌学术
64. L. Mfuna Endam, A. Filali-Mouhim, P. Boisvert, L.- p。Boulet, Y. Bossé和M. Desrosiers，“味觉受体的遗传变异与慢性鼻鼻窦炎有关:一项复制研究。”国际过敏与哨兵论坛，第4卷，第4期。3、pp. 200 - 206,2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
65. N. D. Adappa, A. D. Workman, D. Hadjiliadis等，“在纯合子ΔF508囊性纤维化患者中，T2R38基因型与鼻窦生活质量相关。”国际过敏与哨兵论坛，第6卷，第2期4, pp. 356-361, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学术
66. D. I. Rom, J. M. Christensen, R. Alvarado, R. Sacks, R. J. Harvey，“苦味受体基因对慢性鼻窦炎可培养细菌的影响”鼻科学，卷。55，不。1，pp。90-94,2017。浏览：出版商的网站|谷歌学术
67. Y.-G。Min, s。j。哦，t。b。Won等，“葡萄球菌肠毒素对鼻窦黏膜纤毛活动和组织学的影响”Acta Oto-Laryngologica第126卷第1期9，第941-947页，2006。浏览：出版商的网站|谷歌学术
68. M.Naraghi，A.F. Deroee，M. Ebrahimkhani，S. Kiani和A. Dehpour，“一氧化氮：慢性鼻窦炎发病机制的新概念”美国耳鼻咽喉头颈医学与外科杂志第28卷第2期5，页334-337,2007。浏览：出版商的网站|谷歌学术
69. C. H. Yan, S. Hahn, D. McMahon等人，“一氧化氮的产生是由鼻腔中普遍表达的苦味受体刺激的，”美国鼻科学与过敏杂志第31卷第1期2, pp. 85-92, 2017。浏览：出版商的网站|谷歌学术
70. J. D. Upadhyaya, R. Chakraborty, F. A. Shaik, A. Jaggupilli, R. P. Bhullar, and P. C. Chelikani， "奎宁对苦味受体的药物伴侣活性"《公共科学图书馆•综合》，第11卷，第5期，2016年。浏览：谷歌学术
71. A. D. Workman, I. W. Maina, S. G. Brooks等，“奎宁反应性味觉受体家族2在气道免疫防御和慢性鼻鼻窦炎中的作用”，免疫学中的边疆，第9卷，第1-8页，2018。浏览：出版商的网站|谷歌学术
72. D. R. Reed, G. Zhu, P. a . S. Breslin et al，“对奎宁味觉强度的感知与12号染色体上苦味受体簇的常见遗传变异有关。”人类分子遗传学第19卷第2期21，物品ID DDQ324，PP。4278-4285，2010。浏览：出版商的网站|谷歌学术
73. M. Ledda, Z. Kutalik, M. C. S. Destito等，“人类苦味感知的GWAS识别了新的位点，揭示了苦味遗传的额外复杂性。”人类分子遗传学，卷。23，不。1，物品ID DDT404，PP。259-267,2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术
74. A. D.工人，S. G. Brooks，M.A.Kohanski等，“苦味和甜味的味道测试是反映慢性鼻窦炎的疾病状态，”过敏与临床免疫学杂志:实践，2017年。浏览：谷歌学术
75. N. D. Adappa, C. M. Truesdale, A. D. Workman等，“非息肉样慢性鼻鼻窦炎患者T2R38味觉表型与体外生物膜形成的相关性”，国际过敏与哨兵论坛，第6卷，第2期8, pp. 783-791, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学术

版权

版权所有©2018 Neil N.Patel等人。这是一篇根据知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。