JPATH 杂志的病原体 2090 - 3065 2090 - 3057 Hindawi 10.1155 / 2018/9541987 9541987 评论文章 味蕾的作用上气道的先天免疫的哨兵 http://orcid.org/0000 - 0003 - 1365 - 9130 帕特尔 尼尔·N。 1 工人 艾伦·D。 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 9462 - 3932 科恩 诺姆。 1 2 3 D 'Elios 马里奥·M。 1 Otorhinolaryngology-Head部和颈部手术 鼻科学分工 宾夕法尼亚大学 佩雷尔曼医学院 费城 巴勒斯坦权力机构 美国 upenn.edu 2 迈克尔·j·下士Crescenz退伍军人管理局医疗中心 费城 巴勒斯坦权力机构 美国 3 莫奈尔化学感官中心 费城 巴勒斯坦权力机构 美国 monell.org 2018年 1 10 2018年 2018年 30. 05年 2018年 01 08年 2018年 27 08年 2018年 1 10 2018年 2018年 版权©2018年尼尔·n·帕特尔et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

证据是新兴显示味蕾舌头的味觉之外的服务功能。味蕾被发现在人体组织,包括胃肠道、膀胱、大脑和气道。这些extraoral味蕾似乎是重要的调节通过检测病原体的先天免疫反应。本文讨论了味觉受体信号,关注G-protein-coupled受体检测苦和甜的化合物上气道上皮细胞。给最近的研究重点是哪个链接鼻腔鼻窦味觉受体细菌的生理上呼吸道疾病的临床表现。

 美国国立卫生研究院的 TL1R001880 R01DC013588 1。介绍

最近的证据表明,味蕾的作用超越了单纯的味觉,驱使我们对食物的偏好。事实上,味蕾extra-oral组织中发现了整个身体,包括呼吸道、胃肠道、胰腺、膀胱、脑室( 1- - - - - - 4]。这些extra-oral味蕾了重要性在调制当地先天免疫( 1- - - - - - 4]。在这个扩展功能范式,味蕾充当哨兵的致病性检测,因此,被认为调解之间的平衡共生和致病性 5, 6]。

本文重点是苦味和甜味受体的功能在人类呼吸道和将突出研究演示味蕾触发先天免疫反应。重点也将近期文献暗示苦味和甜味受体功能人类上呼吸道炎症的临床表现。我们将与未来的发展方向,总结出现在诊断和治疗潜在的味蕾。

 2。痛苦和汗水味受体信号

苦味和甜味受体,与ion-stimulated味蕾对咸味和酸的感觉,是g蛋白耦合的受体(GPCRs) [ 7, 8]。在人类的舌头,感觉甜蜜的分子通过GPCRs家族介导,味觉受体家族1 (T1R),其中有两种亚型叫做T1R2 T1R3 [ 9- - - - - - 12]。T1R2/3由糖刺激,包括葡萄糖、果糖和蔗糖,( 9, 13, 14]。另一方面,痛苦的感觉是检测到大约25种不同亚型的味觉受体家族2 T2R,集体的被称为“bitterome”[ 15, 16]。这更大更异构家庭T2Rs响应各种苦味化合物( 17),包括倍半萜烯内酯、马钱子碱和denatonium [ 18]。一个苦涩的受体激动剂能刺激多个T2R亚型,和一个可以应对多种受体激动剂受体对碘氧基苯甲醚,从而创建一个冗余编码模式( 19]。此外,在25 T2Rs 19受体的集体接受范围占大约80%的苦库建立;剩下的一些“孤儿”受体配体,尚未确定( 19]。

味觉感受器激活的机制相对保守和遵循类似的途径在舌头和extra-oral组织。当一个配体结合到一个味道GPCR, g启动下游蛋白级联有关。首要taste-associated G gustducin,由G α和G βγ子单元。此外,抑制α亚基称为G α我有能力衰减信号转导级联。而级联激活通过 αgustducin描述,描述的抑制性G α我信号没有被研究。然而,小鼠模型中gustducin淘汰还证明剩余味觉功能,导致相信其他G,即G α14日,克 α15日,克 α问,G αs, G α我2,和G α我,也可以在味觉信号转导中发挥作用( 20.- - - - - - 22]。

刺激GPCRs通过G α导致下游激活磷脂酶C同种型 β2 (PLC) β2),进而产生下游肌醇1,4,5-trisphosphate (IP3)。IP3受体的激活内质网释放钙进入胞质间( 23]。同时,还有一个激活磷酸二酯酶(pde),减弱环腺苷酸(营)水平,实际上减少蛋白激酶A (PKA)活动。由于PKA IP3受体的抑制剂同种型,释放IP3受体抑制允许进一步从内质网钙流出( 24]。胞质钙激活的非选择性阳离子通道,瞬时受体电位阳离子通道亚米成员(TRPM5),导致质膜去极化激活电压门控钠(Na+)通道,导致动作电位传播,最终导致ATP释放通过钙稳态调制器1 (CALHM1),一个大的孔隙通道( 9, 24- - - - - - 26]。在舌头,ATP释放激活味觉受体细胞和感官的纤维传输感觉中枢神经系统( 9, 26]。因为它属于气道味觉受体信号,上游激活GPCRs导致钙波传播通过气道上皮细胞缝隙连接。这钙波驾驶先天免疫防御组织水平至关重要,我们下面将进一步讨论。

 3所示。味蕾在呼吸道先天免疫 3.1。气道先天免疫的概述

鼻腔鼻窦呼吸道细菌的(即。,nose and paranasal sinuses) represents one of the body’s first points of contact with the external environment, which is fraught with respiratory pathogens. Despite the continuous onslaught, the upper airway innate immune defense is capable of preserving the sterility found in the lower airway and lung parenchyma [ 27]。为此,上呼吸道特性旨在对抗病原体的多个组件。

的主要阿森纳上呼吸道黏膜纤毛的清除(图先天免疫 1)。粘液是一种粘稠的凝胶组成的交联糖化气道粘蛋白大分子由杯状细胞( 28]。启发病原体和粒子被困在粘液。在呼吸道上皮细胞纤毛击败在时空上组织模式来清除残骸和pathogen-laden粘液的鼻旁窦和鼻腔 28]。这系统是伴随着生产的一氧化氮(NO)和其他抗菌药物是由呼吸道上皮细胞。最后,呼吸道上皮细胞已被证明自己分泌的细胞因子和趋化因子,如白介素25 (IL-25),胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和白介素33 (IL-33)触发下游免疫级联( 29日- - - - - - 31日]。研究表明,味蕾在前线时检测病原体和调制这些先天免疫防御机制。

T2R38,苦味受体表达在纤毛细胞和先天免疫应答介导苦味化合物,如ahl分子分泌 铜绿假单胞菌。先天免疫防御系统包括一氧化氮(NO)生产以及增加睫毛的跳动。

 3.2。味蕾病原体的探测器

苦味受体表达在上呼吸道上皮和应对激烈的分子发布的病原体在粘膜环境( 32- - - - - - 34]。苦味受体检测病原体的一个典型的例子证明了内酯,一种苦味化合物,包括acyl-homoserine内酯(ahl分子),它是由许多革兰氏阴性细菌( 35, 36]。这些内酯作为生物膜”群体感应分子;“细菌将启动生物膜的形成,当达到足够高的浓度ahl分子在局部地区。细菌生物膜可以提供保护从宿主先天免疫防御以及抗生素 37]。假设的苦味受体“窃听”这些细菌传播,有效地检测ahl分子之前达到足够的浓度对生物膜的形成 5]。苦味受体本身引起先天免疫反应,可以消除细菌致病性的水平。

一旦被激活,苦味受体参与先天免疫防御抵抗病原体。特别是,苦味受体表达对纤毛细胞发现了被细菌刺激化合物,导致下游释放一氧化氮(NO),如图 1( 38, 39]。没有迅速扩散到细菌,破坏细胞内的组件( 32, 40]。一些细菌,如 铜绿假单胞菌没有高度敏感,而某些动物的毛细胞却生命力更顽强( 41]。除了这个抗菌活性,也没有激活蛋白激酶G (PKG)和guanylyl环化酶直接加速纤毛拍频(CBF),增加黏膜纤毛的间隙(图 1)[ 42]。快速纤毛跳动可以清除细菌和鼻腔粘液从鼻旁窦到喉咙里,在那里他们可以咳出痰或吞下。此外,纤毛击败有助于驱散抗菌产品,如乳铁蛋白、溶菌酶、defensins,气道黏膜表面( 28]。这些抗菌化合物一致行动,没有和其他活性氧来创建一个强大的antipathogenic响应( 40]。

如图 1,T2R38苦味受体位于人类,纤毛细胞和至少三个ahl分子由响应 铜绿假单胞菌:N-butyrl-L-homoserine内酯、N-hexanoyl-L-homoserine内酯和N-3-oxo-dodecanoyl-L-homoserine内酯( 32]。除了应对细菌化合物,T2R38苦味化合物反应以类似的方式,phenylthiocarbamide (PTC)和丙基硫氧嘧啶(道具) 43]。鼻腔鼻窦上皮细胞表达细菌对PTC刺激,功能性T2R38受体展示在生产大幅增加(图 1)。有趣的是,味道蛋白gustducin似乎没有涉及( 32]。

识别病原体的味蕾,几乎立即释放antipathogenic化合物突显出独特的生理特征。通常是良好的toll样受体)对其分子模式(pamp),包括海外蜂窝组件。然而,TLR信号是渐进的,发挥免疫反应12小时通过改变基因的表达,在先天免疫中发挥作用 44]。相反,苦味受体可以检测细菌的产品,比如ahl分子,引起下游增加免疫防御更有利的方式的顺序秒到几分钟。

 3.3。孤独的化学感应的细胞

纤毛上皮细胞并不是唯一的细胞在气道苦味受体表达。在十年前,一个类的细胞稀疏散落在啮齿动物呼吸道上皮被证明与alpha-gustducin免疫反应性的,味觉信号的一个组成部分( 45]。类似“品酒师”细胞中还发现人类上呼吸道( 30., 33]。这些细胞被命名为“孤独的化学感应的细胞”(癌),和他们共享许多相似之处与舌头的味蕾细胞( 34]。在啮齿类动物和人类一样,大约每几百鼻腔鼻窦腔是一个细菌的上皮细胞鳞状细胞癌,尽管罕见,研究涉及它们的功能在先天免疫反应( 46]。

在小鼠模型中,癌表达甜蜜和苦味受体( 33, 47),他们有能力应对ahl分子和其他苦味受体激动剂(图 2)[ 5, 48, 49]。虽然癌显示细胞内钙反应在ahl分子的存在 50),他们不同于纤毛细胞,他们不激活下游没有生产。相反,当鼻腔鼻窦癌细菌鼠标与ahl分子或苦味受体激动剂denatonium刺激,钙响应导致乙酰胆碱(ACh)释放,刺激三叉神经肽能的痛觉受器,与下游呼吸控股和炎性介质释放的影响 5, 46, 48]。炎症反应是直观的抗菌素,而呼吸控股反应也可能代表了一种自适应反射限制主机中毒素或生物的愿望。降钙素基因相关肽(CGRP怎样),P物质,——血管活性肠肽(VIP)是已知的物质释放炎症级联( 51]。

孤独的化学感应的细胞(癌)表达抵消甜受体(T1Rs)和苦受体(T2Rs)会导致钙波导致抗菌肽的释放。分别单独化学感应的细胞也释放的细胞因子被发现,IL-25,上皮细胞产生IL-33和TSLP在细胞损伤的设置。

癌已确定在人类上呼吸道组织( 33, 52),以及额外的生理功能超出了啮齿动物系统中阐明。T1R1、T1R2 T2R4、T2R10 T2R47都表达在人类鼻腔癌( 52, 53]。Denatonium,苦味化合物显示小鼠SCC的活动,也刺激Ca2 +反应在人类癌扩散到邻近的细胞通过缝隙连接(图 2)[ 53]。就像在没有响应在纤毛细胞,钙信号需要许多已知的组件的传统味道的信号,包括gustducin PLC β2、知识产权3受体,TRPM5 [ 53]。传播的钙通过缝隙连接导致立即释放抗菌肽(安培)相邻的纤毛细胞( 33]。这些安培包括βdefensin 1(1型)和βdefensin 2 (BD2),具有很强的抗菌效应革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,包括耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌和 铜绿假单胞菌( 51]。

有趣的是,denatonium-induced钙波由癌剂量依赖性地抑制了糖,葡萄糖和蔗糖等(图 2)[ 53]。这种抑制作用也被观察到nonmetabolizable人造甜味剂,三氯蔗糖,有力T1R2/3受体激动剂( 12, 13, 54]。葡萄糖或蔗糖素抑制似乎逆转T1R2/3拮抗剂lactisole [ 10, 55和阿米洛利 56),但不是由葡萄糖转运蛋白抑制剂如根皮素和根皮甙( 53]。综上所述,这些研究表明,苦和甜对先天免疫信号相反的影响,如图 2。这些发现与整体范式,我们认为病原体消耗糖作为能量来源,增加T1R2/3信号增强钙波也直接由T2R苦分泌的分子检测病原体,从而引出一个更健壮的先天免疫反应。支持,已发现糖尿病和前驱糖尿病患者血糖水平升高在鼻腔分泌物( 57),更可能有呼吸道感染( 58]。

最近,还发现了人类癌epithelial-derived细胞因子的来源,IL-25 [ 30., 31日]。与造血细胞因子不同,epithelial-derived细胞因子,即IL-25, TSLP, IL-33,释放气道上皮细胞暴露于过敏原时,真菌、病毒抗原(图 2)[ 59]。这些细胞因子作用于居民组2先天淋巴细胞嗜酸性粒细胞的2型触发炎症级联( 60]。尽管证据表明,癌扩大和增加产量的IL-25鼻腔鼻窦组织[细菌发炎 30.),它仍然未知如果苦味受体激动剂如ahl分子和denatonium能够触发IL-25释放。进一步的研究是必要的阐明如何苦味受体激动剂可能在引发epithelial-derived细胞因子发挥作用。

 4所示。遗传学的味蕾和临床相关

尽管T2Rs遗传变异导致微分品尝能力已被深入研究,遗传多态性T2Rs和致病性易感性之间的联系只是现在来光。理论是功能失调的苦味受体将不允许病人对致病性感染挂载一个健壮的免疫反应,从而使他们鼻腔鼻窦疾病细菌更容易点。

是完善T2R38的基因位点, TAS2R38常见的多态性,可以使受体非功能。个人proline-alanine-valine(奶油水果蛋白饼)的氨基酸序列在一个关键部分的味觉感受器能够应对T2R38受体激动剂,而个人与一个alanine-valine-isoleucine (AVI)序列在这个轨迹具有非功能性受体变异( 19]。细胞分离出具有一个AVI / AVI基因型的个体显示高度减毒没有生产ahl分子,PTC(列车自动控制系统),或支持刺激,而细胞分离与奶油水果蛋白饼/奶油水果蛋白饼从个人基因型( 32]。下游减少黏膜纤毛的清除和细菌杀死相应观察( 32]。正如人们预期的那样,AVI / AVI个人也不尝PTC或道具当面对口服口味测试的挑战。

这减少响应在AVI-expressing个人观察临床后果。几项研究在过去的五年里强调了一个潜在的相关性的T2R38慢性鼻窦炎(CRS)。个人表达功能齐全,奶油水果蛋白饼/奶油水果蛋白饼,基因型不太可能需要外科干预CRS症状比一个AVI / AVI基因型患者( 61年- - - - - - 63年]。此外,感染革兰氏阴性的水平较低的奶油水果蛋白饼/奶油水果蛋白饼病人[ 55, 61年, 62年, 64年- - - - - - 66年),确认的一氧化氮反应T2R38充当关键防御这类细菌。慢性鼻窦炎的一个特点是黏膜纤毛的停滞,细菌清除不足。在致病的水平扩散,细菌毒素可以破坏细胞和纤毛,保持黏膜纤毛的功能受损的过程( 67年]。从患者鼻腔鼻窦外植体细菌众所周知,CRS有减毒响应各种化合物(苦和non-bitter)刺激纤毛跳动控制组织。其他的研究,而不确定的文学的一部分,显示没有水平的差异在呼吸道疾病患者( 68年]。没有没有杀灭细菌的作用,增加睫毛的跳动ahl分子,似乎非功能性T2R38多态性对上呼吸道疾病表型效应( 32]。

其他苦味受体纤毛细胞,如T2R4和T2R14 [ 69年),应对不同的苦味受体激动剂,如盐酸奎宁。奎宁是一种生物碱衍生物,是孤立的从金鸡纳树,发现在一些药用和商业产品 70年]。最近的研究表明,奎宁刺激快速T2R-dependent没有响应从气道纤毛细胞 71年]。虽然奎宁是滥交的苦味受体激动剂比PTC或道具,有常见的遗传变异强烈苦味受体基因12号染色体上,有助于对奎宁味道强度( 72年]。奎宁味道的敏感度也一直选择在一些独立世界人口,特别是在低浓度奎宁( 73年]。浓度的苦在呼吸道微生物产品也在低浓度( 32),而这些差异中的味觉稀释奎宁的解决方案可能反映不同反应的这些苦味受体在气道和舌头。等位基因表达研究表明患者CRS不同于控制味蕾的几个基因位点的患者,包括TAS2R14和TAS2R49 [ 64年]。的确,进一步的遗传研究阐明人类“bitterome”之间的关系和上呼吸道疾病的临床表现是必要的。

 5。未来的诊断和治疗潜在的味蕾

鉴于在苦味受体基因变异似乎与疾病状态和严重程度,检测表型味蕾的函数可能有临床实用程序。使用主观味道强度得分模式,慢性鼻窦炎患者报告的味道强度较低的苦味化合物与匹配的健康对照组相比,但同样的,慢性鼻窦炎患者报告了更高强度的蔗糖,T1R受体激动剂,与健康同行 71年, 74年]。这些主观的味道差异似乎也反映在生理层面;实验显示成反比 在体外生物膜的形成和PTC味强度评级( 75年]。

口腔味道测试是廉价的生产和管理,并且能够评估气道味觉感受器功能的变化可以帮助预测先天免疫受损或呼吸道疾病易感性。苦味测试与特定的受体激动剂,如PTC,可能被用于分层手术候选人或识别的人应该得到更积极的管理。在诊断领域之外,苦味受体受体激动剂可能有治疗潜力(图 3)利用强大的先天免疫防御替代更多的常规治疗,如抗生素。

味觉感受器通路中的潜在的治疗目标。甜受体和受体激动剂苦味受体抑制剂会增强先天免疫反应的纤毛细胞和癌。此外,众所周知,小分子抑制剂阻断信号转导但只有被用于实验。抑制单克隆抗体,比如anti-TSLP以及anti-IL-5 IL-13,最近也进入市场或正在临床研究(U73122抑制磷脂酶C;TPPO =三苯基膦氧化物抑制TRMP5)。

 6。结论

Extra-oral味蕾在鼻子和鼻旁窦检测病原体和调节先天免疫反应。苦味受体可以检测细菌的副产品,而甜受体被认为释放抑制味道级联当病原体消耗葡萄糖在顶端微环境。由此产生的下游钙波导致antipathogenic快速释放一氧化氮和抗菌肽。人类基因多态性在鼻腔鼻窦疾病细菌与苦味受体,可以通过口服口味测试评估。味蕾代表一个新边疆时,其诊断和治疗的潜力。

 信息披露

内容是完全的责任作者,并不一定代表办公室的美国国立卫生研究院的视图。

 的利益冲突

作者没有披露。

 确认

研究报告在这个出版医学转化得到了国家中心的美国国立卫生研究院的“奖号码TL1R001880(尼尔·n·帕特尔饰)和R01DC013588诺姆·a·科恩()。

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