巴尔病毒是一种很有前途的免疫治疗鼻咽癌治疗的目标

文摘

eb病毒(EBV)是一种病原体感染超过全球人口的90%。EBV主要目标细胞和上皮细胞,而他们中的一些人感染单核细胞/巨噬细胞,淋巴细胞,树突状细胞(dc)。EBV感染本身不会导致死亡,但感染已经持续与某些类型的癌症如鼻咽癌(NPC),伯基特淋巴瘤是(提单),霍奇金淋巴瘤(HL)。最近的发现表明承诺针对EBV蛋白质免疫治疗癌症治疗的方法。一些研究也表明采用EBV-based成功的治疗性疫苗预防EBV-associated癌症尤其是在人大。深入调查正在进行中,完善当前的治疗和疫苗接种策略。在目前的审查中,我们讨论了高度EBV人大免疫治疗和治疗性疫苗的目标发展潜力以及应对潜在的挑战的过程中把从实验到临床治疗和疫苗接种。

1。介绍

癌症是一种疾病,全球主要的死亡原因。据估计,EBV-associated癌症占全球约1.5%的癌症和负责1.8%癌症相关的死亡1]。EBV与各种类型的癌症密切相关(2),一个有前途的目标为癌症诊断,治疗,和疫苗开发3]。EBV在很大程度上有利于人大、提单、HL和non-HL一小部分乳腺癌,胃癌(GC)和宫颈癌也认为是归因于EBV感染(4]。EBV可以建立在目标细胞裂解或潜伏期和两阶段贡献不同的癌症发展和进展(5]。几乎所有的人大病例EBV-associated,病毒主要是潜在的阶段。人大表达类型III如EBV潜伏基因非编码rna(生)、EBV核抗原1 (EBNA1)潜伏膜蛋白(lmp)和EBV Bam H1-A地区向右的成绩单(巴)。Latent-related蛋白LMP1表达等几乎所有人大组织(6]虽然LMP2中发现大约50%的初级人大组织(7]。这两种癌基因蛋白在致癌作用[一直扮演着举足轻重的角色8]。同样,裂解phase-controlling基因转录激活剂等(BZLF1和BRLF1),BMRF1也很容易发现在人大9]。有趣的是,最近的文章强调的作用EBV裂解复活在人大包括促进基因组不稳定,侵袭性,肿瘤发生[10)以及增强分泌protumorigenic生长和血管生成因子(11]。迄今为止,EBV潜伏的共存和裂解阶段主要是在人大报告(12]。在其他EBV-related恶性肿瘤潜在的病毒感染。

由于EBV的致病作用在癌症发展,注意力已经集中到针对EBV近年来癌症治疗(13,14]。例如,LMP-specific自体的细胞毒性t淋巴球(ctl)治疗是一种有效的治疗在复发NPC患者(15]。有趣的是,LMP1-based治疗疫苗也抑制肿瘤生长和转移小鼠模型(16]。EBV-based疫苗在人类癌症控制也被开发出来。正在进行的临床试验来评估对他们使用NPC患者作为治疗性疫苗的主要治疗后预防复发(17]。他们不是作为预防性疫苗预防疾病。迄今为止,预防性疫苗只专注于传染性单核细胞增多症(IM)针对EBV gp350而不是EBV-related恶性肿瘤(3,18]。EBV蛋白质,目前正在针对治疗性疫苗研发主要LMP2A和EBNA1 [19]。从第一阶段试验在NPC患者在香港和英国、修改后的牛痘安卡拉- (MVA) LMP2和EBNA1 (MVA-LMP2 / EBNA1)疫苗导致了postvaccination CD8 +及CD4 + t细胞的免疫提高不相干的毒性较低的反应在中国和欧洲下降(19,20.]。

集体研究结果显示,免疫治疗或疫苗研发与EBV蛋白质(特别是LMP1 LMP2A, EBNA1)癌症治疗是光明的。尽管EBV研究多年,仍然有很大差距我们理解其确切的致病作用在癌症2]。在不久的将来,预计增加知识EBV EBV-associated癌症的危险因素和生物标志物将有助于早期诊断和预测在治疗结果14]。在本文中,我们讨论了EBV-targeting免疫疗法和疫苗EBV-derived人大以及描述的潜在挑战发展成诊所和可能的方法来规避这些问题。

2。EBV蛋白质人大的贡献

人大与EBV密切相关;病毒蛋白被认为扮演重要角色的增加癌症发展和进步。这是最近几个评论中讨论(2,38]。表1总结了可能的致病作用众多EBV蛋白质人大包括潜伏性和溶解性蛋白质。lmp EBV蛋白质中,潜在的蛋白质,NPC发病机理的关键决定因素。LMP1和LMP2蛋白质很容易检测到主人大组织(14]。lmp癌基因蛋白,激活和变换感染细胞,提高细胞增殖和生存2,5]。一般来说,lmp可怜的免疫原性;然而LMP2蛋白质相对比LMP1免疫原性,因此作为一个更重要的目标EBV-directed免疫疗法(39]。值得注意的是,据报道,高表达的LMP1(很少报道人大)可能抑制上皮细胞生长和诱导细胞凋亡而促进肿瘤生长6]。另一个EBV潜伏蛋白质,EBNA1,也一直在人大组织发现。这种蛋白质的主要功能是维持病毒DNA在细胞分裂,调节病毒和宿主基因和调节相关的细胞通路在EBV-associated癌症40]。EBNA1主导目标可以检测CD4 + t细胞和CD8 + t细胞在诱导通过cross-presentation由专业抗原呈递细胞(APC) (41,42]。在人大的致病作用EBNA1总结表1。

在过去的五年里,研究强烈建议人大EBV的发展是由于溶解性激活导致逆转病毒从嗜淋巴细胞的趋向性epitheliotropic [12]。这个首次报道裂解EBV应变蔡et al .,和NPC-derived应变被指定为M81 [43]。这种病毒是源自中国人大病人和高溶解性基因的表达水平,如所示BZLF1和BALF在M81-infected细胞(43]。进一步调查M81以来进行的第一项研究[44,45]。然而,只有一个EBV应变与世界上这些独特的特点。几个EBV的角色人大总结在表中溶解的蛋白质1。尽管EBV裂解基因可能导致NPC发病机制,激活EBV的裂解周期各种化合物可以抑制人大的生长,可以替代战略NPC治疗(13,46- - - - - -48]。在NPC-directed EBV-specific免疫疗法,路易等人证明了ctl活性对三裂解抗原(Zta,等,和BMLF1)除了其他潜在的蛋白质(49]。本研究又提议针对裂解蛋白治疗人大的潜力。进一步的研究需要密切联系EBV裂解与人大机构重新激活。总之,M81应变强调,裂解基因或蛋白质也可能是重要的决定因素(一)增强上皮细胞感染;(b) EBV细胞间传播;和(c)早期检测EBV癌症的标志。这些裂解蛋白是否可以潜在的目标免疫疗法或疫苗开发值得进一步调查。

3所示。针对EBV人大免疫疗法和疫苗

放疗和/或化疗是标准治疗,但其副作用是臭名昭著的。这个冲动的需要开发一个安全,well-tolerant和有效的治疗。除了药物治疗外,EBV-specific CTL免疫疗法在治疗已显示出人大(14,50]。此外,EBV-derived治疗疫苗也可以开发和人大作为辅助治疗,以防止复发14,17]。表2总结了著名的证据EBV-specific免疫疗法和疫苗研发人大在过去的10年。到目前为止,具有高度针对性的EBV LMP1对治疗和疫苗开发蛋白质LMP2和EBNA1。

EBV-specific发展的免疫疗法对人大、自体的细胞主要细胞毒性t淋巴细胞(15,53]和树突状细胞(dc) [12,56,57)扩大体外和特征融合到全国人大的病人。ctl的特征通常包括不育,immunophenotype(例如,t细胞和自然杀伤细胞群),EBV-specificity,和人类白细胞抗原(HLA)类型(49,54]。在大多数(如果不是全部的话)的研究中,扩大ctl主要包括CD3 + t细胞(> 80%)(主要是CD8 + t细胞)其次是自然杀伤(NK)细胞(49,54]。输液的患者接受密切监测评估安全,宽容,和有效性的疗法。病人的临床反应通常是评估通过分析EBV DNA和细胞因子分泌的血浆或血清结合临床检查(即。,肿瘤复发,回归,或复发)。这个临床信息通常与对方确定总体临床治疗的好处。一些有前途的EBV-specific免疫疗法对人大表所示2。

而作为承诺的目标免疫疗法,EBV蛋白质也已发展成为治疗性疫苗。重要的是要注意,这种疫苗是不同于预防性疫苗可以预防病毒性疾病,如风疹(MMR)和狂犬病。这EBV-based接种EBV-specific t细胞功能通过提高生产和临床反应而不是产生抗原抗体保护。在过去的十年里,承诺两个第一阶段试验的数据已经被证明在香港和英国NPC患者进行(20.]。MVA-EBNA1 / LMP2疫苗导致增加postvaccination LMP2和EBNA1-specific CD8 +及CD4 + t细胞反应在中国和欧洲血统,绕过几个局限性包括免疫原性差,HLA变异,EBV应变差异(17,19]。另一方面,贾和他的同事证明了adenovirus-ΔLMP1-LMP2-loaded DC疫苗显示3 12人大转移患者,临床反应,其余患者证明延迟型超敏反应,但不增加EBV-specific t细胞(56]。这些发现列在下表中2。有几个优势EBV疫苗接种的CTL治疗:(a)可以在大量生产,成本低;(b)它不需要训练有素的人员和设施;(c)它不需要住主机系统;和(d)是高度一致的和可再生的。

毒性作用一直是一个大问题对癌症免疫疗法(58,59]。的副作用EBV-based CTL免疫治疗和治疗性疫苗都总结在表2。常见的轻度毒性如流感样症状,发热、乏力、皮疹、头痛、头晕、恶心、不适、虚弱、腹痛、低血压、咯血、鼻出血、关节痛、肌痛(15,19,20.,49,52,54- - - - - -56]。其他的负面影响是中性粒细胞减少(49,52),血小板减少症(52),和贫血52,56]。免疫疗法和疫苗试验,导致三年级的副作用(53,55,56)之前必须重新和改进的安全被用于临床。疫苗试验,泰勒和他的同事们还指出,9的病人EBV疫苗有系统性毒性(19]。

4所示。挑战和未来的角度

累积的研究结果表明,潜在的蛋白质,LMP2A和EBNA1承诺EBV目标对NPC治疗性疫苗开发。EBV-based预防性疫苗的发展在人类由于人大所花费的时间几乎是不可能建立和发展其他的可能性EBV-associated恶性肿瘤如提单和HL的主机。作为EBV裂解复活与人大近年来肿瘤形成有关,进一步的调查是必要的来评估其治疗或预防潜在的通过针对裂解基因/蛋白质,也就是说,Zta BALF3, BARF1。有趣的是,EBV潜伏性感染也可以激活成裂解阶段,随后引起细胞死亡和肿瘤抑制人大46- - - - - -48]。尽管EBV及其在癌症发病机理研究了多年,发展EBV-based免疫治疗或疫苗是具有挑战性的。本节旨在描绘底层限制为了完善未来对NPC治疗和预防策略。

随着EBV-based治疗疫苗开发需要政府的减毒全部或部分病原体进入宿主系统,安全是必须解决的关键问题。促进粘膜免疫的时候,管理MVA结核病疫苗是安全的,没有引起任何显著的副作用(60]。相同的向量被用来构建治疗疫苗MVA-EBNA1 / LMP2 [19]。IA期试验的MVA-EBNA1 / LMP2 NPC患者在香港和英国、疫苗已被证明安全,同时[20.]。另一方面,使用adenoviral基于矢量的疫苗称为AdE1-LMPpoly [54]和Ad-ΔLMP1-LMP2 [56在临床研究没有造成重大不利影响的病人。同样,EBV-specific CTL治疗没有表现出显著的毒性。Secondino和他的同事们已经表明,CTL治疗成功地治疗了全国人大不造成任何严重不良事件(52]。Lutzky和同事还表明,人大使用ctl治疗目标EBV LMP造成直接和长期毒性(15]。一般来说,EBV-specific免疫疗法和疫苗接种在人大是安全的50,53]。然而,必须合理设计安全性研究更长一段时间的年轻人大病人可能患有毒性更晚。这些长期研究也将造福东南亚国家与不断增长的老年人口老龄化在人大普遍存在。

在进入人体试验,在活的有机体内测试使用动物模型是黄金标准。这是新免疫疗法测试和实质性的新疫苗开发研究注入剂量、组织biodistribution,治疗效果和潜在副作用后管理(61年]。动物模型的选择是极其重要的。有很多patient-derived异种移植(PDX)小鼠模型用于人大研究如C15, C17,使用C18 [62年],Xeno-B110 [63年),韩国帝王- 284 (63年,64年),和一个原位模型(65年]。然而,这些免疫缺陷小鼠模型(例如,瑞士裸体和NOD-scid伽马或NSG)癌症生物学研究不适合免疫疗法,由于免疫系统受损或与疫苗相关的工作。缺乏合适的动物模型仍然是重大的挑战。在过去,一些小鼠模型已被选定,用于免疫治疗和/或对EBV-associated癌症疫苗开发。为例子,傅和他的同事们证明EBNA1 peptide-loaded dc疫苗引起CD4 + t细胞反应和肿瘤生长抑制使用几个EBNA1-expressing提单小鼠模型包括野生型B6, CD8-deficient, MHC类I-deficient老鼠(66年]。最近,林和同事成功地抑制LMP1-enhanced人大肿瘤生长和转移的注入LMP1疫苗C57BL6 / J小鼠(16]。此外,LMP1疫苗能够预防LMP1-expressing肿瘤发展时,鉴于之前肿瘤挑战[16]。值得注意的是,动物模型的结果是很重要的测试新的免疫治疗或疫苗的可行性,但是它不能与任何临床试验的结果由于生理变化在不同的模型。此外,异种移植肿瘤不能完全概括的原始特征必须牢记患者的肿瘤。

常规治疗,如化疗和/或放疗仍然是治疗晚期人大的标准。然而,这些方法大大降低了患者的生活质量;因此迫切需要其他方法。使用自体CTL以来被证明安全高度宽容,增加需求集中在免疫治疗的疗效。EBV-targeting CTL治疗成功治疗了6的11人大患者在常规治疗失败了(52]。史密斯和同事还显示过继免疫治疗的成功使用在体外扩大t细胞NPC患者29日之前接受化疗治疗(53]。更不靠谱的是,结合EBV-specific CTL治疗一线化疗(55和同步放化疗67年)也显著提高NPC患者生存的结果。进一步工作的评估相结合的可能性等免疫疗法与其他强有力的NPC治疗等程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) [68年)和程序性细胞死亡ligand-1 (PDL-1)抑制剂69年]。还提出,免疫治疗和治疗性疫苗的结合可以进一步加强人大患者的临床反应(17]。

目前的文献表明,潜在的蛋白质如LMP1, LMP2和EBNA1免疫治疗和治疗性疫苗(表的理想目标2)。几项研究也证明,分解蛋白质,如BZLF1 BRLF1, BRMF1可以潜在的治疗目标,但进一步的调查和验证是必要的49,55,70年]。众所周知,所有EBV-associated恶性肿瘤包括人大多数由潜伏性感染的细胞有高表达潜在的蛋白质类型(71年]。这使得它们疗法/治疗发展的理想目标。潜伏性感染通常允许EBV逃避宿主的免疫反应系统中保持活跃,政府针对潜在的蛋白质的免疫治疗和治疗性疫苗将促进免疫系统主机重定向到杀死EBV-related肿瘤通过免疫过程。EBV的致病作用的蛋白质在人大,一些研究已经表明他们的潜力诊断标记(14,71年]。例如,Houali和他的同事们研究发现,eb病毒LMP1和BARF1蛋白质存在于血清和唾液的NPC患者和有可能发展成为诊断标记(72年]。有更少的研究表示潜在的使用溶解蛋白质作为人大诊断标记(14,70年]。相对,EBV DNA是一个更广泛研究诊断标记人大最近强调了陈和他的同事们(73年]。

除了EBV潜伏性和溶解性蛋白质(表1),其他EBV-derived rna和dna如埃伯斯、巴,小分子核糖核酸(microrna)也可以作为潜在的治疗目标由于其不可缺少的角色在NPC发病机理14,73年]。然而,更多的研究是必要的,以验证这种猜测。另一个新兴的治疗目标是EBV-containing液,可以用作EBV癌症生物标记(4,74年];是否可以针对这些致病性囊泡EBV免疫疗法仍然是未知的。精密肿瘤近年来已成为一个热点话题。虽然巴尔病毒被认为是致病病原体为各种lympho上皮的恶性肿瘤,如何精确的注意力已经被吸引的EBV癌症诊断和治疗更准确的预测。这敦促开发健壮的和敏感的诊断和预测生物标志物EBV-related癌症,包括全国人大。

这是一个令人激动的时代,针对治疗或预防癌症的致癌病原体。据报道2014年到2014年AACR癌症进展报告,癌症是可以预防的,针对各种因素如吸烟(33%),肥胖(20%),和tumourigenic病原体(16%)(75年]。EBV-associated癌症,pathogen-targeting措施治疗和疫苗研发都是刚刚开始出现并努力在不久的将来,将解决这些问题。首先,目前的治疗和预防策略只是限于LMP2A, LMP1,和EBNA1由于缺乏合适的动物模型,可怜的免疫原性,和辅助18]。第二,目前的研究结果显示,饮食、吸烟、主机HLA和合并感染人类乳头状瘤病毒(HPV)在NPC患者产生影响76年,77年];这些关键因素是否会显著影响EBV-based治疗或疫苗的结果还有待观察。第三,越来越多的证据还强调了重要性的筛查EBV分解蛋白质和EBV DNA在人大的早期诊断18]。进一步的工作需要检查新的EBV-based治疗策略的影响的变化EBV分析为了匹配早期NPC筛查项目。

5。结论

累积的研究结果表明,EBV是病原体,可以针对EBV-related癌症的管理,不仅在治疗,预防措施。LMP2A和EBNA1是目前最有前途的蛋白用于治疗疫苗发展;其他人仍未开发。EBV-based应用在癌症诊断和治疗预计将增长更迅速地在不久的将来我们增加对EBV在癌形成的作用的理解和治疗意义。当然,及时识别的挑战和解决他们将加快EBV-based从实验到临床治疗应用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者参加了文献检索、翻译的文章,分析数据,审查的手稿。所有作者都阅读和批准。

确认

作者要感谢大学三维力控(双威大学内部科研资助2017 (intm - 2017 - sids sihd - 01)和奖励研究输出(RRO) (int - RRO - 2017 - 095))和马来西亚国家癌症协会(MAKNA)癌症研究奖(CRA) 2016 (ext - sids sihd MAKNA - 2017 - 01)部分支持这项工作。Hooi-Yeen Yap获得三维力控大学硕士学位的研究奖学金。

引用

1. p . m . Lieberman,”巴尔病毒50,科学,卷343,不。6177年,第1325 - 1323页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . s .年轻,l . f . Yap p·g·默里,”巴尔病毒:超过50岁,还提供惊喜,“自然评论癌症,16卷,不。12日,第802 - 789页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j·科恩,e . s . Mocarski n . Raab-Traub l .科里和g . j . Nabel说,“发展的需要和挑战的巴尔病毒疫苗,”疫苗没有,卷。31日。2,B194-B196, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 郑胜耀炒河粉和s . c . Peh液作为eb病毒(EBV)的有前途的生物标志物相关的癌症,”小说的影响液在癌症和感染性疾病的诊断和治疗艾德,j . Wang,在理工大学,2017。视图:谷歌学术搜索
5. S.-W。曹,c . m . Tsang K.-F。,K.-W。瞧,”巴尔病毒在上皮恶性肿瘤的作用,“《华尔街日报》的病理,卷235,不。2、323 - 333年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . w .曹g . Tramoutanis c·w·道森,a . k . f . Lo和d·p·黄”在鼻咽癌LMP1表达的意义在癌症生物学研讨会,12卷,不。6,473 - 487年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. Q.-L。香港,L.-J。胡,J.-Y。曹et al .,”巴尔病毒编码LMP2A诱导上皮-间质转变,增加人口茎状的癌症细胞在鼻咽癌,”PLoS病原体》第六卷,没有。6、2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . s .康和大肠Kieff,”巴尔病毒潜在的基因,”分子医学实验卷,47号1,p . e131 2015。视图:谷歌学术搜索
9. 林l . Hu z, y吴et al .,“全面剖析EBV基因表达在鼻咽癌paired-end转录组测序,”前沿的医学,10卷,不。1,第75 - 61页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. S.-Y。黄,彭译葶。方,学术界。N-methyl-N蔡et al。。′-nitro-N-nitrosoguanidine诱发和配合12-O-tetradecanoylphorbol-1 3-acetate /丁酸钠增强巴尔病毒再活化和基因组不稳定在鼻咽癌细胞中,“Chemico-Biological交互,卷188,不。3、623 - 634年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 王g·k, p . Kumar l . et al .,”巴尔病毒裂解性感染是有效生产所需的血管生成因子血管内皮生长因子在lymphoblastoid细胞系,”病毒学杂志,卷79,不。22日,第13992 - 13984页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . h, s . Liu胡et al .,”巴尔病毒裂解复活监管在致癌作用及其致病作用,”国际生物科学杂志》上,12卷,不。11日,第1318 - 1309页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s d·斯托克z Novalićm a Wildeman et al .,”巴尔virus-targeted治疗鼻咽癌,”癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷141,不。10日,1845 - 1857年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. y曹”,基于EBV的癌症预防和治疗鼻咽癌,”自然的伙伴肿瘤学期刊精度,1卷,不。1,p。2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. v . p . Lutzky p .骗子l·莫里森et al .,“细胞毒性T细胞过继免疫治疗作为治疗鼻咽癌,”临床和疫苗免疫学,21卷,不。2、256 - 259年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. M.-C。林,研究。林,S.-T。陈,郭宏源。年轻,P.-J。卢”,治疗性疫苗针对eb病毒潜伏性蛋白质,LMP1,抑制LMP1-expressing体内肿瘤的生长和转移,”BMC癌症,17卷,不。1,货号。18日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. g·s·泰勒和n·m·史蒂文,“治疗鼻咽癌治疗性疫苗接种战略”中国临床肿瘤学,5卷,不。2,货号。23日,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j·科恩,“EpsteinBarr病毒疫苗,”临床转化免疫学,4卷,不。1,p . e32 2015。视图:谷歌学术搜索
19. g·s·泰勒,h·贾k·哈林顿et al .,“重组痘苗病毒修改安卡拉疫苗编码eb病毒(EBV)目标抗原:第一阶段试验在英国EBV-positive癌症患者”临床癌症研究,20卷,不。19日,5009 - 5022年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. e . p .回族g·s·泰勒·h·贾et al .,”第一阶段试验的重组痘苗病毒修改安卡拉编码巴尔病毒鼻咽癌患者的肿瘤抗原,”癌症研究,卷73,不。6,1676 - 1688年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. l . j .吴d .徐问:Cheng, d . Cheng和j .赵”EBV LMP1调控通过IRF-7在鼻咽癌肿瘤生长,”分子肿瘤学研究杂志》上,1卷,不。1,47-52,2017页。视图:谷歌学术搜索
22. r . j .端口s Pinheiro-Maia c .胡锦涛et al。”巴尔病毒诱导的刺猬信号通路对人类上皮细胞,干细胞表型”《华尔街日报》的病理,卷231,不。3、367 - 377年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c·w·道森,r . j .端口和l . s .年轻”的角色EBV-encoded潜伏膜蛋白LMP1的发病机理和LMP2鼻咽癌(NPC),“在癌症生物学研讨会,22卷,不。2、144 - 153年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . Horikawa t·s·艾。光泽,h . Takeshita h .佐藤m .古河道和t .吉崎康宏认为,“诱导c-met eb病毒潜伏膜蛋白1、原癌基因的相关性与鼻咽癌颈部淋巴结转移,”美国病理学杂志》上,卷159,不。1,即,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. y y。局域网,J.-R。萧,K.-C。Chang et al .,“eb病毒潜伏膜蛋白2 a促进入侵鼻咽癌细胞通过ERK / Fra-1-mediated诱导基质金属蛋白酶9日”病毒学杂志,卷86,不。12日,第6667 - 6656页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j . a . Fotheringham n . e . Coalson和n . Raab-Traub eb病毒潜伏膜protein-2a诱发ITAM /麦克米兰-和akt-dependent上皮细胞迁移αV-integrin膜易位”,病毒学杂志,卷86,不。19日,10308 - 10320年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . a . Fotheringham s Mazzucca和n . Raab-Traub eb病毒潜伏膜protein-2A-inducedΔnp63α表达与上皮细胞分化能力下降有关,”致癌基因卷,29号30日,第4296 - 4287页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m .福田和r . Longnecker潜伏膜蛋白2 a抑制转化生长因子-β通过磷脂酰肌醇1-Induced凋亡3-Kinase / Akt通路,”病毒学杂志,卷78,不。4、1697 - 1705年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g·a·穆迪,r·s·斯科特:Amirghahari et al .,“调制eb病毒编码的细胞生长调节剂mTOR LMP2A,”病毒学杂志,卷79,不。9日,第5506 - 5499页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. l .青少年“人大tumourigenesis EBNA1的角色,”在癌症生物学研讨会,22卷,不。2、154 - 161年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. n . Sivachandran f . Sarkari l·法莱,”巴尔核抗原1有助于鼻咽癌通过中断的PML核体,“PLoS病原体,4卷,不。10篇文章ID e1000170 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 诉h·j·伍德,j·d·奥尼尔w·魏s e·斯图尔特,c·w·道森和l . s .年轻,”巴尔病毒编码EBNA1调节细胞基因转录调节STAT1和TGFβ信号通路。”致癌基因,26卷,不。28日,第4147 - 4135页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j.y.曹、美国Mansouri和l .青少年“鼻咽癌核蛋白质组的变化引起EBNA1蛋白EBNA1巴尔病毒揭示潜在的角色的转移和氧化应激反应,”病毒学杂志,卷86,不。1,第394 - 382页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. m·许S.-Y。吴,s。Chang et al .,”巴尔病毒裂解反式激活因子Zta增强趋化现象的活动通过感应interleukin-8在鼻咽癌细胞中,“病毒学杂志,卷82,不。7,3679 - 3688年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c c。吴,M.-T。刘,Y.-T。Chang et al .,”巴尔病毒DNase (BGLF5)导致基因组不稳定性在人类上皮细胞,”核酸的研究,38卷,不。6篇文章ID gkp1169 1932 - 1949年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 工程学系。赵,c c。吴,彭译葶。方et al .,”巴尔病毒BALF3调节基因组不稳定和进步在鼻咽癌恶性肿瘤,”Oncotarget,5卷,不。18日,第8601 - 8583页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. k .高田”角色的希伯和BARF1鼻咽癌(NPC)肿瘤发生,”在癌症生物学研讨会,22卷,不。2、162 - 165年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d . Elgui de Oliveira b . g . Muller-Coan和j·s . Pagano”病毒致癌超越恶性转变:EBV在人类癌症的进展,”微生物学的趋势,24卷,不。8,649 - 664年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c . Smith, n . Wakisaka t Crough et al .,”的顺式调节和trans-presentation EBV-encoded CD8 + t细胞抗原表位的致癌基因通过self-aggregation LMP-1,”血,卷113,不。24日,第6152 - 6148页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. l .青少年“EBNA1”,微生物学和免疫学的当前主题卷。391年,3-34,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. k . Bickham c . Munz m . l .曾荫权et al .,“EBNA1-specific CD4 + T细胞在健康携带者的巴尔病毒主要是Th1功能,“《临床研究杂志》上,卷107,不。1,第130 - 121页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. s p·李,j·m·布鲁克斯,et al ., h . al - jarrah al - sabah)“CD8 T细胞识别的内生巴尔病毒核抗原表达1时,“《实验医学杂志》上,卷199,不。10日,1409 - 1420年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. M.-H。蔡,a . Raykova o . Klinke et al .,“自发溶解性复制和Epitheliotropism定义一个巴尔病毒株中发现癌,”细胞的报道,5卷,不。2、458 - 470年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 林x, M.-H。蔡,a . Shumilov et al .,”巴尔病毒巴特microrna M81应变调节多种功能的集群主要B细胞,”PLoS病原体,11卷,不。12篇文章ID e1005344 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. M.-H。蔡、林x a Shumilov et al .,“不同巴尔病毒毒株的生物学性质解释他们与各种类型的癌症,”Oncotarget,8卷,不。6,10238 - 10254年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c . m . k . f .回族d . n . Ho Tsang j . m . Middeldorp g . s . w .曹和a . k . s .蒋介石“激活的巴尔病毒裂解周期suberoylanilide异羟肟酸导致细胞凋亡和肿瘤生长抑制鼻咽癌,”国际癌症杂志》上,卷131,不。8,1930 - 1940年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 崔c . k . d . n, k . f .回族r . y . Kao, a . k . s .蒋介石“识别小说小有机化合物与不同结构的感应eb病毒(EBV)裂解周期EBV-positive上皮恶性肿瘤,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。12篇文章ID e0145994 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. z Novalićt . m .雷森a e . Greijer和j·m·Middeldorp”代理和裂解的方法诱导治疗eb病毒相关的恶性肿瘤,”药物化学(洛杉矶)》第六卷,第466 - 449页,2016年。视图:谷歌学术搜索
49. c .美国路易斯·k . Straath c . m带缆桩et al .,“提高体内的扩张过继转移EBV -特异性CTL lymphodepleting CD45单克隆抗体在NPC患者中,“血,卷113,不。11日,第2450 - 2442页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. a . Jain w·k·贾,h . c .(音“免疫治疗鼻咽癌夺去生命——这次审查,”中国临床肿瘤学,5卷,不。2,货号。22日,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c .美国路易斯·k . Straathof c . m带缆桩等。“EBV-specific T细胞过继转移导致持续的局部区域鼻咽癌患者的临床反应,”《免疫疗法,33卷,不。9日,第990 - 983页,2010年。视图:谷歌学术搜索
52. s . Secondino m . Zecca l . Licitra et al .,”t细胞治疗EBV-associated鼻咽癌:制备lymphodepleting化疗不改善临床结果,“《肿瘤学,23卷,不。2、435 - 441年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . c . Smith,诉Lee Schuessler et al .,“先发制人和治疗鼻咽癌的过继免疫治疗:表现型和效应T细胞功能影响的临床反应,”OncoImmunology》第六卷,没有。2篇文章ID e1273311 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. c . Smith, j . Tsang l . Beagley et al .,“有效治疗转移性形式的eb病毒相关鼻咽癌与小说adenovirus-based过继免疫疗法,”癌症研究,卷72,不。5,1116 - 1125年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. W.-K。贾,m . Teo裴伟伟。王et al .,”t细胞过继转移和化疗的一线治疗转移性和/或局部复发鼻咽癌,”分子治疗,22卷,不。1,第139 - 132页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. w·k·贾裴伟伟。王,m .张志贤et al .,“第二阶段研究评估一个腺病毒——的安全性和有效性δLMP1-LMP2转导树突状细胞疫苗在晚期转移性鼻咽癌患者,”《肿瘤学,23卷,不。4、997 - 1005年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. C.-L。林,W.-F。瞧,郭宏源。李et al .,“与eb病毒(EBV) peptide-pulsed树突细胞免疫诱导功能的CD8 + t细胞免疫和可能导致肿瘤患者回归EBV-positive鼻咽癌,”癌症研究,卷62,不。23日,第6958 - 6952页,2002年。视图:谷歌学术搜索
58. j·s·韦伯,j·c·杨·m·b·阿特金斯和m . l . Disis”毒性的免疫疗法的医生。”临床肿瘤学杂志,33卷,不。18日,第2099 - 2092页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. l .杨h, s .咚,y中,和美国,“识别和管理在癌症免疫治疗的毒性,”肿瘤生物学,39卷,不。3,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. Satti, j·梅耶,s . a·哈里斯et al。”候选结核病疫苗的安全性和免疫原性MVA85A由气溶胶总量作为分母健康成人这:第一阶段,双盲、随机对照试验,”《柳叶刀传染病,14卷,不。10日,939 - 946年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. D.-S。钟,学术界。金,Y.-K。在香港,“动物模型对于疫苗疗法”,实验医学和生物学的发展卷,746年,第150 - 143页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. p•g . Ganem p·弗洛雷斯et al .,“建立和描述三个移植EBV高含鼻咽癌”国际癌症杂志》上,42卷,不。4、599 - 606年,1988页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. n . s . l .锄l . p . Tan阿卜杜勒阿齐兹et al .,“CD24, CD44和EpCAM丰富肿瘤起始细胞新成立patient-derived鼻咽癌的异种移植,”科学报告,7卷,不。1,12372页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j . s . l . l .锄l . p . Tan贾马尔et al .,”评价的茎状的侧人口细胞复发鼻咽癌细胞株,”癌细胞国际,14卷,不。1,货号。101年,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p·a·史密斯·d·梅里特,l·巴尔和d . a . Thorley-Lawson“转移性鼻咽癌的原位模型及其应用在阐明抑制转移的治疗目标,“基因与癌症,卷2,不。11日,第1033 - 1023页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 傅t . s . v .亏,R.-F。王,“关键作用EBNA1-specific CD4 + T书在老鼠体内伯基特淋巴瘤的控制,”《临床研究杂志》上,卷114,不。4、542 - 550年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j . Li徐瑞秋陈,j . et al .,“第一阶段试验的过继转移肿瘤浸润淋巴细胞免疫治疗在局部区域晚期鼻咽癌患者同步放化疗后,“OncoImmunology,4卷,不。2、1 - 10,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. p . Szturz和j·b·Vermorken”在头部和颈部癌症免疫疗法:针对极端的精度,“BMC医学,15卷,不。1,p。110年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. a·w·m·李,比比y, w·t·Ng和a·t·c·陈,“管理鼻咽癌:当前实践和未来的角度来看,“临床肿瘤学杂志,33卷,不。29日,第3364 - 3356页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. c·肯尼和j·e·默茨,”巴尔病毒latent-lytic开关调节,”在癌症生物学研讨会,卷。26日,60 - 68、2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. l . s .年轻和c·w·道森,”巴尔病毒和鼻咽癌,”中国癌症杂志,33卷,不。12日,第590 - 581页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. k . Houali x, y清水et al .,“一个新的诊断标志物分泌eb病毒编码LMP1和BARF1癌基因蛋白在鼻咽癌患者的血清和唾液,“临床癌症研究,13卷,不。17日,第5000 - 4993页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. j·k·k·a . Chan哇,a . et al .,王”分析血浆eb病毒DNA为鼻咽癌屏幕,“《新英格兰医学杂志》上,卷377,不。6,513 - 522年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 炒河粉,k .刘a . s .邱和s . Peh“致病性液在eb病毒(ebv)相关的癌症,”国际生物科学杂志》上,13卷,不。10日,1276 - 1286年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. t·r·瑞贝卡“精密预防癌症,”癌症流行病学,生物标记与预防》上,23卷,不。12日,第2715 - 2713页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. F.-H。徐,d .熊Y.-F。徐et al .,“流行病学和分子研究之间的关系吸烟,鼻咽癌的风险,和epsteinbarr病毒激活,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷104,不。18日,第1410 - 1396页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. y Shi, s . l .彭l·f·杨,x, y . g .道和y曹”的eb病毒和人乳头瘤病毒合并感染人类肿瘤发生,”中国癌症杂志2016年,35卷,p。16日。视图:谷歌学术搜索

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