弓形体病和多基因疾病易感基因:广泛刚地弓形虫主机/病原体Interactome浓缩在9个精神或神经系统疾病

文摘

刚地弓形虫不仅是与精神分裂症及相关疾病,而且在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的疾病,癌症,心脏肌肉疾病和自身免疫性疾病。在它的生命周期,病原体相互作用~3000宿主基因或蛋白质。易感基因对于多发性硬化症,阿尔茨海默氏症、精神分裂症、双相情感障碍,抑郁,儿童肥胖,帕金森病,注意缺陷多动障碍(多发性硬化),自闭症(),但不是厌食症或慢性疲劳是高度浓缩在人类手臂的interactome和18 (ADHD)到33% (MS)的易感基因有关。易感性基因所涉及的信号通路/ interactome重叠是相对特定的和相关的疾病易感基因的手段暗示可能东方的关注单个病原体对中断的具体途径,共同贡献(积极或消极)表型不同的疾病。条件蛋白质击倒,精心策划弓形虫蛋白质或抗体绑定的主机(病原体派生的自身免疫)和代谢物交换,这可能导致破坏。易感基因可能与疾病的起因和影响者,而不是(以及)疾病本身。

1。介绍

原生动物寄生虫刚地弓形虫(弓形虫)导致弓形体病,主要是托管不仅在猫还在老鼠,兔子,狗,农场和野生动物和家禽,传播人(1- - - - - -5]。它已经涉及到许多疾病的发病机制,尤其是精神分裂症(6- - - - - -8),但也有双相情感障碍(9]抑郁症和自杀企图10]。还有证据从血清学抗体研究寄生虫可能与阿尔茨海默病和帕金森病的病因学11- - - - - -13和在某些癫痫来历不明的14]。寄生虫也被卷入许多自身免疫性疾病包括antiphospholipid综合症,冷沉球蛋白血症,ANCA-associated vasculitides,自身免疫性甲状腺疾病,系统性硬化症、风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮,可能相关的主机/病原体抗原同源性(15,16]。

已经注意到一些精神分裂症易感基因相关弓形虫的生命周期,以及其他病原体与这个条件(巨细胞病毒、流感、风疹、疱疹病毒)(17,18),在阿尔茨海默病(单纯疱疹,衣原体肺炎,幽门螺杆菌,新型隐球菌)[19,20.)和多发性硬化症(巴尔病毒)21),相关易感基因也怀疑病原体的生命周期。在动物模型中,没有任何基因变体的援助,这些代理可以,本身,诱导病理特性相关的疾病过程,例如淀粉样蛋白沉积和τ磷酸化(单纯疱疹病毒引起的,c .肺炎梅毒,,伯氏疏螺旋体和其他螺旋体)(22- - - - - -24各种病毒(引起的),髓鞘脱失25),或多巴胺过度活跃的情况弓形虫(26]。流感病毒的H1N1strain也能够摧毁黑质神经元,引起帕金森症状在实验室模型(27]。病原体可以被视为潜在原因,可能基因依赖的方式行动。许多这样的代理显示seroprevalence远高于他们的疾病的发病率是牵连;例如,弓形虫可能感染30%的世界人口28)相比,精神分裂症患病率~ 1% (29日),与遗传风险因子的情况一样,流行病学数据冲突常常怀疑在这种病原体是否能真正引起疾病(30.]。然而,这种情况也适用于幽门螺杆菌,这无疑会导致胃溃疡和胃癌的可能性31日,32),虽然不是所有的许多感染这个代理(~ 50%的世界人口33])屈服于这些条件。任何病因的影响因此,这样代理的人必须受制于其他因素,包括免疫和抵抗病原体;病原体应变或感染的时间和严重程度;其他混杂的环境和医疗因素以及每个疾病的易感基因。风险促进基因变异的影响,也存在于控制人口,尽管比例较低,还必须受制于环境和表观遗传因素,以及基因/交互。

在它的生命周期任何病原体与成百上千的人类蛋白质相互作用的函数只能被他们转移注意力的入侵者。此外,细菌和寄生虫清除重要代谢产物从宿主细胞或体液和捐赠其它化合物的主机必须做出相应的反应。激活免疫系统和炎症的防御,包括趋化因子、细胞因子和许多其他介质是任何感染,一个明显的结果是导致发烧[34]。它也指出在许多生物信息学研究病原体蛋白质相似我们自己的,和免疫攻击针对病原体可能因此导致抗体大与人类蛋白质。pathogen-derived发展的自身抗体可能也起着关键的作用在这个病态的场景中(18,19,21,35- - - - - -39]。

如下所示,成百上千的人类蛋白质参与弓形虫产品生命周期是高纯度的易感基因,这种寄生虫的众多条件有关,以及其他的链接在哪里没有怀疑。人类的途径疯狂的寄生虫也与每个条件有关。广泛的子集弓形虫主机/病原体interactome似乎相对具体不同的疾病,建议他们与疾病的原因,他们可以直接关注的病原体对特定的通路,病理和疾病。

2。方法

短暂、列表的几百易感基因参与了11种不同疾病而几千宿主基因涉及列表弓形虫主机/病原体interactome。任何重要的浓缩interactome基因易感性基因数据集(内反之亦然)通过统计分析被发现。

基因和环境因素涉及各种疾病(阿尔茨海默病,注意缺陷多动障碍、自闭症,双相情感障碍,慢性疲劳综合症、抑郁症、精神分裂症、多发性硬化、帕金森症,厌食症,和儿童肥胖)列出PolygenicPathways (http://www.polygenicpathways.co.uk/),在其中网站(包括自闭症数据库Mindspec (AutDB) [40),双数据库在芝加哥大学(41,AlzGene MSGene, PDGene SZGene [42- - - - - -45])。全基因组关联数据可以在国家人类基因组研究所访问http://www.genome.gov/gwastudies/(46]。

主机/病原体相互作用弓形虫和微阵列数据(mRNA表达反应的变化弓形虫列出了文献调查和收集的感染)http://www.polygenicpathways.co.uk/tgondii.htm。通路分析人类手臂的interactome使用KEGG执行映射器(47]http://www.genome.jp/kegg/tool/map_pathway2.html,结果公布http://www.polygenicpathways.co.uk/keggtgondii.htm。这些和其他各种文件张贴在相关分析http://www.polygenicpathways.co.uk/toxoplasmosis.htm。

3所示。统计数据

目前人类基因组包含了26846个基因,其中2792是包含在弓形虫主机/病原体interactome。在其它任何数据集,人们会预计2792/26846基因涉及病原体(10.4%)。同样,N易感基因在任何障碍,一个期望N / 26846出现在主机/病原体interactome,提供预期的数字在每个碰撞数据集。观察到的和期望值之间的差异的重要性是使用卡方测试评估。统计分析的浓缩特定KEGG通路内数据集使用共识的工具路径执行数据库(CPDB) [48马克斯·普朗克分子遗传学研究所开发的)http://cpdb.molgen.mpg.de/CPDB。重叠基因集被确定使用Venny工具(49)http://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index。

4所示。结果

4.1。KEGG途径的分析弓形虫/主机Interactome

2792蛋白质或信使rna参与宿主病原体interactome,近似人类基因组的10%。的总结KEGG通路分析人类手臂的interactome中提供了表1和2。

正如所预期的那样,一个高比例的基因参与了病原体的免疫系统和防御通路。也参与许多生命周期途径的病毒,细菌和其他寄生虫(表1)。这些部分源自共同的免疫和防御机制不仅相关病原体(趋化因子和细胞因子激活等),也与常见的信号网络。专用的细菌和病毒的参与国防通路interactome (RIG1点头,和胞质DNA-sensing通路)可能会影响病毒防御,虽然在哪个方向是不可能确定的。有趣的是,弓形虫产生interferon-like与抗病毒活性物质(50]。宿主肠道微生物也会影响弓形虫也能作为佐剂,以应对弓形虫感染通过刺激树突细胞,提供必要的immunostimulation对抗寄生虫(51]。这种效应和病原体之间的共享路径强调的一个重要元素之间潜在的相声微生物。

不同病原体是涉及所有的疾病在这项研究中,和许多的路径跟踪的疾病易感基因,本身(PolygenicPathways网站)还包括多个病毒和病原的生命周期和相关的几种途径。

许多癌症相关的通路是高度的表示弓形虫interactome(表1)。在最近的一项研究表明其参与脑癌,基于癌症死亡率之间的相关性弓形虫seroprevalence [52),这种寄生虫能够逮捕其他癌细胞的生长通过刺激免疫反应和抑制血管生成。抗肿瘤作用已被观察到与自发的乳腺肿瘤,白血病,肺癌,carcinogen-induced肿瘤注射后弓形虫抗原或可行的寄生虫在实验动物或细胞(53]。

一些自身免疫性和网络参与寄生虫interactome过敏性疾病。一个高弓形虫抗体seroprevalence(以及巨细胞病毒和巴尔病毒)在系统性红斑狼疮,并有人建议,抗体的病原体可能导致这种情况的自身免疫特点通过病原体/宿主蛋白拟态(16,54,55]。相反,弓形虫感染已被证明,以防止兔子lupus-related肾炎的发展(56),一个因素可能与寄生虫感染的免疫抑制剂特性有关。弓形体病已报告给减少白细胞,自然杀伤细胞,单核细胞计数在男性,同时增加相同的女性,与b细胞数量会下降(57]。没有发现引用弓形体病和1型糖尿病之间的关系,interactome通路也算。之前弓形虫感染与心脏移植患者的不良预后有关(同种异体移植物排斥反应)58]。弓形体病和其他传染性病原体也与心脏肌病(59- - - - - -62年),和多样化的途径集中在弓形虫interactome。与哮喘、卫生假说,连接儿童感染的发生率降低(一般)全球哮喘和其他过敏性疾病的增加,可能与浓度有关弓形虫interactome基因在哮喘的途径,尽管正相关弓形虫感染和哮喘也被指出在瑞典(63年- - - - - -65年]。寄生虫显然有多个影响不同的几种网络如上所述,这种影响可能是有益的和邪恶的。例如许多传染性免疫抑制可能是有用的(但也许不是明智的)在自身免疫性疾病如多发性硬化症,但也可能会支持其他感染。

许多更具体的信号网络interactome(表内2)可以与上面描述的一般流程。虽然MAP激酶通路参与了众多的功能,JAK / STAT通路参与细胞因子信号,也连接细胞因子激活癌症通路(66年]。钙信号通路也激活许多过程和由电压或receptor-gated离子通道更具体地说,是“channelopathies”相关涉及自闭症,抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症,在神经系统疾病(67年,68年])或过程调节细胞内的商店,而磷脂酰肌醇信号系统也参与多个使者的行动。转化生长因子β调节增殖、凋亡、分化、迁移(从KEGG定义)。钙通道阻滞剂、钙调蛋白对抗或细胞外钙损耗减少细胞入侵的寄生虫(69年,70年]。P53和生长因子信号网络(ErbB, VEGF)癌症相关,而胰岛素信号显然与糖尿病有关。PPAR受体控制许多基因的转录,特别是那些与脂肪酸代谢有关,但也参与细胞增殖和分化71年]。这些和其他通路控制的过程从胚胎分化细胞死亡和凋亡,和许多代谢途径多到单独评估。

与本研究的对象的疾病,老年痴呆症和帕金森病通路都表示,作为补充,PPAR,萜类化合物(胆固醇合成)通路有关阿尔茨海默病(72年),和泛素通路相关帕金森氏症和其他退行性疾病(73年]。Erbb信号是高度相关的外围的控制和中央髓鞘形成74年],从而多发性硬化症,老年痴呆症,而且一系列精神疾病,包括自闭症,厌食,多动症,双相情感障碍,抑郁症,精神分裂症75年]。髓磷脂是氧化应激敏感,谷胱甘肽耗竭(严峻谷胱甘肽通路),以及谷胱甘肽前体防治作用已被证明是有利的在许多精神疾病(76年- - - - - -80年]。许多信号不同的神经通路和网络也与这些条件有关。而不是单一的任何特定的通路从这个广泛的数据集(表1和2),我只想说,寄生虫感染有着巨大影响各种主机的信号网络,代谢途径和过程。这些不过是相对的选择性,在某种意义上,某些途径比其他人更受影响。此外,每个疾病数据集内,通道的光谱重叠的数据集是不同的和生物相关的,详细如下。

4.2。浓缩Interactome基因易感性基因数据集(表内3)

弓形虫interactome基因明显丰富敏感地基因数据集的所有疾病除了厌食和慢性疲劳和代表从33% ~ 13%(自闭症)(多发性硬化症)总数的易感基因分析,用浓缩值从1.08到2.83折的预期(表数量3)。精神分裂症、褶皱浓缩(interactome基因易感性基因数据集)2.03与最近的一项荟萃分析的比较弓形虫seroprevalence研究提供一个优势比(或)2.71 (81年]。进一步分析表明精神分裂症的重要关联,由人类疱疹病毒感染2(或= 1.34),博尔纳病病毒(或= 2.03),人类内源性逆转录病毒W(或= 19.31),Chlamydophila肺炎(或= 6.34)Chlamydophila psittaci(或= 29.05),包括价值观远远超出任何基因(82年]。至少在精神分裂症,这些数据和充足的证据从流行病学和动物行为研究[83年- - - - - -85年)坚决主张弓形体病疾病的一个重要原因,在那些与特定基因组成。寄生虫操纵多巴胺代谢的能力(通过自己的酪氨酸羟化酶)(86年)和NMDA受体的参与(如glutamatergic信号和长期势差现象),5 -羟色胺,或cannabinoid-related信号网络中的interactome相关药物引起的精神病与安非他命,LSD,大麻,或苯环己哌啶(见[87年])。多巴胺的数量也会增加弓形虫个在培养成纤维细胞表明神经递质也能操纵寄生虫(88年]。

对于每一个疾病,在疾病易感基因的类型的影响是截然不同的和相对选择性为每个疾病。这是评估在两个方面:首先,统计分析在每个重叠KEGG富集的通路弓形虫interactome /疾病数据集和第二比较个体的共享和跨四个特定的重叠interactome /疾病基因疾病(最大可能使用Venny工具)。分析这样的疾病是阿尔茨海默氏症和多发性硬化症,双相情感障碍和精神分裂症。

4.3。重叠Interactome /共同和特定于四个疾病易感基因(表4,图1)

常见的基因排列或特定选择的各种疾病(阿尔茨海默氏症、双相情感障碍、精神分裂症、多发性硬化症)维恩图的图所示1列于表4。这些基因都是主机/病原体interactome的成员。几个免疫/细胞因子和氧化应激相关基因,与不同的身份,但类似的角色,作为常见的风险因素在不同排列的疾病出现,先前都是免疫激活(89年- - - - - -91年和氧化应激92年,93年]。

双相情感障碍和精神分裂症有许多共同的基因,风险因素,内在表型,subpathologies,和interactome基因相关的某些相关的生理节奏,或glutamatergic、多巴胺能神经递质系统不同,生长因子和信号网络,强调了在之前的评论(75年,94年,95年]。

筛选这些常见的子集后,重叠弓形虫interactome /易感基因特定于每个疾病非常关键主要病理相关。它们包括应用程序处理,胆固醇和脂蛋白功能,补充和免疫相关基因,和氧化应激、细胞凋亡和泛素基因在阿尔茨海默病(96年- - - - - -One hundred.]。在双相情感障碍,单胺/ GABA信号,附着力和离子运输基因突出显示(见上图,101年- - - - - -103年])在精神分裂症、单胺/谷氨酸/调节神经元的发展和相关图突出信号相关基因,连同那些粘连、氧化应激和免疫激活(见上图)。在多发性硬化症,几乎整个常见数据集免疫功能和相关信号通路相关,相关的自身免疫方面的疾病(104年,105年),与数量有限的基因与氧化应激和细胞凋亡有关。

虽然弓形体病的参与精神疾病的证据是相对强劲,有更少的工作在人类或动物模型中神经紊乱的情况下,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的疾病或多发性硬化症。弓形体病,然而,有关损失的灰质密度在精神分裂症患者中,但不是在控制,表明影响退行性组件(8]。弓形虫感染可能并不总是有害的。例如,它能抑制小鼠关节炎的发展缺乏白介素受体拮抗剂(IL1RN) [106年]。弓形虫感染也能够减少梗塞大小在老鼠性脑缺血病灶,影响归因于感染的能力增加神经生长因子的表达,以及抗炎细胞因子的谷胱甘肽和氧化应激的保护基因,同时减少促炎细胞因子的表达(107年]。

寄生虫已经学会了如何与我们许多年,和免疫抑制剂的影响似乎是一种相对常见的防御机制。事实上,使用寄生虫(寄生虫)建议在许多自身免疫性设置包括肠易激病和多发性硬化症108年]。临床试验与寄生虫感染鸡蛋(鞭虫是自闭症也列在卵子)http://clinicaltrials.gov/根据轶事报告的有效性与某些症状。免疫相关的主机/病原体基因的优势在多发性硬化症数据集(内和一定程度上的其他数据集)可能与这些潜在的有利影响,虽然临床使用弓形虫将由其禁忌恶意指向别处。

4.4。KEGG路径重叠的数据集的分析特定于每个疾病(表5和6)

4.1.1。免疫和病原体防御通路最常见的疾病

KEGG通路的影响弓形虫(限于重叠interactome基因疾病在每个数据集)发布http://www.polygenicpathways.co.uk/toxoplasmosis.htm,CPDB富集分析中描述表5和6。这些表报告只显著富集的通路,但许多其他图在这些重叠的数据集。在所有疾病,除了多动症和厌食症,大大丰富了子集涉及免疫或国防相关的通路。大部分(自闭症儿童肥胖症,抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症、老年痴呆症和帕金森症,多发性硬化),细菌国防点头信号网络,而类似的损失途径更限制(阿尔茨海默病和帕金森病和多发性硬化症,双相情感障碍和精神分裂症)。RIG1和胞质DNA-sensing通路识别病毒核酸。RIG-1通路显著富集在多发性硬化症和精神分裂症,而胞质丰富DNA-sensing路径是阿尔茨海默病和帕金森病和多发性硬化和精神分裂症。不同病原体生命周期途径被浓缩在ADHD和厌食症数据集。

10/24/11。儿童肥胖和厌食症

很少有研究涉及肥胖或厌食症弓形体病的人,尽管厌食症或后续部分体重增加postinfection,以及代谢亢进有关弓形虫实验室感染和农场动物109年- - - - - -111年]。

唯一大大丰富共同通路弓形虫interactome厌食症所有涉及到神经系统(多巴胺、5 -羟色胺和成瘾通路)。

在儿童肥胖,许多自身免疫相关的通路被高亮显示,以及阿尔茨海默病通路,PPAR信号通路相关(调节脂肪酸代谢),glycerolipid新陈代谢。最近的评论凸显了中年肥胖的风险促进效应(和其他一些可以预防的危险因素)与阿尔茨海默病(112年]。儿童期肥胖症流行,主要是饮食和久坐不动的文化113年),与情感性精神障碍的风险增加有关在成年期(114年),也导致了许多疾病的发病率增加幼儿(血脂异常、颈动脉动脉粥样硬化、心脏问题,高血压,代谢综合征,糖尿病和脂肪肝)(115年- - - - - -118年,以前老的储备。这些也是阿尔茨海默病的危险因素,有能力,本身、增加脑β-淀粉样蛋白沉积在实验室模型,也许预示着不受欢迎的急迫的痴呆在年轻的成年人。

饮食,包括饱和脂肪(119年,120年),影响微生物,最近的一项研究表明,在婴儿喂养配方奶或母乳,肠道微生物的变化可以改变基因的表达与先天免疫系统(121年]。这种微生物/免疫链接可能发展的重要炎症和代谢疾病(120年]。似乎不会有任何微生物研究的关系弓形虫。然而,这种寄生虫宿主拾荒胆固醇,而主机脂肪酸和低密度脂蛋白刺激弓形虫酰coa,胆固醇酰基转移酶,然后提供了胆甾醇酯,对其生存的寄生虫需要(122年]。高脂肪饮食肯定会影响这种寄生虫的成功,进而影响宿主的脂质代谢。的确,弓形虫感染甚至可能具有有益作用在老鼠hypercholesterolaemic条件,减少动脉粥样硬化的发展通过胆固醇和脂蛋白清除效果(123年]。

当然这些通路相关预测关系但是没有方向性,只能估算的先验知识和未来的研究。特定的共同通路弓形虫interactome和肥胖(阿尔茨海默病,见下文)很可能反映了寄生虫感染的有益的组成部分。

4.4.3。注意缺陷多动障碍和自闭症

没有临床研究特别是多动症、自闭症有关弓形体病,虽然极度活跃,社会互动修改,感觉运动影响小鼠的感染特性的相关性两种情况下(124年- - - - - -126年]。

多动症的主要常见的重点是钙信号通路的代谢途径:苯丙氨酸和酪氨酸(DDC和MAOA),酪氨酸,组氨酸(DDC、HNMT和MAOA)色氨酸(ACAT1,监护和MAOA),和不饱和脂肪酸合成(FADS1和FADS2)和神经递质通路(可卡因成瘾和配体/受体相互作用)。这是一个相对较小的数据集,但这对细菌或寄生虫,强调了一个重要的区别,与病毒不同的是,参与底物和代谢产物与主机交换,使一个更大的对代谢途径的影响。这种影响可能特别报道相关风险和利益的各种类型的饮食在许多疾病,特别是饱和脂肪和不饱和脂肪(127年]。

自闭症,各种心肌病通路富集在重叠的数据集。自闭症组件已经被观察到的心肌病障碍(米拉斯和盖综合症和Danon疾病)128年- - - - - -130年]。弓形虫血清阳性也伴随着心肌病(60]。细胞粘附和细胞外基质中发挥关键作用在大脑发育和自闭症(131年,132年],这些途径是唯一大大丰富了“过程”重叠的数据集。VEGF信号、多巴胺、5 -羟色胺和成瘾通路,但没有代谢途径,也丰富。血清VEGF水平已报告在严重影响自闭症病例(减少133年]。

4.4.4。抑郁症和双相情感障碍

尽管可能明显低于与精神分裂症、弓形体病还是伴随着产前抑郁症,抑郁症、双相情感障碍,和历史的自杀企图在复发性情绪障碍(9,10,134年,135年]。

在抑郁,以及免疫防御,和多样化的病原体相关的通路,自身免疫性疾病、肥厚性心肌病、风湿性关节炎和破骨细胞分化、癌症通路和阿尔茨海默病中过多重叠的数据集。抑郁和关节炎已报告并存状况(136年之前,抑郁症是一种重要的危险因素在两个心脏条件和阿尔茨海默病(137年,138年]。大量研究与VEGF通路相关的抑郁和抗抑郁药物的作用机制(139年]。TBF-beta关于转化生长因子,抗炎细胞因子,pro -抗炎细胞因子的不平衡已经被观察到在抑郁症研究[140年]。神经通路主要关注奖励/成瘾、谷氨酸、多巴胺、5 -羟色胺,大麻素网络。一个群体中苯丙氨酸和色氨酸代谢也有关。昼夜节律钟途径也不成比例,在抑郁症和相关疾病中扮演着重要角色141年]。在果蝇中,生物钟调节细菌的吞噬作用[142年),在它的许多功能的控制免疫系统(143年]。不饱和脂肪酸代谢又算在这一组,和修改的一般福利饱和/非饱和脂肪比例的饮食越来越认可,包括精神病学领域的(144年]。

重叠的数据集在双相情感障碍也关注免疫相关的途径,一些自身免疫性疾病网络(1型糖尿病,关节炎和破骨细胞分化、移植物抗宿主病,和同种异体移植物排斥反应),和一些病原体生命周期的途径。与癌症通路,轻微的增加总体癌症风险已报告在双相情感障碍和精神分裂症,这似乎是性别依赖(145年]。与阿尔茨海默病通路(独立数据仅在所有KEGG通路相关易感基因在大多数这些障碍),之前精神疾病已被证明是通常与患痴呆症的风险增加有关(146年]。常见的病理特征在许多精神障碍和阿尔茨海默病还包括白质脱髓鞘改变相关(147年,148年]。许多压力与这些条件(饥饿、病毒感染和发热、细胞因子、氧化,和内质网应激)收敛在一个通路,最终抑制翻译起始和蛋白质合成。这个网络是由生长因子和神经递质平衡影响影响可塑性和增长和在调节少突细胞生存能力尤为重要,髓鞘形成,突触可塑性149年](严峻生成通路在这个数据集及相关glutamatergic和生长因子信号网络)。神经网络在重叠的双/ interactome主要与多巴胺奖赏通路和酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸代谢。

4.4.5。精神分裂症

精神分裂症和弓形体病之间的联系可能是最强的与已发表的研究(6,82年,150年- - - - - -152年),尤其相关的是寄生虫的能力增加大脑多巴胺的水平(见上图)。在这方面,重叠interactome /基因数据集在多巴胺能通路富集,并在这些相关的血清素激活的glutamatergic传输以及可卡因和安非他命上瘾。在大多数情况下,自身免疫性和过敏性疾病,通常与精神分裂症相关,充分体现。在许多自身免疫状况与精神分裂症是积极的和性别特定的联系,而逆观察精神分裂症和风湿性关节炎之间的联系(153年,154年](严峻破骨细胞分化途径的浓度在这个数据集)。谷蛋白敏感性(特点是抗体蛋白组成蛋白质,醇溶蛋白),其他食物抗体和腹腔疾病也与精神分裂症有关。精神分裂症患者的食物抗原已被证明是相关的弓形虫抗体。有趣的是,抗剂青蒿素降低醇溶蛋白抗体滴定度的精神分裂症患者的一个子集,这些观察结果证明这种寄生虫的能力调节免疫功能(或者其他蛋白质的抗原性)。然而,青蒿素没有减少抗体滴定度弓形虫,也没有青蒿素(如添加疗法)对症状有显著影响(155年- - - - - -157年]。青蒿素及其类似物在实验室模型,产生神经毒性效应的影响可能会和氧化应激有关158年,159年,显然更适合代理需要的研究领域。重叠的数据集还包括重要的粘附分子的浓缩,谷胱甘肽和生长因子及相关信号通路(VEGF、MAPK和Wnt,但不是ERBB信号,尽管这个途径的影响弓形虫)。PPAR网络也浓缩在这个数据集与炎症相关的手臂的途径和能力的途径调节胆碱能和多巴胺功能(160年,161年]。关于癌症通路在这个数据集,精神分裂症与降低癌症发病率有关,但是没有家族性的解释,表明nongenetic原因可能想象的能力有关弓形虫及其他相关病原体,偏爱一种疾病的传播,但也许防止另一个。与重叠的阿尔茨海默病通路在这个数据集,之前的精神疾病协会老年痴呆症已经提到[146年]。

4.5。神经退行性疾病

4.5.1。帕金森病

只有有限的人类seroprevalence研究和没有明显动物研究专门与黑质、弓形体病与帕金森病(11,12]。然而之间的重叠弓形虫interactome和易感基因数据某些关键路径,可能值得进一步研究。

interactome /基因重叠,大大丰富了帕金森病与神经传递途径是局限于多巴胺能系统,和一些关键基因包括线粒体呼吸链(ATP6 CYTB,阐述),醌还原酶NQO2,两个关键帕金森病基因(PINK1和UCHL1)图中丰富弓形虫interactome。而一个能力弓形虫促进多巴胺合成可能在帕金森病被认为是有益的,它也表明,多巴胺促进-核蛋白构象变化,这可能直接导致病理(162年]。癌症与其他疾病、自身免疫网络途径,和阿尔茨海默病是代表。癌症和神经退行性疾病通常似乎具有负相关性(163年]。

4.5.2。阿尔茨海默病

阿尔茨海默病之间的任何链接和seroprevalence研究弓形虫病是有限的13)和分散情况报告(164年,165年]。

在阿尔茨海默病,大大丰富了通路包括PPAR信号、萜类化合物生物合成(胆固醇合成)关心脂肪酸,脂质,和胆固醇体内平衡,精氨酸和脯氨酸代谢途径,主要是有关一氧化氮,都扮演着一个关键角色,阿尔茨海默病生理学(166年,167年]。

一些病原体(单纯疱疹,c .肺炎、梅毒螺旋体)[24,168年,169年增加β-淀粉样蛋白沉积。γ分泌酶网络和应用程序在树突细胞免疫活性的本地化,以及淀粉样蛋白肽具有抗菌和抗病毒效果(170年,171年),β-淀粉样蛋白生产很可能是一般的防御应对病原体入侵(20.]。在正常情况下,它是不知道β-淀粉样蛋白生产也是一个应对更大的寄生虫,或β-淀粉样蛋白是否具有抗寄生物的活动。

Tg2576转基因小鼠(瑞典应用突变),弓形虫感染实际上减少了脑β-淀粉样蛋白沉积和增加抗炎细胞因子的水平,影响归因于感染的免疫抑制效应(172年]。与胆固醇在阿尔茨海默病相关基因弓形虫数据集,这种寄生虫无法合成自己的固醇和主机胆固醇拾荒。经济增长在巨噬细胞可以抑制他汀类药物173年]。虽然生活降低胆固醇剂可能被认为是有用的在外围,这些影响可能是有害的,如果有限的大脑区域,随着大脑综合了自己的胆固醇。这主要是存在于髓鞘和一般不可或缺的功能(167年]。在阿尔茨海默病Tg2576转基因模型中,弓形虫小胶质细胞溶解产物抗原抑制亚硝酸盐的产生,导致感染的保护作用在这个模型(172年]。与肥胖一样,某些interactome /易感性基因通路参与寄生虫感染很可能被认为是有益的。

4.5.3。多发性硬化症

虽然迄今为止最丰富的数据集的interactome /易感性基因重叠,似乎已经没有研究在诊所或在实验室研究与髓鞘形成连接多发性硬化症和弓形虫病。一项研究在不同环境中长大的同卵双胞胎的3条通常是不确定的,虽然弓形虫或其他病原血清阳性被观察到在某些情况下(174年]。进一步的工作将兴趣关系密切联系。

在多发性硬化症,主要重叠路径主要关注细胞因子及信号,相关JAK-STAT通路,ErbB和p53信号通路在髓鞘形成中扮演着重要角色175年,176年]。

5。总结

在每一个疾病的数据集,重叠的易感基因弓形虫interactome,分析了这两种方法中,出现高度相关的病理过程和生理疾病。这表明收敛大规模感染许多过程的影响。然而,有些可能是有害的,(例如,促进多巴胺活动与精神病),其他人可能是有益的(例如,免疫抑制自身免疫性疾病)。即使在任何特定的疾病,寄生虫的多样化的影响可以是支持或抑制特定表型的发展。如下建议,总体方向和由此产生的病理有可能取决于多种因素,包括应变的寄生虫,感染的时机和本地化,之前我们的免疫状态和易感基因。

在许多情况下,信号网络通过易感基因的影响本身或在重叠的主机/病原体interactome涉及有关原发性疾病以外的许多疾病。疾病往往与其他疾病有关,正面或反向(177年]。例如反向退行性疾病可能与癌症有关(163年,178年]。这可能与特定的信号网络,例如生长因子信号通路是必不可少的髓鞘形成或参与长期势差,但过度的刺激会促进癌细胞的生长。的能力弓形虫(和其他病原体)影响很多过程,这可能是有害的或有益的各种疾病网络,表明病原体也可能是这种关系的枢轴旋转。

5.1。自身免疫和主机/病原体蛋白质同源性

最近几项研究已经表明,整个人类蛋白质组包含短序列(推荐heptapeptides或更长时间缺口consensi)中相同的蛋白质表达的许多病毒,细菌和其他病原体。对于不同的病原体,这些人类同系物似乎集中在网络相关疾病的病原体是涉及35,37,38,179年,180年]。这个问题是广泛和关切人类所有的蛋白质,沿其整个长度。例如,有18000五肽之间的重叠脊髓灰质炎病毒和人类蛋白质组181年]当一个免疫原性五肽(VGGVV)内的β-淀粉样蛋白肽是相同的,在蛋白质从单纯疱疹病毒和68种其他病毒(19]。广泛的主机/病原体interactomes众多病毒、细菌和寄生虫毫无疑问的结果从这个同源性使病原体蛋白质模拟特定主题在人类同行和竞争伙伴通常绑定。这样的同源性必须大概与我们从单细胞的有机体进化的体面和水平基因转移,这一过程适用于所有生活物质(182年]。现在还赞赏,DNA来自DNA和RNA病毒逆转录病毒(不仅)被广泛纳入人类基因组,这似乎也起到了一定的作用在我们的进化,显然,这种蛋白质同源性的生成(182年- - - - - -185年]。宿主寄生虫相互作用也导致了这个基因转移,和恰加斯病的基因向量,Rhodnius prolixus,被发现在四足动物宿主的基因组(186年]。肽同源性是更广泛的比基因同源性,因为大量的氨基酸可以为DNA由几个三联体密码子编码(6精氨酸白氨酸和丝氨酸4丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺和2,天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸)(见http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_codon)。这些基本上对应于单核苷酸多态性不修改翻译的氨基酸。短肽序列,众多不同的DNA序列可以因此代码相同的多肽。

这广泛的同源性,尤其是略有不同,而不是相同的多肽(更可能被视为异物)(36,187年),也可能导致自身免疫的问题,在许多疾病很明显。例如,在阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、精神分裂症、和艾滋病,抗原地区几个自身抗原,尤其是每一个疾病的病原体所表达的同源蛋白(包括涉及相同的疾病弓形虫和精神分裂症)[18- - - - - -21,39]。

目前分为自身免疫性疾病包括腹腔疾病,多发性硬化症、重症肌无力、红斑狼疮、类风湿性关节炎,在其他事物之外(见Medline Plus的文章http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000816.htm。然而,自体免疫问题似乎比目前更广泛的赞赏。例如,使用一系列蛋白质的9486独特的人类蛋白质抗原,甚至控制血液样本平均超过1000自身抗体,虽然与极端intersample变异。只有~ 30%的人类蛋白质组被用在这个实验中,我们最终可能每个积累超过3000自身抗体,不考虑任何特定的疾病。然而,在帕金森症和阿尔茨海默病的目标概要文件自身抗体是截然不同的,可以可靠地用作诊断和预测工具(188年,189年]。自身免疫性签名,诊断预测价值也被报道在多发性硬化(190年],乳腺癌[191年],nonsmall细胞肺癌(192年]。这样的数据,(通常不被认为是自身免疫性疾病)和认识到很多疾病的特点是免疫激活和炎症建议进一步研究在这一领域将是富有成效的关系对疾病的理解,最终治疗许多疾病。

免疫系统的训练,在生命的初期,没有自我认识到人体自身的蛋白质(193年]。这些生物信息学数据显示,多种自身抗体在人(即使没有疾病)可能并非起源于一些固有免疫系统本身的故障,但与众多的病原体的抗体,我们随机遇到的过程中我们的一生。由于这种广泛的主机/病原体同源性,人类蛋白质抗体也可能的目标,即使消灭病原体,继续遇到这些人类同系物维持自身免疫反应。这样,病原体能够影响疾病的过程,即使不再存在,也许占大量研究未能发现病原DNA或蛋白质在病变组织,发现对病原体的参与常常被作为证据,最近应用于有争议的含义的XMRV病毒与慢性疲劳或前列腺癌(194年- - - - - -197年]。自身免疫的前景是病原体相关表明,这样的代理可以打孔远高于他们的体重,甚至影响生物过程成功后删除。这需要修订科赫的假设已经讨论了在最近的一次审查自身免疫和metagenome [177年]。这个自身免疫性场景也可能解释了为什么杀寄生虫药剂青蒿素未能影响精神病症状(如精神分裂症(附加疗法)的156年),作为寄生虫的破坏不需要影响抗体引起的行为。

病原体显然可交叉反应的抗体与大脑组织,尽管准确目标仍有待确定。例如14/25抗体17亲神经的病原体,包括包柔氏螺旋体burgdorferi,弓形虫以及各种DNA和RNA病毒被发现与西方墨迹的人类神经组织(198年]。是不可能完全从序列分析验证大,但病原体抗体的能力与人类蛋白质反应可能被测试批量使用上面描述的蛋白质阵列。现在知道抗体可以进入细胞,他们结合运输的病原体,199年),还能穿越血脑屏障(200年]。受体抗体还可以使用受体的内吞作用进入细胞仪(201年]。抗体可以有毁灭性的病理后果。例如,在转基因小鼠神经生长因子表达只在淋巴细胞抗体,很快破坏血脑屏障,与脑抗体进入引发广泛的皮质变性,胆碱能神经元损失,τhyperphosphorylation和β-淀粉样蛋白沉积(即。阿尔茨海默病的基本病理)[202年]。这种现象是适用于人类疾病,包括西登哈姆氏舞蹈病,认为是造成的链球菌诱导和基底神经节抗原交叉反应的抗体(203年]。相同的链球菌病原(和可能类似的机制)涉及儿科自身免疫性神经障碍(熊猫)的不同症状包括抽搐、肌张力障碍、妥瑞症,强迫症(204年]。

如果自身抗体确实起着关键的作用在许多疾病的发病机制,那么很可能他们清除可能的受益。然而,考虑到大量的自身抗体,其中一些可能是有益的,还要求对病原体的防御,这可能不是一件容易的事。然而,迄今为止的研究表明,特定于特定疾病的自身抗体的数量可能更有限,允许范围进行分析病理或赎回的属性。

5.2。群体遗传学和提出基因/环境交互模型(图2)

上述机制提供一个通用的例子,多个基因/环境交互与单个病原体interactome,在几千个基因(人类和原生动物)。即使是一个简单的群体遗传学模型,两个基因,两个风险因素,和一个事业,不同排列可以极大地影响最终的结果。例如,光明与黑暗的斑点蛾的基因,或清洁的光明与黑暗的颜色或污染的树木,他们下车,都可以促进风险或保护根据不同排列(光基因“杀死”蛾飞落在黑暗树但在轻保护树木,等等)(205年]。基因和相关危险因素如果没有饥饿的鸟或晚上时间。如果一个分裂一个复杂疾病成它的组成部分,并给出了交互过程参与的数量弓形虫interactome,即使这个单一病原体可以行为作为原因,启动子风险,或者作为保护剂,根据路径影响最。例如,对多巴胺可以促进精神病或-核蛋白聚合的影响,及其在动脉粥样硬化胆固醇清除可能有益,但对髓鞘形成不良影响,免疫抑制效应可能会防止自身免疫,但支持其他感染,而主人的炎症反应或相关的热可能导致不恰当的附带损害。

不过这些复杂交互是基于一个相对简单的概念;,每个交互影响的过程和途径受人类的蛋白质有关。这表明一个模型可能已经普遍应用到许多其他病原体和环境代理涉及这些疾病。

如果一个想象弓形虫蛋白质作为一个球体的数量,每个都有特别的亲和力为某些人类的基因或蛋白质,并且人类interactome伴侣作为进一步一系列基因平台上座落着球体由多态性特征和孔径的突变,缺失、易位,或拷贝数变化的轨迹,通过这种基因筛或下降了窗台和通过光阑的下降,会影响这两个菌株的病原体不同的主机/病原体亲和力,滴点,时间,和本地化的感染,在何时何地不同人类基因表达和多态基因本身(宿主和病原体)。

每一个人类基因控制一个特定的元素的一个或多个信号网络,代谢途径,结构元素,发展过程,等等,每个代表接待下筛箱在不同的位置。根据不同排列的这些因素,最终数量的球体在每一本会有所不同,导致不同的光谱干扰的途径。每个通路可能是正面或负面的影响,并最终组装这个途径马赛克导致特定的表型或subpathologies,结合组装成一个特定的疾病。通过这种方式,相同的病原体可以产生不同的影响,从预防取决于排列情况。

风险因素,基因和免疫系统从而一起工作,以确定最终的结果,而不是本身可能会引起某种疾病。基因/环境交互赞赏在遗传和流行病学研究最多,特别是在关系,没有执行数据分区相对于其他变量(206年]。许多其他病原体(每个毫无疑问与广泛的宿主病原体interactomes)和许多其他风险因素涉及这些和其他疾病,和许多能够影响一些相关方面的病理(见部分1)。更清晰的理解这些复杂的影响可能会导致从多个基因的小变形的影响在庞大的人口更多的限制在特定条件下数字更大的影响。很可能许多疾病表型有几个原因,“重叠基因相关的子集,并且,尽管数据收集和处理的质量,这些关系的剖析,最终可能导致多种疾病预防和治疗的条件。

从本质上讲,是复杂的多基因疾病,与几个潜在的病理和表型,数以百计的相互作用的基因,和几十个环境风险因素。未能复制遗传或流行病学数据情况这些特有的疾病,没有看到在许多其他领域。然而,基因和风险因素的影响显然是有条件的,正如上文所述,很可能取决于对方。复制不一致可能是答案的一部分,而不是问题的一部分。

6。结论

的主机/病原体interactome影响~ 10%人类基因组的产品。这似乎高得惊人数字,但对hiv - 1病毒,类似interactome由NCBI维护http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=DetailsSearch&Term=hiv1interactions[属性],包含1443个人类基因(5.4%的人类基因组)。大细菌和原生动物寄生虫,病毒不同,也为主机扫气营养,以及注入自己的代谢物宿主环境,从而影响更大范围的生化而不是信号通路。收集的这些数据也从实验中使用各种主机(物种)组织,很可能大脑或其他组织或有时限的interactomes将更有选择性。

许多基因的关联到一个特定的条件往往是检测转基因的基因敲除模型和由此产生的表型模拟那些安慰的特定疾病(207年]。然而风险促进变异,在大多数情况下,单核苷酸多态性而不是删除,而表达可能改变(两个方向)在信使核糖核酸或蛋白表达的研究中,很少有在人类状况建议类似的淘汰赛(见例如微阵列Geoprofiles在NCBI数据库http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/geo/)。

然而,有两个pathogen-related效果等同于条件蛋白质基因敲除这可能是细胞和特定区域和暂时的。第一个与主机/病原体interactome第二自身免疫。如果与宿主蛋白的病原体,它是有效的循环在此期间,和的途径有牵连但可以妥协。其次,因为病原体和人类之间的广泛的同源蛋白质,抗体交叉反应性可能是目标病原体抗原的人同行,有效地导致immunopharmacological击倒。除了这些击倒效果,免疫激活和一般的反应,感染也可能影响细胞功能,是多种基因的mRNA水平受到这个和其他病原体的影响。与产前的影响,实验室模型表明,母体管理非特异性病毒DNA的模仿和炎性因子或细胞因子也能导致行为障碍和精神病理学的后代(208年,209年]。孕期发烧也增加了患自闭症和精神分裂症的后代后风险(210年,211年,似乎产前感染通常能够显著影响大脑发育。后果也将取决于特定的大脑过程和有关地区的胚胎发生的时期。

许多其他病原体被卷入其中的几个条件。在一些疾病的研究,几乎三分之一的易感基因卷入其中弓形虫interactome(表3)。其他病原体也将广泛interactomes,特定于每个,但有一定程度的重叠,它不会难以置信,如果附近的整体易感基因,在某些疾病,参与了这些不同的环境诱因的累加生命周期。似乎将许多易感基因相关疾病的原因,而不是(以及)疾病本身。很可能GWAS分层和其他基因数据与感染状况和历史和许多其他环境变量将有助于确定不同基因的贡献不同的风险因素和他们的一般途径的影响。

许多精神疾病与一定程度的社会歧视和怪经常分配的基因,出身和教养,受影响的个人行为。这些和其他慢性疾病也将沉重的长期负担家庭,朋友,照顾者(212年]。这一分析表明,弓形虫是一个可能导致精神疾病的某些方面,但也许其他保护剂。希望人民币升值,这种疾病很可能是由病原体引起的矢量等家庭宠物将有助于消除偏见,更重要的是创建一个新的框架,开发新的治疗和预防的方法。考虑到巨大的自身免疫的问题,然而,它可能是简单的表明移除病原体将停止疾病,尽管预防首次访问可能会影响疾病的发病率。这样的方法不一定是临床。例如如果弓形体病猫和其他宠物注册为法定传染病,要求必须由兽医治疗,也许可以减少一些疾病的发病率。

确认

作者特别感谢KEGG员工的途径贡献和允许发布途径PolygenicPathways网站和众多作者提供了再版。

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