儿茶酚胺介导胎盘功能不足时胎儿的多种适应，导致宫内生长受限:从高热绵羊的教训

摘要

胎盘功能不全(PI)阻止了对发育中的胎儿提供足够的营养，并造成慢性低氧血症和低血糖状态。作为回应，营养不良的胎儿会发展一系列应激激素介导的代谢适应，以牺牲躯体生长为代价为重要组织保存葡萄糖。儿茶酚胺抑制胰岛素分泌，促进胰岛素依赖组织(骨骼肌、肝脏和脂肪)的葡萄糖保留，而非胰岛素依赖组织(大脑、神经)。同样地，过早诱导肝糖异生有助于维持胎儿血糖，似乎是由去甲肾上腺素和胰高血糖素刺激的。PI胎儿葡萄糖氧化率降低，产生过量的糖酵解衍生乳酸，作为肝糖异生的底物。这些肾上腺素能影响适应反应促进在子宫内但也会导致不对称的宫内生长受限和小胎龄婴儿，这些婴儿在出生后的一生中面临更大的严重代谢紊乱风险，包括肥胖和II型糖尿病。

1.介绍

胎盘功能不全(PI)是胎儿营养不良的常见原因，表现为小胎龄(SGA)婴儿[1］．营养供应不足需要胎儿进行代谢适应，从而导致不对称宫内生长受限(IUGR) [2- - - - - -4］．虽然很少确定PI的具体病因，而且可能是病例特异性的，但胎盘功能障碍的常见结果包括胎儿低氧血症和低血糖，随着妊娠后半期胎儿需求的增加而恶化，导致高儿茶酚胺血症和低胰岛素血症[4- - - - - -7］．人类PI- iugr胎儿中观察到的特征相似之处已在高温诱导PI的绵羊模型中得到证实[8］．与人类相似，绵羊PI-IUGR胎儿的体重在前三个月结束时是正常的，但在第二个三个月结束时下降了25% [9，10]及短期内超过50% [11］．受限制的不对称生长是以躯体生长为代价来支持关键器官发育的适应性反应的结果[10］．流行病学研究发现pi诱导的胎儿代谢表型改变与高血压等产后代谢并发症的更高发生率有关[12,肥胖13]及II型糖尿病[14- - - - - -16］．高温诱导的PI-IUGR绵羊模型提供了一个在活的有机体内在病理生理学中对胎儿发育适应进行比较生理学研究的系统[8］．本文重点介绍了从绵羊PI-IUGR模型中学到的胎儿适应反应的研究结果。

2.实验性胎盘功能不足:温热绵羊模型

在绵羊中，高温诱导PI-IUGR与其他形式的IUGR诱导进行了比较，并描述了该模型的优点[8，17］．为了诱导PI，怀孕的母羊从妊娠第40天开始就被放置在环境控制的房间中(dGA;术语为147 dGA)，并暴露于较高的环境温度下，在40°C和35°C的日间模式下工作12小时(露点22°C;相对湿度35-45%)，但生长限制的严重程度可因暴露时间的缩短而减轻[18］．随着环境温度的升高，母羊的核心体温会升高0.7-1.0°C [19，20.］．这种发热反应是加压素介导的孕妇子宫血流量减少的假设来源[19，这会减慢胎盘的生长和发育。较小的、代谢活性较低的胎盘有利于高热应激的大坝，因为它产生的热量更少，需要的营养更少，但与发育受阻的权衡是，胎盘不能充分满足妊娠后期生长中的胎儿的营养需求[21］．

暴露在上述高热条件下的母羊在大约75 dGA(~0.5妊娠期)开始时，胎盘比成对喂养的热中性母羊略轻，但正常和受损胎盘之间的差异随着妊娠期和质量的增加而恶化，可在足月时差异高达66% [18，22］．胎盘团块减少的原因是整个组织更少，更小，而不是更少的胎盘[18，22，23］．此外，子叶，胎盘中的胎儿组织，维管组织较差[24］．在正常妊娠中，生长中的胎盘对氧气的需求刺激血管内皮生长因子(VEGF)的释放，以促进分支血管生成[25］．在妊娠早期和晚期之间，血管生成生长因子导致毛细血管面积密度增加10倍，绒毛总表面积增加14倍[26］．然而，当早期胎盘内的氧含量由于子宫血流减少而变得异常低时，VEGF的过早峰值破坏了预期的血管生成进程[27]，并可能导致一段时间的胎盘缺氧[10，28，29］．在这种高氧状态下，分泌血管生成生长因子的动力丧失，导致胎盘血管结构发育不全[29］．

3.胎盘机能不全导致胎儿营养不良

母体和胎儿循环之间的氧和葡萄糖梯度升高是PI的标志，似乎有助于促进胎盘扩散[23，30.- - - - - -32)(图1)．然而，在妊娠期0.9时进行高温诱导PI后，脐部氧含量减少了50% [31，尽管子宫血液中的氧浓度正常。母体和胎儿循环之间的氧交换是通过简单的扩散发生的，不需要专门的转运体的帮助。因此，流经胎盘的氧转运率是由灌注率、胎盘表面积和母体与胎儿血管之间的距离决定的。较小的胎盘块和血管紊乱有助于减少氧交换，但可能被组织厚度的减少和经胎盘梯度的增加部分抵消，因此，即使脐带吸氧，高温损伤后脐带绝对吸氧和含量也会减少每单位胎盘块在高热性动物和热中性动物之间相似[23，31，33，34］．

妊娠后期PI-IUGR胎儿脐静脉葡萄糖浓度也低约50% [23，33］．与胎盘氧转运不同，胎盘葡萄糖交换需要促进葡萄糖转运蛋白沿母体到胎儿的浓度梯度向下转运(图)2)．虽然较少的胎盘重量和表面积有助于减少绝对葡萄糖运输，胎盘葡萄糖运输每单位胎盘块也较低。之后的观察与葡萄糖转运蛋白转录本1、3和8的表达减少有关[30.，33]，这是以前在绵羊胎盘组织中发现的[30.，35，36］．

脐部对氨基酸的摄取也减少(绝对摄取和摄取分别为23%和58%每单位胎盘块职责。)32，37，38，可能是由于胎盘体积、表面积和转运蛋白表达减少(图3.)．由于氨基酸是主动运输的，可能被胎盘利用或改变，通量在几个方向同时发生:母体→胎儿循环(直接)，母体↔胎盘,胎盘↔胎儿(39］．每个通量的速率是氨基酸特定的，而减少运输的严重程度在很大程度上取决于几种运输系统中哪个是该氨基酸的主要促进者。虽然还没有定义在羊PI-IUGR，系统A, y+，和X^-_AG)在大鼠模型中受影响最深[40，41］．

胎儿的营养和氧气需求随着生长而增加，最终超过受损胎盘向胎儿输送氧气和葡萄糖的能力，造成慢性低氧血症和低血糖状态，并在妊娠后期逐渐恶化[11，42］．pi诱导的营养不良引起胎儿的适应性反应，改变其生理状况以牺牲正常生长和发育来支持最重要的组织[43，44］．

4.胎儿营养不良引起激素介导的适应反应

胎儿对pi诱导的低氧血症和低血糖的适应是由内分泌反应介导的(表)1)．肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素在低氧血症反应时急剧增加[45］．除了在妊娠后期通过内脏神经刺激下丘脑外，低血氧水平通过灭活氧敏钾通道直接刺激髓质的嗜铬细胞[46］．钾浓度的变化有利于儿茶酚胺胞外分泌所需的膜去极化。同时去甲肾上腺素(47]和肾上腺素[48]在胎儿中度低氧血症(12-18 mmHg)时分泌，但肾上腺素分泌增加的比例较大[49，50]，特别是在内脏神经支配发育后[51］．儿茶酚胺似乎是通过抑制胰岛素分泌和改变胎儿代谢表型来维持PI-IUGR中葡萄糖供应的主要中介因子(下文详细讨论)。然而，在胎儿低氧血症期间，神经和骨骼肌组织间质液中的腺苷浓度也会增加，尽管传统上不被认为是一种激素，但已被证明会引起许多与儿茶酚胺相同的反应[52，53］．此外，在羊胎儿中也观察到由低血糖刺激的肾上腺皮质皮质醇分泌[54，55，尽管在高温诱导的PI-IUGR的刺激是有争议的。

通过结合和激活α2-肾上腺素能受体β在PI-IUGR中，儿茶酚胺抑制胰岛素分泌，可使血浆胰岛素浓度降低约5倍[42]，胰高血糖素分泌α肽增加(56］．在慢性低胰岛素血症中，与依赖胰岛素介导摄取的组织(如肝脏、骨骼肌和脂肪组织)相比，不依赖胰岛素的神经组织具有竞争优势。此外，大脑中GLUT1转运蛋白上调，以牺牲全身生长为代价促进至关重要的葡萄糖摄取[31，69，70］．骨骼肌细胞通过增加胰岛素受体浓度来增强对长期低胰岛素的敏感性，从而恢复葡萄糖摄取[56，71］．然而，由于PI-IUGR胎儿的葡萄糖氧化率被抑制[31，骨骼肌胰岛素敏感性的增强可能恢复了无氧代谢对葡萄糖的摄取，而不是氧化能量的产生。肌肉细胞似乎通过几种机制来应对儿茶酚胺介导的葡萄糖氧化限制(图)4)．在PI-IUGR和实验性低血糖胎儿中已证实氨基酸系统氧化率升高[37，38，72，表明肌肉细胞依赖于替代底物来产生氧化能量。在未受损害的羊胎儿中，自由脂肪酸的能量利用被认为是最小的[73，但升高的儿茶酚胺会增加动员和β-幼羊的氧化情况[57]，并可能在晚期PI-IUGR胎儿中促进脂肪的类似使用，尽管骨骼肌的使用在这个模型中还有待研究。用于能量生产的氨基酸的消耗，加上从母体循环中减少的净流入，限制了PI-IUGR胎儿的蛋白质增长和肌肉生长。

无氧葡萄糖代谢的代谢终末产物乳酸，能从肌肉细胞中排出进入循环。除了在PI-IUGR胎儿中观察到[31，也观察到在给未受损的羊胎儿急性灌注儿茶酚胺和腺苷时血浆乳酸浓度升高[52，74，表明这些化合物具有调节作用。在PI期间，乳酸成为心脏组织中糖原合成的关键底物[75，在一个被称为Cori循环的过程中，与氨基酸和其他底物一起，充当肝脏糖异生的前体(图)5)．在正常的、营养良好的胎儿中，糖异生直到妊娠期的最后几天才开始发育[76- - - - - -78］．然而，在PI-IUGR中，应激激素似乎通过上调两种主要的糖异生酶，葡萄糖-6-磷酸酶(G6P)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，促进了肝脏葡萄糖生成的更早建立[31，78，79，部分是通过增加相关转录因子和辅激活因子的水平[31，54，79］．肝糖异生对维持胎儿葡萄糖库至关重要，可能保存了糖原在肌肉和肝组织中的储存[31］．在PI-IUGR胎儿中，儿茶酚胺最终介导的神经组织能量来源似乎是由肝脏将动员脂肪酸转化为酮体提供的，尽管这在高温绵羊模型中尚未得到证实。

除了代谢改变外，PI-IUGR胎儿的胎儿血流量也会改变。近期，流向高热胎儿大脑和心脏的血流量分别增加了50%和8%，而流向肝脏、肺、小肠、胰腺和脂肪组织的血流量则明显减少[80，81］．此外，阻力增加导致的脐血流速减慢[82增加经胎盘的氧和葡萄糖梯度，协助从母体循环中提取[32，34，83，84)(图6)．

5.适应性反应导致出生后的后果

胎儿对PI的适应性反应导致SGA后代在出生后代谢并发症的风险更大，这在很大程度上是由于组织对应激激素和其他刺激物的敏感性改变。长期升高的胎儿儿茶酚胺最终通过下调脂肪组织的敏感性β2肾上腺素能受体，它损害脂肪动员并促进PI-IUGR羔羊的肥胖[57］．同样，慢性肾上腺素能抑制β细胞引起代偿性适应，导致对葡萄糖刺激的过敏，似乎导致新生羔羊胰岛素分泌过度(Limesand，未发表的数据)。再加上慢性低胰岛素血症导致骨骼肌对胰岛素的敏感性增强[56，71，可能会增加葡萄糖在“追赶”生长过程中储存为脂肪的倾向，并使后代易患儿童肥胖。胎儿的适应反应也反映在胰腺的异常解剖中。Glucagon-producing胰腺α-细胞表现出正常的反应性和形态测定[56),但β-在PI-IUGR中，由于复制率较低，细胞数量可减少75% [85］．相应地，胎儿胰岛的胰岛素含量减少80%，诱导葡萄糖氧化代谢的能力也更弱[31，56］．因此，在胰岛中合成和储存胰岛素的能力降低，尽管在刺激下分泌可用胰岛素的能力实际上更强，如上所述。研究表明，与正常出生体重的婴儿相比，人类SGA婴儿的基础血浆胰岛素在48小时时降低，1岁时类似，3岁时更高[58］．此外，在这些SGA婴儿中，1岁和3岁时葡萄糖刺激的胰岛素释放更大。葡萄糖刺激引起的胰岛素过度分泌可能会促进SGA羔羊的新生儿追赶性生长[57，86]及人类婴儿[59，87主要是基于脂肪沉积。

6.总结

高温诱导的绵羊PI-IUGR模型为胎儿的生理和发育研究提供了一个比较系统，适用于人类医学。该模型已被有效地用于研究胎盘功能不足时胎儿对慢性氧和营养剥夺的适应性反应。胎儿反应似乎主要是由应激激素浓度升高介导的，特别是儿茶酚胺，它似乎影响血流、内分泌和细胞代谢的变化来支持在子宫内生存。然而，胎儿的永久性适应使后代易患肥胖、II型糖尿病、高血压和其他严重的代谢并发症。

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