摩根大通 《怀孕 2090 - 2735 2090 - 2727 Hindawi出版公司 740408年 10.1155 / 2011/740408 740408年 评论文章 儿茶酚胺调节多个胎儿适应性在胎盘机能不全导致宫内生长受限:教训超热状况的羊 耶茨 d . T。 绿色 答:S。 灰砂 s W。 阻止 r . L。 动物科学系的 亚利桑那大学的 1650 e . Limberlost驱动器 亚利桑那州图森市85719 美国 arizona.edu 2011年 11 05年 2011年 2011年 12 01 2011年 11 03 2011年 2011年 版权©2011 d·t·耶茨et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胎盘功能不全(PI)防止足够的营养物质运送到发育中的胎儿的并创建一个慢性低氧血症和低血糖的状态。作为回应,营养不良的胎儿发展的一系列压力hormone-mediated代谢适应保持血糖至关重要的组织体增长为代价。儿茶酚胺抑制胰岛素分泌,促进葡萄糖的胰岛素依赖组织(大脑,神经)在胰岛素依赖型组织(骨骼肌、肝脏和脂肪)。同样,过早诱导肝脏糖质新生帮助维持胎儿葡萄糖和似乎刺激了去甲肾上腺素和胰高血糖素。减少葡萄糖氧化速率π胎儿产生的盈余glycolysis-derived乳酸作为衬底的肝醣类。这些adrenergically适应性反应促进的影响 在子宫内生存,也导致不对称宫内生长受限和small-for-gestational-age婴儿更易患严重的代谢紊乱在产后的生活,包括肥胖和2型糖尿病。

 1。介绍

胎盘功能不全(π)是一种常见的原因胎儿营养不良,体现到small-for-gestational-age (SGA)婴儿( 1]。可怜的营养供应需要代谢适应导致不对称的胎儿宫内生长受限(IUGR) [ 2- - - - - - 4]。尽管特定病因的π很少是确定和可能的作用,胎盘功能障碍的常见结果包括胎儿血氧不足和低血糖,恶化与增加胎儿要求过去一半的怀孕,导致hypercatecholaminemia和hypoinsulinemia [ 4- - - - - - 7]。相似特征观察到人类PI-IUGR胎儿的绵羊的模型证实了hyperthermia-inducedπ( 8]。与人类相似,体重在绵羊的PI-IUGR胎儿是正常妊娠前三个月,但年底减少25%的怀孕中期( 9, 10短期)和50% ( 11]。限制,不对称增长是适应性反应的结果,支持关键器官发展牺牲体细胞增长( 10]。流行病学调查结果与PI-induced改变胎儿的代谢表型产后代谢并发症如高血压的发病率( 12,肥胖 13),和二型糖尿病 14- - - - - - 16]。PI-IUGR hyperthermia-induced羊的模型提供了一个 在活的有机体内系统进行比较的生理研究胎儿发育的适应性在病理生理学( 8]。本文强调发现关于胎儿适应性反应从PI-IUGR绵羊的模型。

 2。实验胎盘机能不全:超热状况绵羊的模型

Hyperthermically诱导PI-IUGR一直比其他形式的IUGR感应羊,和描述了该模型的优点 8, 17]。诱导π,怀孕的母羊放置在环境可控钱伯斯在怀孕40天开始(dGA;项是147 dGA)和暴露于环境温度升高的昼夜模式40°C 12小时和12小时35°C(露点22°C;相对湿度35 - 45%)连续55天,尽管增长限制可能减少的严重程度减少曝光时间( 18]。与环境温度高,母羊展览核心体温上升0.7 - -1.0°C ( 19, 20.]。这种发热反应是一个假设的vasopressin-mediated来源减少产妇子宫血流量( 19),这会减慢胎盘生长和发育过程。更小,更少的新陈代谢活跃胎盘好处hyperthermically强调大坝通过产生更少的热量并要求更少的营养,但发育不良的权衡和发展是一个胎盘,不能充分满足营养需求不断增长的胎儿在妊娠后期( 21]。

母羊表现出上述超热状况条件略轻的胎盘比pair-fed热中性的同时代的人大约在75年开始dGA(~ 0.5妊娠),但正常和破坏胎盘恶化之间的差距随着胎龄和质量可能相差多达66%术语( 18, 22]。总额减少胎盘质量结果低于组织和规模较小、而不是更少的placentomes [ 18, 22, 23]。此外,子叶,placentomes胎儿组织,表现出较差的血管组织( 24]。在正常怀孕,需要氧气在胎盘增长刺激血管内皮生长因子(VEGF)的释放,促进分支血管生成( 25]。血管生成生长因子负责10倍增加毛细区增加总绒毛表面积密度和14倍之间发生的早期和晚期妊娠( 26]。然而,当氧含量在早期胎盘变得异常低由于子宫血流量减少,过早激增VEGF扰乱vasculargenesis的计划进展 27),可能会导致一段时间的胎盘氧过多( 10, 28, 29日]。在这种氧状态,刺激分泌血管生成生长因子丢失,导致胎盘血管结构的不发达 29日]。

 3所示。胎盘功能不全导致胎儿营养不良

增加氧气和葡萄糖孕产妇和胎儿血液循环之间的梯度特征的π,和似乎促进经胎盘的扩散 23, 30.- - - - - - 32)(图 1)。然而,脐氧含量是减少高达50%后hyperthermically诱导π在妊娠期(0.9 31日),尽管正常子宫血液中氧气浓度。之间的氧交换以简单扩散的孕产妇和胎儿血液循环发生,没有专门的转运蛋白的帮助。因此,氧气输送率是由胎盘灌注率,胎盘面积,距离孕产妇和胎儿的血管。小胎盘质量和血管无序导致减少氧交换,但可以部分抵消减少组织和增加经胎盘的厚度梯度,这样绝对脐耗氧量和内容是超热状况的侮辱后即使脐耗氧量减少 每单位质量的胎盘超热状况和热中性的动物之间是相似的( 23, 31日, 33, 34]。

经胎盘的氧气和葡萄糖增加梯度似乎部分改善的脐吸收hyperthermia-induced PI-IUGR胎儿(黑点)相比,不妥协的胎儿(白色符号)。数据来自Thureen et al。 23(钻石),灰砂et al。 30.)(广场)和( 31日(圆),德自由et al。 32)(三角形)。

脐静脉葡萄糖浓度也PI-IUGR胎儿在妊娠后期(下降了约50% 23, 33]。与胎盘氧运输、胎盘葡萄糖交换需要乐于助人的葡萄糖转运蛋白对葡萄糖转移其maternal-to-fetal浓度梯度(图 2)。虽然减少胎盘质量和表面积有助于减少绝对葡萄糖运输、胎盘葡萄糖运输 每单位质量的胎盘也较低。后来的观察与减少葡萄糖转运体的表达记录1,3,8 ( 30., 33),发现在绵羊的胎盘组织( 30., 35, 36]。

的示意图表示在正常和PI-IUGR胎盘葡萄糖转移。易化扩散的葡萄糖发生其浓度梯度通过膜结合过剩转运蛋白在正常和胎盘。值从Regnault et al。 11]。

脐吸收氨基酸也减少(23%和58%在绝对的摄取和吸收 每单位质量的胎盘职责。) 32, 37, 38),可能是因为胎盘质量下降,表面积和转运体表达(图 3)。因为氨基酸是主动运输和可能被利用或作其他改动胎盘,通量同时出现在多个方向:孕产妇→胎儿血液循环(直接)孕产妇 ↔胎盘,胎盘 ↔胎儿( 39]。每个通量特定氨基酸,和严重程度减少交通在很大程度上取决于它的几个运输系统是氨基酸的主要推动者。虽然还没有定义在绵羊的PI-IUGR、系统A, y +, X- - - - - -AG)最深刻影响大鼠模型( 40, 41]。

氨基酸之间的通量孕产妇循环,胎盘组织,和胎儿血液循环。值从罗斯et al。 38和安德森et al。 37]。

胎儿的营养和氧气的需求增加与经济增长并最终超越的能力损害胎儿胎盘可以提供氧气和葡萄糖,创建一个慢性低氧血症和低血糖状态逐步恶化过去一半的怀孕( 11, 42]。PI-induced胎儿营养不良产生适应性反应,改变其生理概要文件来支持最重要的组织的正常生长和发育( 43, 44]。

 4所示。胎儿营养不良导致Hormone-Mediated适应性反应

胎儿适应PI-induced血氧不足和低血糖症是由内分泌反应(表 1)。儿茶酚胺的分泌去甲肾上腺素和肾上腺素,肾上腺髓质,大幅度增加对血氧不足( 45]。除了通过内脏神经刺激下丘脑后妊娠期间,oxemic水平低刺激嗜铬细胞的髓质直接通过oxygen-sensitive钾离子通道的失活 46]。钾离子浓度的变化有利于膜去极化所需的儿茶酚胺胞外分泌。同时去甲肾上腺素( 47)和肾上腺素( 48)分泌的反应到中度胎儿血氧不足(12 - 18毫米汞柱),但在大比例(肾上腺素分泌增加 49, 50),特别是在内脏神经支配的发展( 51]。儿茶酚胺似乎主要调节因素在维持血糖供应PI-IUGR通过抑制胰岛素分泌,改变胎儿的代谢表型(下面详细讨论)。然而,腺苷浓度的组织液内神经和骨骼肌组织也会增加胎儿血氧不足和期间,虽然不是传统上被认为是一种激素,可以引出许多相同的反应是儿茶酚胺( 52, 53]。同时,hypoglycemia-stimulated皮质醇分泌的肾上腺皮质已观察到在绵羊的胎儿 54, 55),虽然刺激期间hyperthermia-induced PI-IUGR值得商榷。

激素在绵羊的概要文件和人类PI-IUGR胎儿和新生儿。1

激素 绵羊的 人类
产前 新生儿2 产前 新生儿3
控制 IUGR 控制 IUGR 控制 IUGR 控制 IUGR
去甲肾上腺素,pg / mL 636年 2564年 1073年 吗? 132年 1031年 6500年4 7400年4
肾上腺素,pg / mL 以下检测 < 40 394年 吗? 以下检测 < 180 360年4 380年4
皮质醇,ng / mL 4.4 4.4 28 19 1.66 1.13 1.24 0.96
基础胰岛素,ng / mL 0.28 0.09 0.74 0.73 0.98 0.54 0.48 0.48
GSIS胰岛素,ng / mL 0.60 0.14 4.16 8.05 4.91 0.58 2.15 3.83
胰高血糖素,pg / mL 39.8 79.0 139年 吗? 133年 259年 87年 78年

1的数据( 4, 6, 56- - - - - - 68年)(s . w .灰砂未发表)。

2Preruminal羊羔,年龄在8至21天。

3婴儿,< 1年的年龄。

4以尿液样本,规范化肌酐浓度。

通过绑定和激活 α2-adrenergic受体胰腺 β细胞,儿茶酚胺抑制胰岛素分泌,降低血浆胰岛素浓度在PI-IUGR ~ 5倍 42]虽然从胰腺胰高糖素分泌的功能 α肽增加( 56]。在慢性hypoinsulinemia,神经组织,胰岛素独立,在组织竞争优势依靠insulin-mediated吸收,如肝脏、骨骼肌、脂肪组织。此外,GLUT1转运蛋白调节大脑中促进重要葡萄糖吸收的全面增长( 31日, 69年, 70年]。骨骼肌细胞提高长期的低胰岛素敏感性增加胰岛素受体的浓度,而恢复葡萄糖吸收( 56, 71年]。然而,由于葡萄糖氧化率的抑郁PI-IUGR胎儿( 31日),增强胰岛素敏感性在骨骼肌可能恢复对厌氧代谢葡萄糖吸收,而不是氧化能源生产。肌肉细胞似乎应对catecholamine-mediated限制通过几种机制(图的葡萄糖氧化 4)。增加系统性氨基酸的氧化速率实验已经证明PI-IUGR和低血糖症的胎儿( 37, 38, 72年),这表明肌肉细胞是依赖替代基质氧化能源生产。利用游离脂肪酸对能源被认为是最小的不妥协绵羊的胎儿( 73年),但高儿茶酚胺增加动员和 β氧化在幼稚的羊羔 57),可以促进胎儿晚期PI-IUGR类似脂肪的使用,虽然利用骨骼肌尚未检查在这个模型。氨基酸对能源生产消费加上减少净涌入产妇流通限制蛋白质PI-IUGR胎儿吸积和肌肉增长。

提出了骨骼肌代谢表型的变化在growth-restricted胎儿与胎盘机能不全。代谢激素的概要文件的变化可能导致从葡萄糖氨基酸/脂肪酸氧化代谢的主要基质。细胞内的葡萄糖和糖原转化为乳酸,然后可以转移的细胞和穿梭到肝脏和后成葡萄糖。

厌氧葡萄糖代谢的代谢终产物,乳酸,可以退出肌肉细胞进入循环。除了观察到PI-IUGR胎儿( 31日),升高血浆乳酸浓度也被观察到在急性儿茶酚胺和腺苷注入毋庸置疑绵羊的胎儿( 52, 74年),表明这些化合物的监管作用。乳酸在π,成为一个重要的基质糖原合成在心脏组织 75年),这一过程称为科里循环,作为前体肝醣类,氨基酸和其他基质(图 5)。在正常,胎儿营养良好,糖质新生不开发直到怀孕的最后的日子里,在产后生活的期待 76年- - - - - - 78年]。PI-IUGR,然而,压力荷尔蒙似乎鼓励更早建立肝葡萄糖生产移植两个主要gluconeogenic酶,glucose-6-phosphatase (G6P)和磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK) [ 31日, 78年, 79年),部分通过增加水平的相关转录因子和辅活化因子( 31日, 54, 79年]。肝醣类是至关重要的维持胎儿葡萄糖池和可能保存糖原储存在肌肉和肝脏组织中( 31日]。最后catecholamine-mediated能量来源的神经组织PI-IUGR胎儿似乎是由动员脂肪酸转换成酮体的肝,虽然这没有证明超热状况的绵羊的模型。

由肝脏葡萄糖生产发生在胎盘insufficiency-induced growth-restricted胎儿维持葡萄糖供应至关重要的组织。应激激素启动转录辅因子负责gluconeogenic酶的表达。从厌氧代谢乳酸和氨基酸蛋白质分解gluconeogenic基质,而脂肪酸从脂肪分解转换为酮体,神经组织提供能量。

除了代谢变化,胎儿在PI-IUGR胎儿血流改变。短期内,超热状况胎儿大脑和心脏的血流量增加了50%和8%,分别为代价的流向肝脏、肺、小肠、胰腺和脂肪组织,降低明显( 80年, 81年]。此外,脐的速度较慢,血流阻力增加造成的( 82年)经胎盘的氧气和葡萄糖的梯度增加,协助提取从母体循环 32, 34, 83年, 84年)(图 6)。

uterine-to-umbilical增加血液流动比率脐吸收需要部分恢复率hyperthermia-induced PI-IUGR胎儿(黑点)相比,不妥协的胎儿(白色符号)。数据来自Thureen et al。 23(钻石),灰砂et al。 30.)(广场)和( 31日(圆),德自由et al。 32)(三角形)。

 5。适应性反应导致产后的后果

胎儿适应性反应到π导致SGA后代产后代谢并发症风险很大程度上归因于改变敏感的组织压力荷尔蒙和其他兴奋剂。胎儿儿茶酚胺长期过高最终降低脂肪组织的差别,对这些基因 β2肾上腺素能受体,影响脂肪动员和促进肥胖PI-IUGR羊羔( 57]。同样,慢性肾上腺素能抑制胰腺癌 β肽引起代偿适应,导致超敏反应的葡萄糖刺激胰岛素的出现导致oversecretion新生儿羔羊(灰砂、未发表的数据)。这一点,加上骨骼肌对胰岛素的敏感性增强由于慢性hypoinsulinemia [ 56, 71年),可能会增加对葡萄糖倾向以脂肪的形式被储存在“追赶”增长,使后代儿童肥胖。胎儿适应性反应也反映在胰腺的解剖异常。Glucagon-producing胰腺 α肽表现出正常的响应能力和地貌形态示量( 56),但 β肽可减少多达75%的质量PI-IUGR由于低复制率( 85年]。相应地,胎儿胰岛包含胰岛素含量少80%,诱导葡萄糖氧化代谢能力低 31日, 56]。因此,在胰腺胰岛胰岛素合成和储存的能力降低,虽然能够分泌胰岛素有什么回应刺激实际上是更大的,如上所述。说明,基底血浆胰岛素在人类SGA婴儿被证明是减少在48小时的年纪,相似的年龄,在1年和3岁的婴儿相比,正常出生体重( 58]。此外,分子生物学在这些SGA胰岛素释放更大1和3岁的婴儿。Oversecretion葡萄糖刺激的胰岛素可以促进新生儿赶超增长SGA羊羔( 57, 86年和人类婴儿 59, 87年主要基于脂肪沉积)。

 6。总结

的绵羊的模型hyperthermia-induced PI-IUGR生理和发育研究提供了一个比较系统的适用于人类医学的胎儿。这个模型被有效地用于研究胎儿适应性反应长期氧气和养分不足在胎盘机能不全。胎儿的反应似乎主要是由应激激素的浓度升高,尤其是儿茶酚胺,看似影响血液流动的变化,内分泌,和细胞代谢支持 在子宫内生存。然而,永久胎儿适应性使后代肥胖、2型糖尿病、高血压和其他严重的代谢并发症在产后的生活。

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