文摘
胎盘在管理中起着核心作用当地循环系统,调节产妇条件和胎儿生长。在早期妊娠阶段,胎盘产生成功的胎座式入侵和新血管形成的性质。Extravillous入侵滋养层替代子宫子宫内膜血管,建立局部血液通路从母亲获得氧气和营养物质。在以后的阶段,胎盘促进绒毛血管生成和血管成熟可控的血管生成和血管生成分子。在各种分子参与胎盘新血管形成,血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)调解的重要信号通路母亲循环系统和胎儿发育。VEGFR1和VEGFR2功能为胎盘生长因子(PlGF)和VEGF受体,分别和PlGF-VEGFR1 VEGF-VEGFR2交互干扰在许多preeclamptic病人数量过剩的可溶性形式的VEGFR1(也叫sFlt1),自然PlGF / VEGF拮抗剂。最近的研究透露,过度sFlt1生产胎盘和异常AT1信号在母亲与子痫前期的病理密切相关,宫内生长受限(IUGR)。摘要胎盘的血管新生和病理事件与中断相关血管生成和血管生成信号之间的平衡在子痫前期进行了讨论。
1。介绍
胎盘是一个特殊的器官组织在妊娠期间,胎儿生长和产妇条件和它终止自我角色fetomaternal中介后立即交付。怀孕期间病理条件如子痫前期和宫内生长受限(IUGR)与胎盘功能障碍密切相关。孕产妇preeclamptic疾病常常导致IUGR和早产,和许多研究子痫前期改善我们的理解上下文中的异常胎座式浅入侵和不利的促炎因子的生产。preeclamptic循环的患者,一些抗血管新生的分子检测在过量1- - - - - -3),例如,可溶性形式的血管内皮生长因子(VEGF)受体1 (sVEGFR1也叫sFlt1)和可溶性形式的endoglin(也叫sCD105 sEng)。sFlt1抑制VEGF-mediated和胎盘生长因子(PlGF)介导的信号和sEng扰乱转化生长因子β——(TGFβ-)介导的信号(2,3]。这些反血管增生的细胞因子被认为是释放胎盘缺氧微环境。一旦母体血管阻力增加,血压本身可能引发进一步的障碍,如肾小球endotheliosis和血脑屏障的破坏。因此,时空的事件发生胎盘和placenta-derived因素引起孕产妇系统功能障碍是非常重要的对于更好地了解子痫前期的病理课程和preeclamptic怀孕的更好的管理。在这篇文章中,我们总结的胎盘发育和病理生理学的认识preeclamptic胎盘,特别关注反血管增生的信号通路。
2。胎盘血管网络的结构
人类胎盘是组织学(图中主要分为三层1):(1)基板(孕产妇表面)和锚定绒毛(大多数远端扩展主茎的绒毛)直接与母体子宫内膜交互,(2)终端绒毛单元气体和养分进行积极交流;(3)绒毛膜板(fetal-side表面)和阀杆绒毛,由致密结缔组织(包含更大的胎儿血管。羊膜和绒毛膜覆盖绒毛膜板,脐带收集绒毛膜板(绒毛膜动脉和静脉4]。
基本结构建立了胎盘上半年妊娠(5]。终端绒毛单位(三级绒毛,源于次级绒毛)包括胎儿侧衬毛细血管内皮细胞和列出滋养层(图1)。在早期阶段,滋养层层组成的细胞滋养层(内层)和合胞体滋养层(外层)。随着妊娠的进展,细胞滋养层层成为察觉,胎儿毛细血管放置在靠近intervillous母体循环气体交换最大化。产妇血空间排列直接由终末分化合胞体滋养层和内皮细胞,叫做血性绒毛膜型接口(6]。
在最后阶段胎儿体重增加近两倍。另一方面,胎盘的重量并不显著增加在后期4]。终端绒毛血管变细分化和血管床增加功能性分子母亲和胎儿之间的交流能力(4,5)(图1)。然而在preeclamptic胎盘,终端绒毛单位是低分化,远端绒毛截断(图1)。这些病理变化通常伴随着IUGR。
3所示。Pseudovasculogenesis和局部微环境
建立成功的胎座式血液通路是至关重要的。在初始阶段,extravillous滋养层渗透子宫植入网站并接受侵入性表型,重塑子宫内膜组织。其中一些滋养层施加vasculogenic财产和替代子宫螺旋动脉的内皮细胞(图1)。这个过程称为“pseudovasculogenesis”或“epithelial-endothelial转换”(7]。侵入性血管内暂时滋养层细胞插头形式限制血液溢出在早期妊娠(6 - 12周)。机制不完全清楚和一些调查反对插头的重要性。某些局部因素,如肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和TGFβ可能影响入侵extravillous滋养层的特性和血管组成细胞改变的易感性trophoblasts-mediated刺激(8]。改制的螺旋动脉腔的直径扩大显示特征和退化血管平滑肌细胞。稍后我们将讨论,血管重建的失败可能导致孕产妇和IUGR preeclamptic条件。
改变滋养层替代子宫螺旋动脉可能表达CD31等内皮标记,VE-cadherin,血管细胞粘附分子1 (VCAM)αvβ3整合素(9,10]。此外,他们可能表达内皮一氧化氮合酶(以挪士),建议他们模仿内皮细胞形态和功能11]。这种表型转换观察不仅在胎盘形成,也在肿瘤新生血管形成。某些类型的肿瘤细胞可能获得内皮细胞功能和形态异常的血管网络,内皮细胞丢失,被称为“肿瘤vasculogenic拟态”[12,13]。这些特殊的肿瘤细胞也表达一些内皮标记和vasculogenesis-related分子如VE-cadherin、CD34和CD10513,14]。肿瘤入侵是混乱而滋养层入侵是精细控制的子宫内膜组件之间的串扰和extravillous滋养层。如果子宫内膜溃烂由于堕胎或其他炎症活动,当地的免疫系统不正常工作和滋养层可能会异常入侵子宫平滑肌的深层。这种情况被称为合生的,本来就存在的,percreta。
组织炎性微环境对合适的胎座式至关重要。子宫自然杀伤细胞(uNK)是当地居民主要的免疫介质CD45的特征+CD69+CD56明亮的和CD16−(15- - - - - -17]。uNK细胞被认为扮演重要角色在蜕膜反应,螺旋动脉的重建,调节入侵滋养层的属性(16,18]。侵入性滋养层表达独特的人类白细胞抗原(HLA) - c, HLA-E和HLA-G16,17,19,20.]。我古典类MHC分子抗原和HLA-B多态性对初始的同种异体移植物排斥并不表示extravillous滋养层。(16]。uNK细胞有抑制和刺激表面受体调节滋养层入侵(15,19]。例如,HLA-E滋养层与NKG2 (CD94) uNK细胞(19,变弱的细胞毒性uNK对入侵的滋养层细胞。HLA-C与杀手细胞滋养层交互immunoglobulin-like uNK细胞受体(吉珥)的家庭,和特定组合的孕产妇吉珥和胎儿HLA-C有助于成功的胎座式(21),尽管实际的机制还有待进一步研究[22]。Hyperactivated uNK细胞可以产生大量的不利的细胞毒性等因素granulysin由诱导细胞凋亡和抑制滋养层入侵(23]。除了uNK细胞CD14+CD68+巨噬细胞还参与促炎的螺旋动脉和extravillous滋养层之间的串扰。在基板,当地巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α可能诱发滋养层细胞凋亡(24]。如果这些细胞毒性细胞因子由maternal-side免疫细胞过度繁殖,这样可能导致流产或浅入侵。
4所示。子痫前期的诱发因素
子痫前期的发病可能不仅依赖于单一或几个病理事件。似乎,而由负载引起的各种诱发因素,引起血液循环障碍(25]。高血压的发病后,血管壁剪切应力可能导致fetomaternal条件的进一步恶化。关于母亲的遗传倾向,特殊的血管紧张肽原基因变异模式和数量性状位点(QTL)定位在某些染色体包括AGT STOX1, 5 q, 10 q和13问QTL被报道(26- - - - - -29日]。孕产妇KIR-AA和胎儿HLA-C2,但不是胎儿HLA-C1,导致子痫前期的风险增加(21]。尽管子痫前期可能不同的背景和发展模式情况下,人们普遍认为贫穷的胎座在妊娠早期阶段是一个重要的诱发疾病的发展状况。缩小血液运河由于动脉重塑不足使胎盘缺氧,作为回应,一系列促炎的因素从胎盘释放破坏母体循环系统。这个过程由两个阶段组成,也就是说,可怜的早期妊娠期的胎座式(I期)和孕产妇在后期系统功能障碍(第二阶段)25]。
5。关键分子参与了子痫前期的病理生理学
有各种各样的因素可能破坏母体血管。Neurokinin-B,肽速激肽家族,已经提出了成为一个负责任的分子会引起子痫前期(30.]。尽管后来的研究并未完全批准概念(31日),一项研究表明,neurokinin-B血栓素A2 (TXA2)——的帮助像分子,抑制血管生成活动在体外通过下调VEGF、VEGFR1和VEGFR2培养内皮细胞(32]。累积在子痫前期的研究阐明信号间的串扰PlGF / VEGF, RAS,经典类花生酸环前列腺素和TXA2等。在本文中,我们关注一些可溶性因素被认为发挥抗血管新生属性preeclamptic病人的血液循环。
5.1。溶性形式的VEGFR1 (sVEGFR1 sFlt1)
sFlt1是一种天然的可溶性因子,它的截断版本VEGFR1缺乏跨膜和胞内信号域(33]。sFlt1通常抑制血管生成的信号通路被绑定到自由形式的VEGF和PlGF [33,34]。关于生理和病理条件在活的有机体内,sFlt1是必不可少的生理无血管在角膜35]。sFlt1也产生在某些类型的肿瘤组织如肠癌和乳腺癌[36,37]。在这些肿瘤临床研究,sFlt1的表达水平与良好的预后相关,可能由于其抗血管新生的财产。
妊娠的中间阶段,免费的VEGF和PlGF水平增加产妇流通正常怀孕,但不是在preeclamptic情况下。另一方面,循环preeclamptic女性异常sFlt1水平高于正常对照组(38- - - - - -40]。sFlt1导致系统性血管功能障碍的优势通过干扰VEGF和PlGF自我平衡的活动33,41- - - - - -43]。过剩的sFlt1生产主要由绒毛滋养层由preeclamptic患者的血清刺激,表明某些maternal-side因子(s)如论争的自身免疫性抗体对血管紧张素ⅱ受体1型(AT1)诱导血管生成信号合胞体滋养层。最近,参与另一个拼接的变体sFlt1报道(44,45]。塞拉等人将其命名为sFlt1-14 [45),建议这种替代变异可能是一个主要的VEGF抑制剂。虽然贡献sFlt1-14调控PlGF-mediated信号是未来研究的主题,他们的研究表明,多个可溶性因子影响VEGFRs属性preeclamptic胎盘。
5.2。PlGF和VEGFR1
杂合的VEGF+ /−胚胎死亡由于血管缺陷(46),而PlGF缺乏正常的老鼠是肥沃的。因此,PlGF的角色并不完全理解,这种分子被认为是可有可无的胚胎血管发展与VEGF (47]。PlGF结合VEGFR1但不是VEGFR2 (48,49],VEGFR1−−/老鼠死在子宫内生长的内皮细胞样的异常细胞(50]。激酶活性以来VEGFR2大约是10倍高于VEGFR1 [51),实际PlGF-VEGFR1轴的角色似乎很复杂。收集各种血管疾病包括肿瘤血管生成的研究,很可能PlGF血管生成和血管生成属性根据病理生理条件。从VEGFR1 PlGF可能取代VEGF和直接向VEGFR2 VEGF,加速血管生成(48]。另一方面,PlGF / VEGF形成潜在的抑制血管生成诱导VEGF为(52- - - - - -54]。
在怀孕,血浆浓度PlGF上升指数在中间阶段(100 - 1000 pg / mL)。sFlt1水平也是匹配的PlGF [40),而VEGF水平大约是5 - 10 pg / mL [55]。相当大的差异意味着VEGF和PlGF表明PlGF之间表达水平可能在胎儿胎盘开发中,发挥主导作用,循环PlGF水平可能反映了病态条件怀孕的敏感标记(40,55]。Tayade等人认为当地PlGF可能加速功能成熟uNK细胞滋养层入侵的过程。在PlGF缺陷小鼠,双核uNK细胞异常增多,和螺旋动脉的平滑肌层增厚,表明血管重建的过程在一定程度上干扰(56]。尽管preeclamptic症状不是PlGF缺陷报告的老鼠,在人类的前瞻性研究,显示PlGF压制在妊娠早期临床症状成为公开的57,58]。结果表明PlGF高潮可能是受到一些诱发因素在初始阶段,这low-PlGF环境导致子痫前期的发展作为一个早期事件而不是后期的结果。
5.3。可溶性形式的Endoglin (sCD105 sEng)及其他可溶性因子
生(sCD105)的浓度显著升高preeclamptic病人,尤其是在严重病例命名为临床上妊娠综合症(溶血、肝酶升高、低血小板综合征)(3]。CD105是TGF辅助受体β1、TGFβ3,表达在不同的细胞类型,包括内皮细胞、血管平滑肌细胞,等等3,59,60]。CD105缺陷小鼠胚胎死在妊娠中期由于血管平滑肌发育不良61年]。在使用培养的内皮细胞的体外研究中,生(sCD105)显示抑制毛细管形成和衰减TGF引起的血管舒张β1、TGFβ3 (3]。TGF老鼠sEng腺病毒处理β介导的信号被抑制,导致减少以挪士和受损的血管舒张肾微血管。这些结果支持了这样的观点,即CD105是必不可少的对于胚胎新血管形成和生抑制TGFβ介导的血管活动。另一方面,在人类滋养层,TGFβ-CD105轴似乎负调控细胞活动(62年]。HIF-1的表达水平α和TGFβ3下调节缺氧早期妊娠阶段,而变弱入侵的滋养层(63年]。这信号似乎解释部分浅入侵导致后来preeclamptic条件。尽管实验模型和调查方法是不同的,它应该仔细考虑角色CD105和怀孕生在生理和病理条件下的妊娠阶段。TGF滋养层的表达水平β3、CD105和可溶性形式根据妊娠期(可能有很大不同63年,64年]。细的血管生成和血管生成信号平衡感应在适当的时间点似乎对正常胎盘功能很重要。
有几个重要的因素除了sFlt1 sEng参与子痫前期抗血管,其中一些可能在音乐会和VEGFRs-mediated AT1-mediated函数信号通路。血清学研究子痫前期已经阐明的参与几个可溶性粘附分子的形式与白细胞贩运有关。这些分子包括sVCAM-1(可溶性VCAM-1形式,也叫sCD106), sE-selectin (sCD62E) sP-selectin (sCD62P)和sICAM-1(也叫sCD54)。据报道,他们中的大多数在子痫前期升高,但结果并非总是一致65年- - - - - -67年],它的部分原因可能是由不同妊娠时期进行分析。在乳腺癌患者VEGF抑制剂处理,据报道等离子sVCAM-1水平升高(68年]。由于preeclamptic患者和那些接受VEGF抑制剂干扰条件下生理血管生成,这些可溶性因子可能反映内皮功能障碍。Maternal-side内皮细胞在基板表达E-selectin P-selectin,和侵入性滋养层表达这些selectins同源配体(69年]。如果增加sE-selectin sP-selectin扰乱细胞相互作用在基板,他们可能会导致降低胎盘锚地到子宫壁。需要进一步调查了解这些可溶性因子的机制,可能加剧fetomaternal条件。
6。肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用
拉是一个策划者调节器控制血压。此外,RAS参与多种生物活性包括血管重建、炎症和肿瘤发展(70年- - - - - -73年]。AT1原则G protein-coupled为血管紧张素ⅱ受体(GPCR),和AT1信号会导致强烈的血管收缩通过激活几个途径包括ERK和钙调磷酸酶(74年,75年],这激活引发高血压、水肿、蛋白尿等(25]。
血管紧张素ⅱ不升高preeclamptic女性,因此RAS曾被认为是与人类子痫前期的发病无关。然而,后来的研究披露preeclamptic患者的异常激活AT1-mediated信号(76年,77年]。在正常怀孕,孕妇循环肾素和血管紧张素ⅱ水平增加,但高血压并不发生由于AT1 RAS(敏感性降低78年]。另一方面,在子痫前期,血管紧张素ⅱ不是增加而是AT1-mediated信号通路异常激活。似乎有至少两个机制,加速AT1信号,也就是说,AT1-bradykinin B2(形成的形成76年],好斗的自身免疫性抗体AT1 (AT1-AA) [77年]。如我们已经讨论过的,多余的sFlt1据信造成广泛的孕产妇内皮功能障碍通过干扰生理VEGF和PlGF活动。最近的研究表明加速AT1信号之间的密切联系和sFlt1生产(79年,80年]。刺激培养的滋养层使用免疫球蛋白的AT1受体preeclamptic女性导致sFlt1的高程在体外(81年]。Preeclamptic模型小鼠sFlt1 RAS显示增加母体血浆水平升高在活的有机体内(80年]。
钙调磷酸酶是一种钙/ calmodulin-dependent丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶,激活转录因子命名为核转录因子的激活T细胞(NFAT)。NFAT-luciferase活动显著加速在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞刺激的免疫球蛋白g preeclamptic病人(81年]。生产过剩的sFlt1成功地抑制了钙调磷酸酶抑制剂吸收FK506或钙调磷酸酶siRNA永生化人滋养层细胞(81年]。这些研究表明,AT1-AA孕产妇循环可能触发calcineurin-NFAT转录活动通过AT1, AT1-mediated GPCR信号可能会干扰VEGFR-mediated受体酪氨酸激酶(RTK)信号通过calcineurin-NFAT在子痫前期。研究结果阐明信号级联从AT1激活在子痫前期VEGF抑制。时空级联协会可怜的胎座式是未来研究的主题。最近的一项研究进一步证明了AT1-AA在胎儿脐带血preeclamptic怀孕检测,表明母体循环AT1-AA也可作为评估IUGR fetal-side标记和其他胎儿条件(82年]。
7所示。临床表现
失衡的血管生成和血管生成分子和异常信号级联扰乱母体循环系统,然后引起临床症状特征包括高血压和蛋白尿。我们讨论典型的临床表现,并介绍一些啮齿动物模型导致preeclampsia-associated症状。
7.1。高血压和蛋白尿
尽管preeclamptic患者的上下文中显示异构症状疾病发作,严重程度,胎儿生长速率等,该疾病的高血压和蛋白尿是必不可少的现象。增加血管阻力和高血压的机制在一定程度上解释生产不足的一氧化氮(NO)和内皮(PGI2)。没有是一个强有力的血管舒张,血管生成抑制剂如sFlt1和sEng抑制以挪士表达式,进而减少生产增加血管阻力(83年,84年]。成员PGI2古典类花生酸,是另一种有效的血管舒张。众所周知,另一个类二十烷酸TXA2,诱发血管收缩是在子痫前期(85年)和PGI2 / TXA2失衡导致子痫前期的发展(86年,87年]。心肌细胞的损害人类子痫前期估计主要是通过功能分析,和组织学的信息是有限的。啮齿动物模型是研究信息的分析这些器官中没有人类的病人。乳素在诱发性preeclamptic老鼠的一项研究中,命名为高血压(PAH)小鼠心肌组织纤维化等术语显示严重损害心肌细胞和细胞凋亡除了肥大88年]。虽然异常RAS在这个模型可能不是人类子痫前期,增加sFlt1母体血液中由于加速AT1-mediated信号(80年)是人类共同的特点在这个模型和子痫前期(89年]。
蛋白尿不仅可能引起血压的增加也是生理血管渗透性的干扰。在生理条件下,毛细血管渗透性不同器官和组织。例如,脑毛细血管尤其不透水,叫血脑屏障。另一方面,肾肾小球毛细血管内皮细胞的特点是凿好交通控制的流体和分子。从足细胞VEGF啮齿动物模型的损耗导致蛋白尿和高血压90年]。在这个模型中,由纤维蛋白沉积和endotheliosis肾肾小球受损,这表明局部积液生理VEGF的足细胞向内皮细胞维持肾小球血管(有窗的结构是必不可少的90年]。怀孕的大鼠管理腺病毒sFlt1显示肾小球endotheliosis [3]。这些损害也可检测preeclamptic肾脏的病人。严重preeclamptic患者的肾活检显示弥漫性肾小球endotheliosis,毛细血管壁增厚和焦僵化的变化(数据2(一个)和2 (b))。电子显微镜在肾小球毛细血管皮下水肿(图突出显示2 (c))。
(一)
(b)
(c)
(d)
7.2。可逆性后部白质脑病综合征(rpl)
maternal-side的其他威胁生命的并发症包括临床上妊娠综合症,肺水肿和惊厥。可逆性后部白质脑病综合征(rpl,也叫后部可逆性脑病综合征)是中枢神经系统的障碍与血脑屏障内皮功能障碍有关怀孕期间和之后。rpl最初报道的临床和放射学特征Hinchey等人(1996年91年]。rpl的最常见的原因是高血压,和这个词不仅用于惊厥的条件,也为其他内皮功能障碍引发的特发性高血压,药物毒性,系统性红斑狼疮(SLE),等等。rpl的常见症状包括头痛、视力障碍和癫痫(92年]。病变明显是被头部MRI(图2 (d)(左)。rpl本质上是可治愈的没有post-complications如果治疗得当基于anticonvulsion药物和血压控制后交付(图2 (d),对吧)。尽管许多惊厥症状重叠与rpl,几例妊娠rpl没有子痫前期已报告(93年,94年]。一个可靠的啮齿动物模型来分析preeclampsia-associated rpl尚未报道,然而,虽然有时候PAH老鼠报道引起惊厥(95年]。
8。总结
我们已经讨论了子痫前期的病理生理学的反血管增生的信号通路。孕产妇对不利的促炎细胞因子的易感性可能在不同情况下;然而,胎盘产生的致病的因素和响应事件产妇流通合作开发fetomaternal障碍和可能导致危及生命的条件(图3)。除了研究孕产妇系统功能障碍的影响,集中表现,非常有限的信息可以对fetoplacental-side病理事件,尤其是在后来的一半妊娠胎儿生长指数表示。获得当前临床信息从孕产妇病理数据在大多数情况下,胎儿状态很大程度上依赖超声和临床评价和外部tococardiography收缩压力测试和nonstress等测试。进一步的信息是必要的安全性和治疗对全身的影响长期预后。为此,研究利用动物模型是必要的。尽管啮齿动物preeclamptic模型不可能模仿人类子痫前期的发病机制,时间进程分析胎儿身体和胎盘病理将为我们提供重要的信息对胎儿健康的影响。更好地了解分子和细胞的相声,炎性微环境和抗血管新生的影响分子将有助于改善有效和安全的治疗子痫前期对于那些患有血管疾病。
确认
作者感谢实验室成员讨论。这项工作是由子女科学研究的援助(20590363)(MF)。