产前胎儿肺成熟和类固醇治疗儿童哮喘的后续风险:一项纵向分析

文摘

这项研究的目的是测试假设胎儿产前时期暴露于皮质类固醇是一个独立的危险因素的发展在儿童早期哮喘在以后的儿童很少或根本没有影响。以人群为基础的队列研究的孕妇居住在新斯科舍,加拿大,生下了一个单例胎儿之间的1989年和1998年进行。先验后指定的除外,80448名婴儿被用于分析。使用有关卫生保健使用记录,事件哮喘病例发达后36个月大的时候被确定。扩展Cox比例风险模型被用来估计风险比率,同时控制混杂因素。怀孕期间暴露于糖皮质激素与哮喘的风险3 - 5岁之间的儿童:调整风险比为1.19(95%置信区间:1.03—1.39),5岁后没有协会指出:调整后的5 - 7年风险比为1.06(95%置信区间:0.86—1.30)和8或更高年为0.74(95%置信区间:0.54—1.03)。产前类固醇治疗似乎是一个独立的危险因素的发展哮喘3至5岁。

1。介绍

哮喘的病因学和自然历史的研究已经确定了一个web的诱发因素(如遗传学、特异反应性),因果因素可能使航空公司(例如,动物皮屑,尘螨,职场过敏原)和因素(围产期等事件的交付模式,怀孕期间暴露于香烟烟雾中,胎龄和儿童呼吸道感染、空气质量、社会经济地位、和污染)(1- - - - - -6]。结论可以从这项研究大纲无数的曝光和复杂的交互在小儿哮喘的病因7- - - - - -10]。

鉴于小儿哮喘的病因的复杂性,在围产期因素会使人易患哮喘是特别感兴趣的11,12]。皮质类固醇(CS)疗法,在劳动和交付管理促进胎儿肺成熟,尚未完全检查作为一个潜在的危险因素的发展在人类哮喘(13]。CS疗法已被证明改变胎儿肺的发展有关,在动物实验中,大脑化学变化和随后的高血压在以后的生活中14- - - - - -28]。复杂时间CS疗法和随后的动物肺功能之间的关系已经指出[29日]。

CS疗法的使用,在加拿大,在早产儿在34周孕期增加了在过去15年里从低于25%到大约60%30.,31日]。增加CS治疗遵循从随机对照试验的证据表明婴儿早产儿的存活率增加暴露在产前CS疗法(32]。

有限数量的先前的研究调查了肺功能(不是哮喘)在童年那些先前暴露在CS疗法(33- - - - - -36]。这些研究的小样本大小和方便样品没有提供足够的证据支持或反对一个CS疗法和哮喘之间的联系(13]。因此,一个大混杂的人群为基础的队列研究表明可以控制是十分必要的。

这项研究的目的是测试假设胎儿产前时期暴露于皮质类固醇是一个独立的危险因素在儿童哮喘的发展。此外,哮喘的风险假设是更早期的童年和减毒后的童年。

2。方法

以人群为基础的队列研究的孕妇居住在新斯科舍,加拿大和生下了一个单例胎儿之间的1月1日,1989年和1998年12月31日,住进行放电。

数据从妇幼医疗保健数据库(MCHD)。MCHD是纵向以人群为基础的数据库交付的所有母亲和婴儿虽然居住在新斯科舍,与卫生服务利用率数据。四个独立收集有关数据库组成MCHD用于这项研究包括数据从新斯科舍省tlee围产期数据库(NSAPD),新斯科舍省医生医疗服务保险文件访问数据库,新斯科舍省的统计数据库和加拿大健康信息研究所的新斯科舍省部分住院数据库。

怀孕导致超过一个婴儿的诞生(双胞胎、三胞胎、四胞胎)不同于单例妊娠生理和产科,因此没有资格加入。母亲患有甲状腺疾病(由于高水平的激素已经存在)和母亲经历活跃在妊娠期间哮喘(由于产科并发症的风险增加,胎儿暴露于类固醇的可能性,因为用于管理母亲哮喘)等药物干预措施也被排除(37- - - - - -39]。

以前的工作在加拿大建立了卫生服务行政记录可以用来识别和描述儿童哮喘(40- - - - - -43]。哮喘的定义在这个研究是基于以前的工作,决定通过检查医生就诊或住院的主要诊断领域是哮喘或会条件(哮喘:ICD-9-CM代码493,支气管炎:ICD-9-CM代码490,或毛细支气管炎:ICD-9-CM代码466)。受试者经历至少两个医疗交互在任何365天期间,从156周后出生(3年),诊断为哮喘或者一个会条件至少有一个访问并没有在冬天期间(3月12月包容),或有经验的一个专门为哮喘住院(ICD-9-CM代码493)被认为是哮喘(40]。这个定义了所有级别的哮喘严重程度。

第二个更保守的哮喘的定义是研究开发潜在的主要定义将涵盖,因此有一个高水平的误分类。哮喘的保守的定义类似于哮喘的主要定义除了交互(ICD-CM代码493)是主要的诊断领域被认为是。

兴趣是产前CS的主要暴露疗法。母体全身性类固醇治疗是NSAPD编码(44]。第一剂量的倍他米松或地塞米松加上政府的时间记录下来。在这项研究中,婴儿被认为暴露在CS治疗这两种药物是否管理不管时机。

许多潜在的危险因素在儿童哮喘已确定的文学。潜在的混杂因素考虑在这个分析包括婴儿的性别,出生时胎龄,母亲的年龄,一分钟阿普加分数,政府表面活性剂,婴儿出生体重、交付通过剖腹产,产妇在妊娠期间吸烟,社会经济地位(SES),透明膜病、支气管肺的发育不良,孕产妇胰岛素依赖糖尿病,妊娠糖尿病,兄弟姐妹,和出生年份。

婴儿的出生时胎龄,在完成了几周,是研究连续和二分变量表示任期/早产、足月是37岁或更多的孕周完成。婴儿在早期妊娠年龄增加肺功能不佳和早产的风险通常被视为CS治疗(30.,45- - - - - -47]。

2.1。混淆

实现控制混杂的指示在本研究中并不是所有的婴儿都是早产或低出生体重暴露在CS疗法和足月的婴儿的一部分或全部出生体重将会被暴露出来。每年有一部分婴儿群体的治疗是临床表明,但由于各种原因没有管理(例如,母亲去医院太迟了)。同时,每年都有一部分婴儿群体的治疗是临床显示和管理,但由于各种原因交货能被推迟,直到婴儿足月。因此,每年一个比例的早产和低出生体重婴儿未曝光,足月婴儿的一部分暴露在CS疗法在儿童哮喘的发展允许差异了。

母亲的年龄是不断检查。给母亲的年龄已被证明与早产及相关产科并发症导致CS管理,母亲的年龄只是视为一个“分析(31日,48]。婴儿一分钟阿普加分数(检查在三个类别,0 - 3、4 - 6、7 - 10)已被证明是一个独立的儿童哮喘的危险因素(49]。交付通过剖腹产被检查为二分变量,不管其他产科干预措施在交货前(例如,使用钳手术),如果通过剖腹产出生的婴儿最终被认为是剖腹产。交付通过剖腹产CS有关治疗和CS治疗已被证明是相关的肺功能较差的婴儿(49,50]。母亲在怀孕期间吸烟是二分变量检查。香烟暴露在妊娠期间已被证明是与儿童哮喘的发展和产科并发症的风险(包括早产)相关的CS管理(47,51- - - - - -56]。并发症率的差异和潜在的威胁时增加早产的母亲被确诊为1型糖尿病或妊娠(期)糖尿病。

透明膜病是一种呼吸道疾病的婴儿通常是与早产和随后的发病率有关。CS疗法主要是制定了改善这种疾病。然而,表面活性剂缓解各种管理在婴儿出生后呼吸困难,如透明膜病,已被证明是相关的长期肺功能和使用CS疗法(57- - - - - -60]。

由于哮喘发病率下降的时间研究下,出生年份是用来控制出生队列效果(时间影响)。

更大更多的家庭已被证明是与降低儿童哮喘的风险和形式的一部分理论基础上的卫生假说(61年- - - - - -63年]。也与卫生假说是婴儿家庭的社会经济地位(64年,65年]。母亲的低社会经济地位也更可能有各种妊娠并发症,包括威胁早产(66年]。因此,两个社会经济地位的措施被用于这项研究。婚姻状况的交货时间(已婚或普通法与单一、丧偶、离婚,或分离)和昆泰社区收入(基于住宅的邮政编码在交货时间)。

2.2。分析

扩展Cox比例风险回归模型来分析数据67年]。出生日期时间零记录。随访时间是周测量。受试者审查本周他们认定有哮喘、死亡或失访。鉴于哮喘的结果在156年之前没有考虑周随访时间的最小数量需要包含在分析156周。

Cox比例风险回归分层产前类固醇治疗是利用评估的时间依赖于风险比较受试者接受和不接受类固醇治疗。内核平滑方法是用来消除极端的变化是有时限的风险估计(68年,69年]。

鉴于一个母亲可以生多个婴儿健壮的队列考试使用三明治估计量方差进行估计。nonindependence改变了方差估计不到5%所以没有这个nonindependence考虑在后续分析。

定量评估的风险比之间的关系暴露在产前皮质类固醇和哮喘的后续发展变化随着时间的推移,延长Cox比例风险回归和协变量依赖时间的使用。类固醇的影响政府通过时间被三个风险比率;当时间是在156年和260年周之间,时间是在261年和364年之间周和一个时间大于364周。这些时间段选择基于考试的平滑图来源于分层Cox模型。

所有潜在的混杂因素进行嵌套模型的协变量依赖时间的类固醇。每个潜在的对参数估计的影响“产前类固醇治疗(早期、中期和晚期)是评估通过检查不同比例从模型参数估计,没有潜在的糊涂。差异大于10%的任何一个参数估计被认为是混杂的证据(70年]。潜在的合伙人,并没有证明的证据混淆并不保留在最终的模型。

因此,最终的统计模型分析如下: 在哪里

所有统计分析使用SAS 8.2版。

3所示。结果

总共有113145人出生在1月1日,1989年12月31日,1998年,新斯科舍。排除包括1325胎儿、新生儿或婴儿死亡发生在1岁之前,2408名婴儿从多个怀孕,4958年出生的婴儿母亲经历活跃在妊娠期间哮喘,另有89名婴儿被排除在外,因为他们出生母亲经历内分泌异常。

有104365婴儿资格记录链接。18627年出生记录婴儿不能成功与卫生保健随访数据由于错误或丢失的信息与全省惟一标识符。由于死亡,移民,和其他活动一个额外的3484名婴儿没有156或更多周的随访时间。1671婴儿出生体重或没有孕龄记录(需要分析),135名婴儿是大于或小于三个标准差的意思是性别对胎龄和出生体重因此被排除在外。这使得80448名婴儿进行分析。

表1提供了研究样本的描述性统计哮喘状态。一个行和列比例提供协助的解释关系。哮喘发病率在出生人数在1989年达到高峰以来一直在下降。兄弟姐妹的数量、收入、婚姻状况、平均出生体重、胎龄和出生时母亲年龄是类似哮喘患者和nonasthmatics之间。婴儿早产在随访期间哮喘的发病率上升。正如所料,剖腹产的孩子患上哮喘患病率较高,表面活性剂,母亲吸烟,透明膜病和支气管肺的发育不良而没有出现哮喘的儿童。总随访时间中值为近8.5年(440周)。平均哮喘发展在这个群大约5.5岁(287周)。

表2提供产前类固醇治疗的利率管理和早产出生年份。产前的使用类固醇治疗增加三倍的10年时间的研究,从1989年的7.5的速度在1998年1000年的23.7‰。早产率增加大约30%在同一时期,从1989年的40.5的速度52.7在1998年每1000个活产儿。

图1提供了平滑调整风险函数随着时间的推移,分层产前类固醇治疗。调整了婴儿的性别,出生时胎龄和出生年份。鉴于75周的平滑算法使用带宽,曲线的故事没有被估计。图提供了证据,罹患哮喘的风险不同,产前类固醇治疗依赖于时间。早期的最大区别是,减少中间段提到的小差异超过7年(400周)。

表3包含估计调整发展的危险比产前类固醇治疗哮喘从3到5,6,7,8,或更大的岁连同所有其他混杂因素的估计模型。调整了婴儿的性别,出生时胎龄和指标perterm出生,一分钟阿普加分数,政府表面活性剂,婴儿出生体重、交付通过剖腹产,产妇在妊娠期间吸烟,透明膜病、支气管肺的发育不良,兄弟姐妹和出生年份。未经调整的风险比估计也提供产前类固醇曝光。产前类固醇治疗的效果对哮喘的发展被认为是更大的在儿童早期(HR = 1.19, 95% CI: 1.03—1.39)没有影响在童年中期(HR = 1.06, 95% CI: 0.86—1.30)和一个潜在的保护作用在童年后期(HR = 0.74, 95% CI: 0.54, 1.03)。

当考虑的更为保守的定义哮喘哮喘的患病率从25.4%下降到18.0%。估计调整发展的危险比哮喘的产前类固醇治疗3 - 5、6 - 7和8或更高岁HR = 1.37(95%置信区间CI: 1.15, 1.62), HR = 1.17(95%置信区间CI: 0.93, 1.49)和HR = 0.92(95%置信区间CI: 0.67, 1.26),分别。调整了混杂因素一样的主要模型。

4所示。讨论

产前类固醇治疗似乎是一个独立的危险因素为儿童哮喘的发展在控制了混杂。风险最高的风险似乎时间在童年早期,当孩子年龄递减。这种风险增加的原因并不明显,但许多动物研究建立了皮质类固醇暴露在子宫内潜在的影响。

虽然机械产前皮质类固醇疗法和哮喘的发病之间的联系在童年尚未完全建立71年),皮质类固醇治疗已经证明了广泛的影响。大脑化学物质的改变和肾上腺(HPA)轴,免疫功能的转变和其他广泛的潜在的影响,如肾功能的变化发展和随后的高血压为儿童哮喘的链接提供生物合理性。

时间与产前皮质类固醇治疗相关并发症有了15,16]。糖皮质激素已经被证明能够影响HPA在灵长类动物,羊和人类在有限的程度上17- - - - - -20.]。HPA轴是重要的在调节新生儿的体格生长和器官发展(18]。接触的时间内糖皮质激素一个物种,在妊娠后期,由马修斯已被证明是至关重要的关于对HPA轴的影响(17,21]。克利夫顿在澳大利亚的发表和未发表的工作表明,皮质类固醇接触不仅改变了HPA轴也影响Th2 Th1 / Th2比赞成的(72年]。

本研究的优点是根植于组装和随访的庞大的人口群体扩展的时间长度。潜在混杂因素控制广泛的可用性。固有控制混杂的迹象也在这个研究设计提供相当大的方法论的力量。

回顾性的研究设计有很多的局限性。哮喘诊断的可靠性和有效性在MSI数据是未知的。错误的主要原因录取CIHI出院数据可能发生当几个入学竞争的原因是存在于任何个人。这类错误,两个数据库,会有一个保守的估计影响本研究中产生的协会。

当考虑的更为保守的定义哮喘儿童早期发展的风险的模式后哮喘产前暴露于糖皮质激素仍是一样的与主哮喘的定义。像预期的那样,这个定义的风险估计,特别是在幼儿时期更大。这个敏感性分析让人们相信风险比估计使用的主要哮喘的定义。

测量的局限性暴露存在,没有衡量的CS,穿过胎盘胎儿和生物学上可用。信息与多个CS疗法和药物管理的实际数量不是NSAPD记录。列出所有数据限制,偏见只会结果如果有一个系统的区别那些暴露于CS治疗和不暴露。没有迹象表明医生帐单或出院记录基于风险会有所不同。

鉴于本研究集中于母亲和婴儿从新斯科舍省,加拿大,任何发现当前研究必须在其他人群获得验证,加强外部有效性。虽然没有与CS治疗的生物效应密切相关的因素是假定的这个群体之间的不同和其他人,其他因素与儿童哮喘可能有所不同。哮喘发病率趋势出生年的人口似乎比其他人群不同,因此复制这些发现在不同的人口是十分必要的。

继续研究围产期因素在儿童哮喘的病因是必要的。信息继续表面,把人的注意力吸引到了潜在的长期暴露的后果在子宫内和随后的疾病风险。群组研究,研究荷载分配的影响是至关重要的建立时期的疾病易感性。虽然只是一个小,但意义重大,风险对于儿童哮喘和产前类固醇暴露了在目前的研究中,进一步研究所需的最小剂量类固醇来实现所需的产后效应可能承担限制儿童哮喘等的长期后果。

确认

作者承认运作资金来自加拿大卫生研究院的研究(CIHR)(融资参考编号拖把- 77693)和过敏,基因和环境网络(过敏原一旦Inc .)(项目没有。fp - 2005 - 1)。博士j . d .极导致了研究的概念,研究设计,分析和解释数据,编辑准备和审查的手稿。博士j . d .极也有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs。c . a .芥末,t·j·贝伊恩和a·c·艾伦导致了研究设计,解释数据,编辑准备和复习的手稿。所有作者没有利益冲突或经济利益与本研究有关。这项工作是由格兰特和操作从加拿大卫生研究院的研究和过敏原卓越中心的网络。

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