不符合Prolia (Denosumab)对骨密度变化的影响:一项回顾性研究

摘要

虽然在众多的临床试验中，denosumab (Prolia)已被证明是一种安全有效的治疗骨质疏松患者的药物，但很少有研究确定其在现实世界的临床实践中的有效性。对使用Prolia的患者进行了一项回顾性研究，评估了不遵守常规给药方案(6个月)的denosumab对骨密度(BMD)的影响。从2012年8月到2013年9月，我们回顾了924例患者记录，其中436例患者符合资格标准。患者被分为三组:随后注射denosumab(1)少于5个月，(2)5 - 7个月，(3)在首次皮下注射后超过7个月。采用多变量回归分析比较三组患者骨密度变化(g/cm)的差异²在腰椎(LS)和股骨颈(FN)接受denosumab治疗1年后。LS和FN BMD的差异表明，三组给药时机与1年内BMD变化之间的关系在临床上或统计学上均无显著性()．需要一个更大的样本量和更长的随访时间的随访研究来进一步描述这种关系。

1.介绍

骨质疏松症是十大最重要和最普遍的慢性疾病之一[1，2影响着全世界大约2亿人。老年人口的发病率持续上升[3.］．骨质疏松症的特征是骨量的逐渐减少和微观结构的恶化，导致骨脆性增加，最终增加骨折的风险[4- - - - - -6］．骨质疏松性骨折，特别是髋关节和椎体骨折，与老年人的发病率和死亡率相关，并对医疗保健系统构成重大负担。随着全球人口老龄化的持续，骨质疏松症的患病率将继续攀升，对预防骨折的有效疗法的需求也在增长[1，2］．

口服双膦酸盐是治疗骨质疏松最常用的药物。双膦酸盐已被证明可以有效地降低骨质疏松患者椎体和髋关节骨折的风险。不幸的是，几项大型研究发现，大多数绝经后妇女在开始治疗一年内停止双膦酸盐治疗[7- - - - - -9］．持久性差的原因包括患者信念冲突、患者偏好、经济限制和先前的不良反应，包括皮疹、肌痛、恶心和腹泻[7，10，11］．长期使用双磷酸盐治疗的依从性和持久性受损，最终可能导致骨折风险增加[7］．

Denosumab是一种抗RANK配体的全人源单克隆抗体，用于治疗骨质疏松症[11］．在骨质疏松症中，皮质骨的变薄和孔隙率增加以及皮质和小梁结构的破坏是骨重建不平衡的结果，骨吸收的速率超过骨形成，这是通过改变RANK/RANK配体通路(一种重要的破骨细胞活性调节因子)造成的[12- - - - - -17］．在绝经后的女性中，RANK配体生成的增加与破骨细胞活性和整体净骨吸收的增加有关[18，19］．Denosumab对RANK配体具有亲和力和特异性，可抑制破骨细胞前体的增殖和成熟，抑制成熟破骨细胞的功能[20.］．在注射后至少6个月，Denosumab已经被发现每年增加骨密度(BMD)，并降低骨转换指标。临床试验表明，每6个月皮下给予denosumab治疗具有良好的耐受性，并显著降低髋关节、非椎体和椎体骨折风险[21，22］．

坚持使用抗吸收药物是达到最佳治疗效果的关键。本研究的目的是评估真实环境下denosumab治疗的有效性，以及与接受预定给药方案的患者相比，不遵守常规给药方案对骨密度(在腰椎[LS]和股骨颈[FN]测量)的影响。

2.材料和方法

回顾性图表回顾是在单一的学术实践中进行的。获得汉密尔顿综合研究伦理委员会(HIREB)的批准。所有来自加拿大安大略省汉密尔顿查尔顿专门治疗中心的denosumab患者在审查中筛查合格性。2012年8月至2013年12月进行了一项回顾性队列研究，研究对象是自2010年5月以来接受至少两次皮下注射denosumab的所有骨质疏松患者。共审查了924例患者记录，其中436例患者符合资格标准。如果患者年龄在50岁以上，有或没有普遍骨折，至少接受过两次皮下注射denosumab，并且至少有两次连续的BMD测量间隔一年，则符合纳入条件。患者被排除在外,如果他们有一个后续的BMD测量执行一年多之前或之后的初始注入denosumab, BMD的变化DXA-measurement机器后续BMD测量,或者如果他们有一个普遍在股骨颈骨折和/或腰椎在审查期间,从而使结果无可比拟。纳入的患者接受了naïve(46例)的治疗，或曾接受过口服双膦酸盐[利塞膦酸盐(210例)、依替膦酸盐(4例)和阿仑膦酸盐(95例)]、静脉注射双膦酸盐[唑来膦酸盐(29例)]、雷洛昔芬(29例)或特利帕肽(23例)的治疗。

根据患者对每6个月注射的产品各论的依从性，将患者分为三组:随后注射denosumab(1)少于5个月，(2)5 - 7个月，(3)在首次皮下注射后超过7个月。依从性是通过计算初始和后续注射denosumab之间的时间间隔来确定的。如果两次denosumab注射间隔6个月+/ - 4周，患者被认为是依从性的。常见的和意外的骨折数据是从病人的医疗记录中获得的。如果骨折发生在这个回顾性回顾的时间框架内，就被认为是事故。

使用描述性统计方法总结基线特征。正式的统计分析使用SAS版本9.1进行。采用多变量回归分析评估三组患者骨密度变化(g/cm)的差异²在LS和FN接受denosumab治疗一年后。随后在5 - 7个月注射的组被认为是参照组。所有多变量回归分析均根据基线BMD值、患者年龄、质子泵抑制剂(是/否)、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(是/否)、5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(是/否)、三环抗抑郁药物(是/否)以及第一次和第二次BMD测量之间的月数进行调整。所有统计分析使用SAS/STAT(版本9.2;SAS Institute, Cary, NC, USA)软件包运行在Windows XP Professional。统计显著性标准为．

3.结果

在审查的924张图表中，403名女性(92.4%)和33名男性(7.6%)患有骨质疏松症，并接受denosumab治疗。患者的平均年龄和标准差(SD)为67.8(10.7)岁。腰椎和股骨颈的基线骨密度分别为0.803(0.128)和0.622 (0.099)g/cm²．54.13%的患者至少有1例非椎体骨折病史，23.17%的患者在denosumab治疗前有椎体骨折病史。分析完成后，根据患者对denosumab治疗的依从性将患者分为三组(随后注射denosumab(1)少于5个月，(2)在5 - 7个月之间，(3)在首次皮下注射后超过7个月)。人口统计资料见表1．12名患者在5个月以内接受了denosumab注射，365名患者在5 - 7个月之间接受了注射，59名患者在7个月以上接受了注射。基线BMD结果显示了每个定义组以及非椎体和椎体骨折史。此外，还报道了质子泵抑制剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂、5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药物的使用频率。表中显示了denosumab治疗1年后的比较数据2．描述性统计与denosumab治疗一年后的BMD值一起提供。还提供了意外断裂的发生。denosumab注射时间小于5个月、介于5 - 7个月和大于7个月的患者的平均持续时间和标准差(SD)分别为3.03个月(1.18)、6.05个月(0.38)和9.43个月(3.06)。

为了比较denosumab治疗1年后骨密度的变化，我们对腰椎和股骨颈进行了多变量回归分析。以5 ~ 7个月注射组为参照，对5个月以下和7个月以上注射组进行分析。结果如表所示3.．一年后腰椎骨密度变化的差异(95%可信区间)为0.00035 g/cm²(−0.0124,0.0131)后续注射时间大于7个月且0.020 g/cm的患者²(−0.0058,0.0479)，对于后续注射时间小于5个月的患者，与在首次注射后5 - 7个月接受注射的对照组相比。1年后股骨颈骨密度变化的差异(95%可信区间)为- 0.0054 g/cm²(−0.0171,0.0063)后续注射大于7个月且0.0079 g/cm的患者²(−0.0165,0.0324)，对于随后注射时间小于5个月的患者，与在首次注射后5 - 7个月接受注射的对照组相比。给药与BMD变化之间的关系在临床上或统计学上均无显著性差异()．

4.讨论

治疗的有效性取决于治疗的有效性和对推荐剂量方案的坚持[7］．骨质疏松症，像其他慢性疾病一样，必须有策略来维持患者对治疗的依从性。不遵守长期的双膦酸盐或denosumab治疗会导致骨密度值下降，最终导致骨折风险增加。

Denosumab是一种预防骨质疏松症进展的有效药物。它是一种完全的人类单克隆抗体，与RANK配体的受体激活剂结合，导致骨密度增加，降低骨折风险。虽然denosumab的药理学是理想的，但这种药物作为治疗骨质疏松症的成功取决于患者是否遵守既定的临床指南。这就强调了找出依从性差的原因并相应地调整临床指南的重要性。

本研究探讨不符合denosumab对骨密度变化的影响程度。在这个回顾性队列研究中，多变量回归显示，在随后皮下注射denosumab小于5个月、5 - 7个月和大于7个月的患者之间，BMD值没有统计学差异。然而，我们的研究并不表明患者和临床医生可以延长denosumab注射间隔时间，因为在给药6个月后，循环中药物水平稳步下降，在9个月时完全消除药物。这项研究确实表明，只有在不可预见的情况下，当患者无法及时接受denosumab注射时，延迟注射是可以接受的。否则，所有患者应继续接受他们的后续剂量每6个月，按照产品专论。

有一些固有的因素，如Prolia的性质和管理，以及该患者群体特有的因素，这可能解释改善依从率。首先，必须认识到，denosumab只能通过医疗专业人员的皮下注射给药。因此，医生对denosumab的依从性有重要的控制，能够建立一个剂量疗程，直接监测治疗的依从性，并在剂量缺失时向患者传达依从性的重要性。此外，与其他观察性研究相比，有一些因素可能解释了本研究较高的依从率。其中一个原因是，这项研究的受试者被推荐使用ProVital项目，这是一个旨在帮助患者坚持服药计划的支持项目。病人在下一次预定的注射前一周会接到护士的电话，以此来提醒自己。此外，在我们的学术中心，有一个专业药房，也会提前一周提醒患者预约。这两个因素共同促成了本研究中患者的高依从率，可能显著高于许多社区实践。

这项研究有几个局限性。小于5个月和大于7个月组的患者数量有限，很难得出明确的结论。由于队列规模小，随访时间短，事件数量少，因此我们也无法评价各组之间骨折率的差异。更长的随访时间在更大的队列中可能会显示出不服从治疗的患者骨密度甚至骨折率的差异。此外，在每组患者中存在不可控的变异性，因为额外的药物会影响骨密度，这在多变量分析中未被考虑。最后，复查期间因股骨颈和腰椎骨折以及更换DXA机而被排除的患者可能会影响调查结果。

5.结论

患者依从性是使患者从药物疗效中获益的一种简单而经济的途径。无论一种药物多么有效，如果没有适当地遵守推荐的剂量方案，患者可能无法从治疗过程中完全受益。综上所述，我们的研究发现，在随后注射denosumab少于5个月、5 - 7个月和大于7个月的患者之间，BMD值没有统计学上的显著差异。这些发现表明，如果患者在某些情有可原的情况下必须延迟皮下注射，临床医生在给药时可能有一定的灵活性。但由于随访时间短，样本量小，我们无法得出这样的结论。如果可能，患者应该每六个月继续接受denosumab治疗。一个更大的样本量和更长的随访时间的随访研究将允许更深入的描述这种关系。

此外，我们的研究表明，在地方或国家层面使用不同的患者依从性项目是保持患者高水平依从性的有效方法，从而最终提高该疗法在现实世界中的有效性。

信息披露

没有赞助商资助或对本文的开发、审查或提交有任何决定。

利益冲突

Arthur N. Lau博士参与了Amgen和Eli Lilly的临床试验。Arthur N. Lau博士曾在一个演讲局工作，并获得了安进、艾伯维、罗氏和UCB的酬金和咨询费。Jonathan D. Adachi博士曾参与安进、礼来、默克、诺华的临床试验。Jonathan D. Adachi博士一直在一个演讲局，并获得了来自Actavis、Amgen、Eli Lilly、Merck和Novartis的酬金和咨询费。Alexandra Papaioannou博士获得了Amgen、Eli Lilly、Merck和Novartis的资助和研究支持。William G. Bensen博士获得了来自雅培、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、杨森、礼来、默克先灵、诺华、辉瑞和惠氏、罗氏和UCB的资助、研究支持和酬金。

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