风险因素在正常眼压青光眼和高压青光眼Endothelin-1基因的多态性和Endothelin-1受体基因型

文摘

这样做的目的的影响的研究是分析endothelin-1基因的多态性和endothelin-1受体类型基因在原发性开角青光眼患者的临床状况。方法。285波兰患者参加了研究(160正常眼压青光眼和125高压青光眼)。DNA是孤立的标准方法和基因型分布的四个多态性基因编码endothelin-1 (K198N)和endothelin-1受体类型多态性(C1222T C70G, G231A)测定。基因型分布NTG和高温凝胶组之间的比较。参与者的临床状况与多态性检测。结果。类似的出现频率观察研究基因的多态品种NTG患者和高温凝胶。没有NTG风险因素并分析了多态性之间的关系。NTG K198N的患者TT基因型多态性提供最低的眼压相比GG + GT基因型()。NTG CC基因型患者C1222T多态性()和GG C70G多态性()的平均血压观察值最低。结论。研究了多态品种(K198N C1222T)有一个对眼压的影响以及NTG患者的动脉血压。

1。介绍

“青光眼”一词描述了一群疾病导致进步的和不可挽回的视神经损伤的特点是典型的推进视神经盘的变化和随之而来的视野缺陷。正常眼压青光眼(NTG)是一种特殊的青光眼的特点造成青光眼性视神经盘的拔火罐,视野缺陷、前房角开放,和眼压分类为正常。

眼压升高是青光眼发展最重要的危险因素之一。然而,它的减少正常眼压青光眼患者并不完全阻止疾病的发展。合作研究的正常眼压青光眼研究小组(CNTGSG)表明其他因素在青光眼性视神经病变的发病机制中发挥作用。特别注意以来主要血管失调症状,如动脉血压低,冰冷的四肢,雷诺氏综合症,偏头痛,常存在,对于患正常眼压型青光眼的人(1]。

到目前为止,科学研究导致了一些理论解释pathomechanism青光眼性视神经病变。

机械理论假设升高眼内压(IOP),青光眼性视神经病变的主要风险因素,视神经的损害中起着重要的作用。1957年冯Graefe发现存在一个关系升高眼内压和变形的板cribrosa [2]。大量研究证明,高眼压引起筛状板异常,导致压力和后续损伤的视网膜神经节细胞轴突通过板(3]。

根据血管理论,青光眼性视神经病变是由各种各样的全身和局部血管因素导致低眼灌注、缺血。在系统性因素我们可以列出以下:高血压和低血压,心血管疾病,糖尿病和脑循环障碍(4]。局部因素引起缺血如下:低血液灌注压力和解剖异常的血管供应的眼球5]。检查眼睛的眼底揭示缺血带来的变化:括约肌视盘出血、切口,视网膜脉络膜萎缩的病灶部位,缓慢流动的血管造影显示。

会引起理论假定,有许多运作导致青光眼性视神经病变的发展,例如,细胞的毒性影响介质,生成不足,缺血或凋亡。缺血,引起的自动调整机制障碍和内皮功能障碍,刺激释放ET-1,去甲肾上腺素、一氧化氮(NO),进而影响视神经盘的血流量。后续再灌注导致相当大的氧自由基和氮的化合物浓度。然后NMDA受体激活燃料没有合成和自由基的生产。产生有毒peroxynitrates,在这个过程中,导致视网膜神经节细胞凋亡。

Endothelin-1 (ET-1),发现了平贺柳泽等人(1988年6),人体最强的vasoconstrictive代理,参与调节眼部血流,前房的房水外流,因此,眼压。它也有助于视网膜神经节细胞凋亡(7,8]。内皮素的影响两种受体相关蛋白G:等_一个R和等_BR,产生相反的效果。众多在体外研究表明ET-1可以在角膜上皮、内皮细胞,色素睫状体的一部分,虹膜,小梁网,镜头,脉络膜、视网膜色素上皮细胞、视网膜神经节细胞和星形胶质细胞9,10]。等_一个受体已确定在视网膜和脉络膜的船只以及虹膜,而等_B受体被发现在视网膜神经元,神经胶质和睫状体。可以找到两种受体在板cribrosa,这表明ET-1扮演着一个重要的角色在当地细胞外基质重塑及血管壁压力调节(11]。因此,ET-1水平和基因多态性可能是青光眼的发病机制的关键。本研究的目的是要找到一个ET-1基因的多态性和ET-1受体类型之间的关系及其影响正常眼压青光眼患者的临床情况和高压青光眼(高温凝胶)。

2。材料和方法

285名波兰白种人患者在青光眼的诊断和显微外科学系卢布林(波兰)2009年至2013年参加了这项研究。演示两种类型之间的差异的原发性开角型青光眼患者分为两组:那些被诊断为正常眼压青光眼(50 160名患者,包括110名女性和男性)和那些提供高压青光眼(高温凝胶)和眼压高于21毫米汞柱(125名患者,包括87名妇女和38人)。研究患者接受只有先前了解研究的目的和范围,表达了他们同意参与这项研究,并满足以下标准。调查进行了符合赫尔辛基宣言的原则。

标准诊断高压青光眼(高眼压)如下:诊断青光眼性视神经病变基于视神经盘的变化和视野缺陷,前房角开放在前房角镜检查,眼压高于21毫米汞柱时诊断评估的基础上24小时眼压监测。对于NTG眼压在诊断时低于21毫米汞柱。

在两组进行一个全面的眼科检查。视力测试使用Snellen图表。眼压测量通过一个扁平眼压计。超声波测厚计是用来测量角膜的厚度。所有的病人也有biomicroscopic用裂隙灯检查。评估前房角使用蔡司前房角镜进行前房角镜检查。谢弗分类应用于评价角度的宽度。检查眼底的眼睛能评估视神经盘结构,视神经盘旁萎缩,neuroretinal边缘开槽,视神经盘出血。此外,患者最佳矫正视力0.1等于或优于他们的视野分析了使用汉弗莱周边和30 SITA-Fast策略。结果被认为是可信的,如果错误的和积极的和错误的负面答案是低于15%。 When assessing the results of visual field analysis, the mean deviation (MD) at the time of diagnosis (expressed in decibels, dB) was taken into account. Prior to clinical examination patients were asked whether they had been diagnosed with hypertension, hypotension, diabetes mellitus, or any cardiovascular disorders (migraine, cold extremities).

DNA分离外周血白细胞DNA通过QIAamp血液Midi设备(德国试剂盒Inc .)。DNA浓度测量使用NanoDrop 2000/2000c分光光度计V1.0(热费希尔科学)。TaqMan SNP探针(应用生物系统公司)和CFX96实时PCR检测系统热循环(Bio-Rad)被用来测定4 endothelin-1基因的单核苷酸多态性(K198N)和endothelin-1受体类型(C1222T、C70G和G231A)。DNA扩增得到的实时聚合酶链反应(细节表1和2)。实时PCR热周期计配备了光学系统,可以实时跟踪PCR过程。为此,fluorochrome-labelled分子TaqMan探针(约20 - 30 bp的寡核苷酸长度)互补复制DNA序列和PCR产物。5′末探针荧光染料和年底3′冷却器。研究中使用的染料FAM (6-carboxyfluorescein)和维克(美国ABI公司商标)和冷却器是TAMRA (6-carboxytetramethylrhodamine)。反应混合物的组成及其参数如表所示2。

K198N endothelin-1基因的多态性(rs 5370)导致嘌呤鸟嘌呤(G)颠换为嘧啶核苷酸5665年胸腺嘧啶(T)外显子5(赖氨酸/ Asn密码子198)的变化。C1222T endothelin-1受体的多态性基因型(rs 5343),涉及嘧啶的胞嘧啶(C)过渡到胸腺嘧啶(T)的担忧核苷酸1363外显子8 (3′UTR) 3′端非翻译区。C70G endothelin-1受体的多态性基因型(rs 5335)是嘧啶的颠换胞嘧啶(C)为嘌呤鸟嘌呤(G)和位于(3′UTR) 3′端非翻译区。这种多态性担忧211核苷酸外显子8。点突变DNA的化学结构变化;然而,它的功能仍然是未知的。多态性的版R_一个G231A基因,包括嘌呤鸟嘌呤的过渡到腺嘌呤,位于外显子1 (5′UTR) 5′端非翻译区。

为了评估病人的动脉血压节律进行24小时动态血压监测使用ABPM设备。

统计分析的结果是由IBM SPSS Statistica 19和Statistica 10软件。的价值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

年龄和性别的差异在两个学习小组没有演示。更多的人口统计数据表3。

表4显示的频率发生特定的基因多态的变化研究。分布在NTG和高温凝胶组与哈迪温伯格平衡一致。纯合子的野生型GG基因型的K198N endothelin-1基因的多态性观察198例(69.7%),TT基因型突变纯合子在11个患者(3.9%),和杂合的GT基因型75例(26.4%)。男性患者的纯合子GG基因型患者是更频繁的高温凝胶而不是NTG患者(65.8%比54%)。一个统计上的显著差异在GG基因型的频率发生在男性学习小组(测试中,)。GT基因型与NTG更频繁的男性而不是高温凝胶(40%和28.9%)。差异具有统计学意义(测试中,)。

在分析C1222T多态性在两组观察到纯合子的野生型CC基因型出现在100名患者(35.2%)、TT基因型突变纯合子41例(14.4%),和杂合的CT基因型143例(50.4%)。TT基因型与NTG更频繁的男性而不是高温凝胶(22%和13.2%)。

没有统计上的显著差异的出现频率C70G和G231A多态性研究的特定基因型组(测试中,)。

当比较两组的C70G的出现频率和G231A多态性与患者的性别、没有发现显著差异(测试中,)(表5和6)。

当比较两组患者的研究的特定基因型多态性的出现频率,发现没有明显的统计学差异(测试中,)。

3.1。临床研究多态性的影响条件

(我)眼压。两组之间的眼压差异显著(学生的以及,)。在分析K198N多态性最低眼压,13.7毫米汞柱,观察组的患者NTG TT基因型和最高压力,17.6毫米汞柱,GG基因型患者(方差分析测试,)。没有统计上显著的差异眼压和C1222T特定基因型的发生,C70G, G231A多态性在学习小组(方差分析测试,)。有趣的是,最高的观察眼压患者高温凝胶与G231A AA基因型多态性,而在NTG和同一基因型患者眼压是最低的国家之一(14.8毫米汞柱),然而,没有统计学意义(学生的以及,)(表7)。

(2)视觉领域。平均偏差的平均值(MD)在诊断时−8.58 dB的正常眼压青光眼患者和−13.83 dB的高压青光眼患者。平均值的MD当时青光眼诊断的研究群体(学生的统计学意义以及,)。没有关系的阶段青光眼的发生研究的特定基因型多态性(表8)。

(3)基因多态性对血管危险因素的影响(表3和9)。视神经乳头出血中27例(18.7%)从NTG组和4个病人(4.3%)从高温凝胶组(测试耶茨的连续性校正,)。

neuroretinal rim的切口是观察到50.7%的患者与正常眼压青光眼(70人)和16.3%的患者(14人)高压青光眼(测试中,)。此外,NTG患者组的切口在统计学上显著更频繁的女性比男性(75%和25%,测试中,)。

视神经盘旁萎缩出现在21.7%的正常眼压青光眼患者和13.4%的高压青光眼患者。没有显著的变化在视神经盘旁萎缩发生在两个学习小组(测试中,)。

组的患者NTG没有关系的发生多态变化的研究基因和风险因素的发生,如视神经盘出血、切口或视神经盘旁萎缩(,)。

冰冷的四肢在统计上显著更频繁NTG患者(75.6%)比高温凝胶(28.6%)、(测试耶茨的连续性校正,)。更重要的是,在这两个学习小组这些症状在女性中更为常见(NTG的女性,79.4%的女性高温凝胶,40.0%;测试中,与NTG)而不是男性(男性50%,男性与高温凝胶,0%;测试中,)。

动脉血压低提出更经常在群NTG患者(69.7%)比组患者高温凝胶(16.7%)。低血压的发生频率在两个学习小组在统计学上显著不同(测试耶茨的连续性校正,)。此外,NTG低血压患者组的女性中更常见(77.8%)比男性(33.3%),测试耶茨的连续性校正,。

在这两个学习小组只有NTG的病人抱怨偏头痛,他们主要是女性(测试耶茨的连续性校正,)。

之间没有显著关系观察症状,比如冰冷的四肢,低血压和偏头痛,发生研究的特定基因型多态性在两组(测试中,)。

3.2。分析之间的关系发生K198N Endothelin-1基因的多态性和动态血压监测结果(表10)

观察GG的发生和GT基因型之间的差异和最大收缩压白天白天以及平均收缩压是接近显著。白天最大收缩压GG基因型为159.4±18.2 mmHg和GT基因型176.9±42.8毫米汞柱,方差分析测试,。白天平均收缩压GG基因型为127.4±11.8 mmHg和GT基因型137.1±21.6,方差分析测试,。

3.3。C1222T多态性基因型之间的关系的分析Endothelin-1受体基因型和动态血压监测结果(表10)

最大收缩压白天观察患者的CT基因型(176.8±33.1毫米汞柱)和最低的纯合子CC基因型患者(152.3±21.2毫米汞柱)。不同的是统计学意义,方差分析测试,。白天平均收缩压最高患者CT杂合的基因型(137.4±16.6毫米汞柱)和最低的人纯合子野生型CC基因型(123±14.7毫米汞柱)。该数据具有统计上的显著差异,方差分析测试,。一个有趣的观察是,夜间平均舒张压是最高的患者TT基因型突变纯合子(72.4±15.2毫米汞柱)和最低的纯合子患者野生型CC基因型(61.3±6毫米汞柱)。差异接近显著,方差分析测试,。

3.4。C70G多态性基因型之间的关系的分析Endothelin-1受体基因型和动态血压监测结果(表10)

白天最高平均收缩压在人与杂合的CG基因型(135.8±10.36毫米汞柱)和最低的GG基因型突变纯合子患者(124±25.73毫米汞柱),方差分析测试,。最低的平均收缩压在晚上观察患者的纯合子GG基因型(103.8±9.91毫米汞柱),最高的杂合的CG基因型患者(116.45±15.62毫米汞柱),方差分析测试,。

当比较G231A endothelin-1受体基因型多态性基因型和动态血压监测结果,显示没有明显的统计学差异。

4所示。讨论

endothelin-1基因的多态性在许多不同领域的科学家们的注意的中心。不幸的是,在所有可用的研究在国际文献中只有一些有关他们关系的发展和发生青光眼。

许多报道证实endothelin-1在青光眼的发病机制有其作用通过影响当地眼球的血流量,调节眼压和视网膜神经节细胞凋亡。因此,它似乎合理的搜索一个关系ET-1 ET-1受体基因型多态性和青光眼性视神经病变的发生发展和,特别是正常眼压青光眼的风险因素与血管收缩有关。

在我们的研究中,当比较的频率发生的特定基因型的K198N endothelin-1基因的多态性,C1222T, C70G, G231A endothelin-1基因受体类型,展示学习小组之间没有明显的统计学差异(正常眼压青光眼和高压青光眼),也考虑到病人的性别。到目前为止,没有多少出版物指发布了上述问题。

石川等人的出现频率相比endothelin-1基因的多态性及其受体在日本人口。426开角青光眼患者(包括与原发性开角型青光眼和250年176人正常眼压青光眼)患者和225名健康人士参与了研究。他们能够显示在统计上有显著差异的出现频率KK基因型K198N多态性的研究小组(KK基因型是更常见的开角青光眼患者比健康的患者(53.2%比43.8%,))(12]。有趣的是,在我们的研究中,我们观察到的频率发生的纯合子的野生型GG基因型(69.7%)远高于发生突变TT基因型(3.9%)的K198N多态性与青光眼NTG患者(107和91)()。此外,纯合子的野生型基因型是在女性中更为常见(NTG青光眼的76.7%和72.7%),而不是男性NTG青光眼(66%比54%)()。上述结果表明可能关系K198N endothelin-1基因的多态性和青光眼的发生。包括健康的病人应该进行进一步的研究来证实这一假说。

此外,石川等人证明了CC基因型C1222T endothelin-1受体的多态性基因型是健康的患者更为常见(青光眼患者健康的病人61.2%和52.6%,)[12]。在我们的研究中我们观察到纯合子CC基因型的发生在35.2%的病人(56人与青光眼NTG 44人。发生上述基因型的频率差异之间我们的学习小组和石川的研究小组可能种族差异的结果。

在分析的频率发生特定的多态性研究人员无法展示他们的性别关系,也在我们的研究(12]。

青光眼发展的遗传背景研究的主题是金正日et al .,研究endothelin-1基因的多态性及其受体在韩国人口。他们的研究小组67年正常眼压青光眼患者和100名健康者(而不是治疗青光眼)。C1222T多态性基因型的模式后得到:CC基因型中观察到46.3%的患者NTG(31人)和49%的对照组(49人),CT基因型出现在38.8%的患者NTG(26人)和46%的健康(46人),和突变TT基因型中观察到14.9%的患者NTG(10人)和对照组(5人)在5% ()。在我们的研究中我们获得了一个类似的基因型的模式:CC基因型出现在35%的患者NTG(56人),CT基因型在49.4%(79人),和TT基因型在15.6%(25人)。之后,研究人员比较了C70G的出现频率和G231A多态性。他们无法获得统计上显著的结果。综上所述,在调查结果的基础上研究的作者能够确认关系C1222T endothelin-1受体类型的多态性和NTG在韩国人口的发展14]。

当比较学习小组对眼压在诊断时,观察到的统计上的显著差异。正常眼压青光眼组平均眼压在诊断时是17.9毫米汞柱与原发性开角型青光眼组中的24.65毫米汞柱,。观察到的关系确认一个准确的选择研究的患者群体。类似的报告来自Hantzschel et al .,观察眼压的18.8±2.04毫米汞柱NTG为29.6±7.9毫米汞柱的类型,(15]。

我们的研究显示缺乏统计学意义差异的发生特定基因型的C1222T, C70G, G231A多态性endothelin-1受体类型和眼压的诊断。

然而,最低的眼压在诊断时观察正常眼压青光眼患者和TT基因型突变纯合子K198N多态性(13.7±2.6 mmHg)相比其他基因型(GG基因型16.8±3.7毫米汞柱和GT基因型16.1±3.8毫米汞柱)()。

在分析endothelin-1基因多态性之间的关系及其受体,金等人注意到一个统计上的显著差异水平的眼压在诊断时NTG G231A残疾人AA基因型之间的多态性(14.0±2.8毫米汞柱)和GG + GA基因型(16.2±2.3 mmHg) ()[14]。我们观察到类似的眼压水平取决于G231A endothelin-1受体类型基因的多态性基因型。最低的眼压患者在诊断时在正常眼压青光眼和AA基因型(14.8±4.80毫米汞柱)相比GG基因型(16.9±3.4 mmHg)或GA基因型(16.0±4.0毫米汞柱)。然而,关系没有统计学意义()。根据以上数据存在的AA基因型突变纯合子G231A多态性可能是一个不错的NTG患者的预后因素。函数的多态性仍然未知;然后还需要进一步的研究来解释它。

当比较的发生C70G多态性基因型在正常眼压青光眼患者,石川等人没有注意到特定的基因型之间的任何差异眼压(GG基因型16.5毫米汞柱,CC + CG基因型17.0 mmHg) (12]。在我们的研究也获得了类似的结果。正常眼压青光眼患者眼压呈现如下:GG基因型患者眼压是16.4毫米汞柱,CC基因型患者为17.4毫米汞柱,杂合的CG基因型患者为17.6毫米汞柱()。

在我们的研究青光眼,在诊断时,根据医学并不发达的正常眼压青光眼患者(−8.58±6.26 dB)比高压青光眼患者(−13.83±7.01 dB) ()。Hantzschel et al .,而分析视野缺陷和视网膜神经纤维,观察小视野缺损患者比原发性开角型青光眼患者正常眼压青光眼(NTG MD−3.69 dB和青光眼MD−9.77分贝,)[15]。我们的研究似乎证实上述观察(NTG MD−4.18 dB和青光眼MD−7.18分贝,)。

视神经盘出血的发病机制目前还不是很清楚。目前尚不清楚这船他们来自:小动脉、小静脉和毛细血管。理论声称压力突然变化之一僵硬巩膜的血管导致他们的机械眼泪。其他人指出主要血管失调的作用。高水平ET-1和MMP-9可能蔓延的脉络的视神经乳头引起血管收缩,缺血,血脑屏障破坏。这样的事件序列可以解释视盘出血正常眼压青光眼患者(16]。更重要的是,持续的血管痉挛导致microinfarctions进而导致视野缺陷(17]。我们没有发现在统计上有显著差异的频率视神经盘出血根据研究K198N endothelin-1基因的多态性和C1222T C70G, G231A endothelin-1受体的基因类型。然而,视神经盘出血患者往往更经常发生在野生型GG基因型G231A多态性的研究团体和突变的C70G GG基因型多态性在高压青光眼患者。值得注意的是,视神经盘出血患者不发生突变G231A的AA基因型多态性在两个学习小组。这可能表明,突变的存在AA基因型保护正常眼压青光眼患者对vasoconstricting因素。这是第一个研究之间的关系K198N endothelin-1基因的多态性和C1222T C70G, G231A endothelin-1受体的基因类型和发生视神经盘出血。

多年的影响血压对青光眼性视神经病变的发展,特别是正常眼压青光眼,一直得到广泛的研究。指出在许多作品,血流动力学参数,如眼部灌注减少眼部血液流动和波动压力,夜间血压下降,自动调整障碍,偏头痛,可能是缺血的原因和视神经的损害18]。动态血压监测的青光眼患者可以观察修改的疾病危险因素。

眼部灌注压力,理解为平均动脉血压和眼压的区别,是一个至关重要的参数提供视神经的必要元素。Ramli等人进行的一项研究表明,正常眼压青光眼患者夜间血压低得多参数和眼部灌注压力比健康的人,这只支持缺血理论的重视在正常眼压青光眼的发病机制19,20.]。

的基础上研究虎眼研究和弗雷明汉的眼睛,舒张压灌注压力被公认为是最永久的血管危险因素的发展造成青光眼性视神经病变(21),而清单青光眼早期试验的研究人员认为低收缩压是一个因素诱发青光眼进展(22]。

诡计后,发现夜间血压下降是谁的唯一危险因素患者迅速发展在NTG视神经的损害,我们在这组调查系统性血压异常。面试的基础上获得病人和他们的病史,我们注意到,低血压是更经常NTG组(69.7%)比高温凝胶组(16.7%)()。考虑到低压正常眼压青光眼发病的危险因素,确定之间的关系似乎明智的系统性血压值和研究多态性的存在只有在NTG组。我们分析的特定基因型的发生之间的关系研究K198N endothelin-1基因的多态性,C1222T, C70G,和G231A endothelin-1受体类型,动态血压监测的结果。对于K198N多态性更高最大收缩压和平均收缩压白天观察患者的杂合的GT与纯合基因型而不是野生型基因型。差异接近显著()。为了确认初步观察,研究小组应该更大。

C1222T多态性的一个统计上显著高于白天最大收缩压和平均收缩压白天观察组患者的CT杂合的基因型(176.8±33.1毫米汞柱和137.4±16.6毫米汞柱)相比,纯合子CC基因型(152.3±21.2毫米汞柱和123±14.7毫米汞柱)(和)。有趣的是,最高的夜间平均舒张压在患者TT基因型突变纯合子(72.4±15.2毫米汞柱)和最低的纯合子的野生型CC基因型(61.3±6毫米汞柱)。接近的差异统计学意义()。

毫无疑问,研究基因的多态性影响动脉血压和监管水平。上述观察结果可能点自动调整机制的存在障碍,血管失调,甚至负责内皮素释放的血管内皮功能障碍。这些多态性影响函数的机制仍有待研究和阐明自功能研究尚未公布。

5。结论

NTG患者和高温凝胶类似的出现频率多态观察研究基因的变体。没有NTG风险因素之间的关系和K198N, C1222T, C70G, G231A多态性。研究了多态变量有影响的眼压和动脉血压水平NTG患者。内皮素可能在青光眼发病机制发挥重要作用。给一个更好的知识NTG的风险因素会给我们更有效的工具,防止其发展甚至减少青光眼的损害。

利益冲突

作者都没有任何商业利益的主题讨论的论文也在实体。

确认

本文得到了批准号医科大学的179卢布林和使用设备购买的以下项目:创新实验室的设备做新药研究中使用文明和肿瘤疾病的治疗在波兰东部的操作程序开发2007 - 2013,优先级轴我现代经济,操作I.3创新推广。

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