角膜胶原交联的并发症

摘要

角膜胶原交联是治疗圆锥角膜和继发性角膜扩张的一种有前途的方法。一些长期和短期的CXL并发症已经被研究和记录。手术后存在继发感染的可能性，因为患者接受了上皮清创和软性接触镜的应用。其他报道的并发症包括暂时性角膜混浊、永久性疤痕、内皮损伤、治疗失败、无菌浸润和疱疹复发。交联是一种低侵入性的手术，并发症和失败率都很低但它可能会有直接或主要的并发症由于不正确的技术应用或不正确的患者纳入而间接或次要的并发症与治疗性软性接触镜有关，患者的卫生状况不好，以及未诊断的眼表疾病

1.介绍

圆锥角膜是一种进行性、双侧、常为不对称的非炎症性角膜扩张症 : 2000 [1.通常是在生命的第二和第三个十年诊断出来的。目前可用的圆锥角膜治疗(刚性接触镜、板层角膜移植、完整角膜移植)主要涉及构造、光学或屈光的干预。不幸的是，这两种方法都不能治疗扩张的根本原因，因此不能阻止圆锥角膜的发展。

2003年，德国wollenak等人引入了基于光敏剂核黄素和370nm UVA光联合使用的角膜胶原交联(角膜胶原交联)。角膜基质生物力学和结构不稳定导致进行性扩张，CXL是针对角膜锥状角膜潜在病理的唯一可用治疗方法。CXL诱导纤维间和纤维内的共价胶原交联，使人类角膜的生物力学硬度增加约300%。交联效应仅在前间质中最大。角膜胶原交联(CXL)目前正在研究中，以确定它是否可以减缓、稳定，甚至可能逆转圆锥角膜患者的角膜扩张的进展[2.]本文是对CXL并发症的文献综述。

2.角膜胶原与核黄素和UVA交联

CXL在眼科的主要适应症是治疗角膜扩张，如阻止圆锥角膜的进展。此外，CXL已被提议作为医源性角膜扩张症的一种治疗方式[3.]，传染性角膜炎[4.]，大泡性角膜病[5.］．后者的应用利用了交联对气孔的抗水肿作用。含核黄素和UVA的CXL已先后与其他模式结合，即星质层内环段[6.]及光屈光性角膜切除术[7.用于圆锥角膜的治疗。

UVA照射可导致角膜细胞和角膜内皮细胞破坏或死亡，并可能造成晶状体和视网膜损伤[8.]因为它对细胞活力有毒性作用，但由于UVA通过角膜传播的限制，没有关于内皮细胞计数、晶状体或视网膜并发症的报道[9]也有人建议CXL治疗仅限于前250例 μm - 350μ气孔的M。因此，角膜厚度小于400的患者不推荐使用CXLμ米(10因为85%到90%的UVA辐射被前400吸收μ角膜m；手术不应损害患者的角膜内皮、晶状体和视网膜[11］．

3.技术

标准的CXL程序首先进行麻醉，然后对角膜中央7mm至9mm进行清创，使核黄素均匀扩散到基质中[11]接下来，应用0.1%核黄素悬浮在葡聚糖T500 20%溶液中，并在UVA照射前渗透角膜。UVA照射370 纳米波长，辐照度为3 兆瓦/厘米^2.在距离角膜5.4 mm的地方注射30分钟，剂量为5.4 J/cm^2.[12］．抗生素滴眼液作为预防措施，植入绷带隐形眼镜，当上皮愈合完成后，在随访时取出绷带隐形眼镜。

4.CXL并发症

一些CXL的长期和短期并发症已经被研究和记录[13,14可能是由于不正确的技术应用或不正确的患者纳入，直接或主要的，或与治疗性软性接触镜相关的间接或继发性并发症，患者的卫生条件差，以及未诊断的眼表疾病(干眼、睑缘炎等)。

4．1.术后感染和溃疡

理论上，角膜上皮清创会使角膜暴露于微生物感染。据报道，在治疗后3天，刮片发现大肠杆菌感染的细菌性角膜炎[15］．据报道，由于病人没有意识到戴了绷带隐形眼镜，在自来水下清洗眼睛，导致棘阿米巴角膜炎[16].隐形眼镜卫生不良，导致由以下原因引起的多菌性角膜炎：唾液链球菌，口腔链球菌，凝固酶阴性葡萄球菌Sp.最近已被报道[17］．一例无疱疹性角膜炎病史的患者在治疗5天后发生单纯疱疹性角膜炎、地理溃疡和虹膜炎[18］．葡萄球菌epidermidis治疗后2天亦出现角膜炎[19］．一例lasik术后扩张患者在治疗后发生弥漫性板层角膜炎(3期)[20].严重角膜炎，患者的隐形眼镜和角膜刮片呈阳性铜绿假单胞菌最近亦有报道[21］．CXL后也有复发性疱疹性角膜炎和神经性皮炎的报道[18,22］．一项研究报告了117只角膜锥细胞标准CXL治疗组的4例严重角膜炎[23］．

由于上皮缺损、使用软性接触镜和术后立即局部使用皮质类固醇，CXL后可发生角膜炎。在CXL后角膜感染的病例中，感染源的接触可能发生在术后早期，而不是手术过程中，因为CXL不仅会损伤角膜细胞，还会杀死细菌和真菌。在感染性角膜炎进行CXL治疗时，这种效应被用来发挥优势。

4．2．角膜阴霾

在最近发表的一项对163只I–III级圆锥角膜患者的回顾性研究中，127名患者中约有9%在1年的随访后出现临床意义上的混浊。出现类固醇抵抗混浊的患者子集似乎有更高级的圆锥角膜，这反映在较低的平均角膜厚度和较高的kera顶点的测量值与对照组比较[24］．年龄较大，III或IV级圆锥角膜(根据克鲁梅希分类)，术前共聚焦显微镜观察基质微纹网状形态[14]被认为是交联后角膜雾霾的危险因素。由于角膜厚度低、角膜曲率高，晚期圆锥角膜应被认为在CXL后发生雾霾的风险更高[24］．

使用核黄素和UV-A进行胶原交联后，在前基质中发现一种腔隙蜂窝状水合模式，交联效果最大，这是由于凋亡角质形成细胞的位置阻止了纤维间交联键[25］．多边形交联网络可能有助于交联角膜的生物力学弹性和生物显微镜下CXL后前基质的划分[25]，从而使腔隙性水肿成为有效交联的积极标志。另一项研究记录了44例患者中5例在接受CXL治疗的6个月内间质雾霾。关于基质雾霾是否在CXL之后是一种正常的发现，一直存在争论，因为它的频率[26］．

科勒等人[27]评估前间质混浊，按PRK后病例使用的量表进行分级[28];在1个月、6个月和12个月时，平均评分分别为0.78、0.18和0.06。以前的共聚焦显微镜研究[26报告在术后2至3个月间形成与临床雾霾相一致的致密细胞外基质。

CXL后的霾与PRK后的霾在基质深度上有所不同。PRK后的雾霾严格位于上皮下，而CXL后的雾霾延伸至前基质约60%的深度，平均等于绝对深度300μm. CXL术后的雾霾与其他手术如准分子激光屈光角膜手术后的雾霾在临床特征上有所不同。前者是角膜基质或基质中界的一种尘埃样变化，而后者则是网状上皮下外观[29]。混浊可能与CXL进入基质的深度以及角膜细胞的丢失量有关[26,27］．

格林斯坦等[30]研究了CXL后的自然过程，通过Scheimpflug密度仪和狭缝灯评估，发现术后雾霾显著增加。增加在1个月达到峰值，1 ~ 3个月间趋于平稳。在3个月至6个月期间，角膜开始清澈，cxl相关角膜混浊显著减少，通常不需要治疗，除非在某些情况下使用一些低剂量类固醇药物。从术后6个月到1年，雾霾测量值持续下降。通常晚期永久性瘢痕应与术后早期的暂时性阴霾区分开来[31]这通常是近中心的，并与良好的视觉效果兼容。它实际上可能与CXL本身无关，而是与正在进行的疾病过程和角膜重塑有关。

CXL后的霾形成可能是背向散射和反射光的结果，这降低了角膜透明度[32］．体外及体外研究[33,34]表明CXL导致角膜基质中的角膜细胞立即丧失[35发现在圆锥角膜的眼睛中，活化的角质细胞在2个月时开始重新填充角膜基质，在6个月时几乎完全重新填充。这些活化的角质形成细胞可能参与了cxl相关角膜雾霾的发生。其他可能导致cxl相关角膜混浊的因素包括基质肿胀、压力变化[36，蛋白聚糖-胶原相互作用[37和糖胺聚糖水合作用[38］．需要进一步研究cxl相关性角膜雾霾的发生和时间进程的病理生理学。

4．3．内皮损伤

内皮损伤阈值显示为0.35 mW/cm的辐照度^2.，是0.18 mW/cm的近两倍^2.当使用目前推荐的方案时，它会到达角膜内皮[10］．这可能是由于基质厚度小于400μM或对焦错误。如果手术是在较薄的角膜上进行的，可能会导致穿孔。必须遵守推荐的安全标准，因为紫外线照射有可能损伤各种眼内结构。

4.4.外周无菌浸润

无菌性角膜基质浸润是由于细胞对高浓度沉积在静态泪液池区域的葡萄球菌抗原增强免疫的结果[39］．CXL后无菌浸润可能与绷带接触镜下静态泪液池区葡萄球菌抗原沉积有关[39］．

４．５．疱疹病毒再活化

在情绪应激、创伤、发烧和激光手术后，HSV的重新激活已被报道过。这些已建立的临床触发器被认为是由肾上腺素能和感觉神经系统介导的。暴露在紫外线下也可诱发人类口腔和生殖器疱疹，以及动物模型的眼部疱疹。有报道核黄素uva治疗后发生疱疹、角膜炎和虹膜炎[18］．即使在没有疱疹病毒眼部感染史的患者中，UVA光也可能是潜在HSV感染再激活的有效刺激。明显的角膜上皮/基质损伤或角膜神经损伤可能是HSV再激活的机制。局部使用皮质激素和由上皮清创造成的机械创伤可能是额外的危险因素。在与UVA交联后有疱疹病史的患者进行预防性全身抗病毒治疗可能会降低复发的可能性。

4.6。治疗失败

CXL失败在很大程度上被定义为治疗后圆锥角膜的进展。一项对99名接受CXL患者117只眼的研究表明，在一年的随访中，失败率为7.6%[27]结果还表明，2.9%的眼睛丧失了两行或两行以上的斯内伦视力。年龄大于35岁，角膜厚度<400 μm，且术前CDVA大于20/25为并发症的显著危险因素。术前最大角膜测量读数过高是手术失败的重要危险因素。7.6%的眼可见无菌浸润，2.8%的眼中央间质瘢痕。研究人员得出结论，改变入选标准可以显著减少CXL的并发症和失败。CXL失败的危险因素包括术前患者年龄35岁或以上，眼镜矫正视力优于20/25，最大角膜屈光度读数大于58.00 D [27］．

5.结论

除CXL早期或晚期起病后的间质雾霾和间质高密度是治疗的直接并发症外，未见其他直接或主要并发症的报道。文献中描述的并发症主要是间接来源(感染、治疗性接触镜、以前的手术(lasik)、共存的眼表疾病、治疗中不正确的患者纳入、UVA固态发射器的技术问题、错误的技术应用、聚焦不良、倾斜、离焦、等等)。因此，只有在处理角膜伤口愈合方面有足够经验的外科医生才应该进行这个手术。需要更多的研究来确定罕见的并发症，并建立一份关于患者年龄、诊断和角膜扩张症阶段的适应症清单。紫外光对角膜免疫机制的作用及其对角膜创面愈合的影响值得进一步研究。从长期来看，重复交联治疗可能是必要的。考虑到间质胶原纤维的周转率为几年，需要至少8 - 10年的前瞻性随访研究。

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