视网膜退化:遗传学、机制和治疗

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遗传研究和在细胞和动物模型上测试的治疗方案的累积结果提高了我们对遗传性和退行性眼病病理生物学的理解，并导致了治疗这些疾病的广泛潜在策略的发展。在这个眼科杂志的特刊中，一系列的文章提供了当前眼科研究和临床实践的各个领域的综述。

在几种非综合征和综合征性疾病中观察到视网膜变性表型，这些疾病是遗传和表型异质性的。Usher综合征是耳聋失明的最常见原因，其特征是视网膜变性、听力损失，在某些情况下，前庭功能异常。Usher综合征根据发病年龄、视网膜变性严重程度和听力损失分为三种类型。到目前为止，已经确定了9个与厄谢尔综合症有关的基因。在本期，Millán等。”Usher综合征遗传学的最新进展“回顾厄谢尔综合征的遗传学，提供了与视网膜变性相关的遗传和表型异质性的复杂性的综合图像。

作为对基本机制的介绍，小泽和他的同事们”转录后修饰的调控作为视网膜神经保护的一种可能的治疗方法“讨论泛素-蛋白质体系统是如何作为脉络膜视网膜炎症和糖尿病视网膜病变的一部分被招募的。”在糖尿病视网膜病变患者中，临床电生理学将揭示对振荡电位的影响，这可以用视网膜细胞突触功能受损来解释。我们了解到，两种fda批准的蛋白体抑制剂，硼替佐米和索拉非尼，目前正在进行临床试验，靶向泛素-蛋白体系统，并可能在治疗视网膜变性方面有未来的应用。有关机制的更多背景资料由Mitsura等人提供。钙离子、钙蛋白酶和钙通道阻滞剂对色素性视网膜炎的影响他们讨论了细胞凋亡在视网膜变性过程中所起的核心作用。细胞内钙随着凋亡而增加，激活calpain，进而触发caspase介导的事件。他们解释了钙蛋白酶抑制剂和钙通道拮抗剂如何调节光受体变性，并提倡扩大针对这一途径的人体试验。

视网膜变性的治疗策略已经取得了一些进展，这些方法能否成功恢复视网膜变性患者的视力可能取决于视网膜神经节细胞的功能完整性。使用动物模型，Margolis和Detwiler "色素性视网膜炎动物模型中神经节细胞自发突起活动的细胞来源“证明神经节细胞尖峰放电在没有光感受器的情况下发生，并解释这种活动的细胞起源。”视网膜变性过程中光感受器的丧失可以改变神经节细胞的突触活动，了解这一现象对于开发成功的视网膜变性治疗方法至关重要。Musarella和MacDonald的一篇文章视网膜色素性视网膜炎的治疗现状概述了目前色素性视网膜炎的治疗方法，包括使用药物、营养疗法、干细胞方法、人工视网膜植入物、神经保护剂(CNTF、GDNF等)和基因治疗。这些方法中的一些在本特刊的论文中得到了例证，并对特定的单基因疾病(如Leber遗传性视神经病变(LHON)和人类疾病动物模型)的治疗进行了更深入的讨论。沙利文等人。”治疗性转录后基因沉默药物开发中的变量和策略“综述转录后基因沉默疗法发展中使用的各种策略。这些策略对显性遗传条件下的突变靶mRNA或过度表达的正常野生型mRNA的沉默是有效的。你和同事们”使用基于猫免疫缺陷病毒的慢病毒构建的高效转导猫神经祖细胞用于传递胶质细胞系来源的神经营养因子“证明了猫神经前体细胞是如何被慢病毒转导来传递神经营养因子GDNF的。”这些细胞在玻璃体腔内输送后，可能在视网膜变性的治疗中有潜在的应用价值。在Koilkonda和Guy的论文中Leber氏遗传性视神经病变——从工作台到床边的基因治疗我们了解细胞和动物模型在将线粒体疾病引入临床前测试新疗法的重要性。寻找治疗突发性、罕见线粒体疾病(如LHON)的方法所面临的挑战，从布莫尼定(brimonidine)对LHON患者的失败疗效就可以看出，布莫尼定是一种具有潜在神经保护作用的传统药物。此外，我们看到了LHON基因治疗的奇迹和潜力，因为他们引入了基因“同素异形体”表达的概念;从本质上讲，就是将正常基因，通常编码为线粒体基因，引入细胞核，然后添加一个序列，使蛋白质能够靶向到线粒体中正常表达的位置。在多种细胞类型中表达的基因可参与导致选定细胞类型的退化。文章作者:Le "条件基因靶向:解剖视网膜变性的细胞机制描述了以creo -lox为基础的方法对基因的条件靶向，这将使靶向特定细胞类型的基因来理解在选定的视网膜层中观察到的视网膜变性的病理生物学。

动物模型为研究疾病病理和评估治疗策略提供了极好的机会。在各种动物模型中，小鼠是视网膜变性研究的首选模型，因为这些动物的视网膜形态和生理结构已经被很好地了解，它们的寿命较短，在小鼠上的研究可以以低成本的方式进行。在Won等人的一篇文章中。小鼠模型资源的视觉研究“已经详细描述了160个具有白内障、视网膜变性和异常血管形成等眼部疾病的突变小鼠系。除了小鼠模型，其他自然发生的动物模型也对我们了解视网膜变性做出了重要贡献。在本期，Narfström等。”家猫作为遗传性视网膜盲疾病特征和治疗干预的大型动物模型描述了两种人类视网膜营养不良的猫模型，这是由于在Cep290和Crx基因。大眼睛和圆锥体丰富的猫可以作为研究人类视网膜变性和评估治疗策略的有价值的模型。

视网膜变性研究的最新进展和新疗法的出现提高了我们对这些情况的认识，并为视网膜变性患者和家属提供了希望。

伊恩·m·麦克唐纳
穆纳i Naash
罗陀Ayyagari

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