为期一年的结果使用之初新生血管性年龄相关性黄斑变性:前瞻性和回顾性观察多中心研究的结果

文摘

瑞典Lucentis质量注册12个月,非盲、观察性、前瞻性和回顾性研究湿性AMD的之初政府。视力(VA)是测量与Snellen或ETDRS图在370名患者(66.8%女性;年龄46 - 93年)。总的来说,意味着每个病人注射(范围1 - 10)12月。意思是VA得分字母在治疗之前,注射后3 (来信基线),在12个月()。VA分数从基线到12个月稳定在74.4%的患者中,提高了15个字母/ 3行以上14.7%,下降了15个字母/ 3线在10.9%的病人。平均每人每年4.7注射之初,意思是弗吉尼亚州稳定但不增加。保持初始获得前三个注射后,平均额外的注射似乎没有足够的。

1。介绍

随着人口老龄化,建立有效的治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)策略变得越来越重要。AMD不可逆致盲的主要原因是在50岁以上的病人1- - - - - -3)的发病率从0.2%上涨在55 - 64岁85岁之后的13% (4]。AMD的新生血管性形式,特点是脉络膜neovascularisation和纤维组织增生,只占10 - 15%的病例,但负责80%以上的AMD-related严重视力丧失或失明5]。

管理新生血管性AMD中心intravitreal抗血管新生疗法,治疗本土化的眼睛和避免系统性风险。与pegaptanib有限的成功后,第一个授权intravitreal代理新生血管性AMD (6之初,在2006年成为可用。之初是一个antivascular内皮生长因子(VEGF)抗体片段VEGF和抑制VEGF的贡献在脉络膜新生血管性病变的形成(7]。两个关键试验之初的注入intravitreally每月一次,一个安慰剂对照,另一个使用光动力疗法(PDT)作为控制,均显示显著改善视力从基线(VA)治疗眼睛,以早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究(ETDRS)图8,9]。在这些结果的基础上,初现在推荐作为一线治疗(10)和治疗新生血管性AMD是最广泛的规定。

尽管如此,仍然存在着悬而未决的问题的最优评价和治疗方案之初平衡VA改善个别病人和物流和成本问题。建议使用之初已经开发,指出持续注射每月弗吉尼亚州提供最好的结果,但是,如果定期每月政府不是可行的那么灵活的再处理后三个月注射是可行的11]。然而在实践中,目前的共识是,前三个注射后,每月维护访问clinician-determined再处理是合适的10,12]。有关证据的有效性管理之初需要基于月度评估的临床研究结果或成像越来越多,有两个小,nonrandomised前瞻性研究(13,14),一系列的回顾性分析(15- - - - - -21)和最近一个大型多中心,单盲试验(22]。

作为正在进行的药物警戒的一部分计划之初,诺华制药公司(瑞士巴塞尔)已经启动了发光的程序,用来评估长期安全、疗效、治疗模式和健康相关的生活质量结果初患者大量的世界各地的日常临床实践。我们报告的结果瑞典Lucentis质量注册表,记录疗效和安全性结果后之初政府根据当地实践五个专业中心的AMD患者。注册表的目的是了解之初被部署在日常实践中临床试验的设置外,并建立可以实现改善VA和注射和访问所需的数量。当前论文地址注册表的以下目标:(i)描述病人的人口接收之初,(ii)注射记录的数量管理和加药频率,(iii)来评估治疗之初我们的影响,和(iv)描述,描述和评估的副作用。收集的数据,2011年1月。

2。方法

2.1。研究设计

瑞典Lucentis质量注册12个月,非盲、观察,五点noncomparative研究正在进行专家中心在瑞典。之所以选择这些诊所,因为他们是最早实现intravitreal初治疗湿性AMD在瑞典。门诊的人接受之初在研究开始时(回顾性组件)或与随后做出决定开始治疗之初(准组件)都有资格列入,除非他们接受药物在临床试验控制。初治疗管理根据经批准的标签,也就是三个初始注射,然后根据需要基于VA,光学相干断层扫描(OCT)的研究结果,研究者的判断。评估和执行标准应用在每个中心启动治疗或回注没有记录。标准一次性初瓶(含0.23毫升初10毫克/毫升)。

患者回顾性收集数据从开始之初期间从2007年7月到2008年3月。准组件发起2008年4月,注册时打开,与招聘2009年12月结束。写,知情同意后从所有参与者获得道德在斯德哥尔摩地区伦理审查委员会的批准。

2.2。评估和数据收集

所有临床评估执行谨慎的调查员根据当地实践。数据被记录在每个月度访问在前12个月的治疗。回顾性和前瞻性包括病人,最近的访问,这些时间被用于评估。回顾数据获得病人的医疗记录。(即前瞻性数据收集研究条目。,the date of first ranibizumab injection) and during the following year, in accordance with the local visit schedule.

以下数据得到基线和所有例程访问期间的第一年之初治疗:患者年龄和性别(基线);使用之初的迹象;治疗停药原因结束之前的12个月观察,如果适用;数量、时间和频率的初剂量在前12个月的治疗;10月是否或不是在基线执行;弗吉尼亚州前处理和访问(除了在第二个和第三个注入访问当VA并不总是测量)在治疗的头12个月评估ETDRS图表和不良事件以来学习条目。此外,vision-related功能以美国国家眼科研究所的视觉功能Questionnaire-25 (VFQ-25)记录在研究条目,3个月和12个月的前瞻性招募病人。VFQ-25分量表计算按照推荐程序(23]。每个条目转换为0 - 100规模,更高的分数代表更好的运作。项目在一个内部氧化物平均,分数代表了所有项目的平均规模。整体平均得分是对所有分量表,不包括一般健康项目,因此同等重量给每个子量表。

所有数据输入在线临床团队在每一个有密码保护的网络数据中心系统。对个别病人数据的访问是只适用于本地临床团队。所有参与中心实时在线访问汇集数据从自己的中心和总患者人群。

2.3。数据分析

有效性的评估是基于VA (ETDRS表分数)测量之前和之后的治疗。100年的回顾病人,Snellen VA在基准测试使用。为了使用这些数据,Snellen值重新计算使用公式,确定相应的ETDRS值反映了这两种方法之间的关系:

弗吉尼亚州测量提出了作为绝对的值(平均值±标准偏差(SD)),意味着变化从基线到月12(平均值±标准错误(SEM))和(i)患者的数量获得≥15字母或3线,(2)改变< 15字母或3线,或(3)≥15字母或3线的丧失。

VFQ-25分量表不严格顺序或相等间隔的措施,而是因为他们近似间隔级别措施,均值和标准差计算(24]。改变从基线到3和12个月进行了测试与魏克森讯号等级测试。因为使1型错误的概率增加的数量进行分析测试,解释结果时应该小心。

安全评估是基于不良事件和严重不良事件的频率。不良事件严重程度讲(轻度、中度或严重),关系之初(可能、可能或不可能),以及他们是否构成严重不良事件。

人口数据提出了治疗,包括所有intent-to-treat (ITT)治疗的病人/跟踪访问并没有停止在一年的学习期间。所有的数据给出了描述性的。

预期,从大约200病人可以回顾数据,与潜在的数据进一步的200名患者。没有所需的样本量计算因为没有统计假设测试。

研究数据库和电子数据采集是由制药公司管理咨询集团AB,瑞典乌普萨拉。数据分析是由制药咨询集团使用SAS系统9.2版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)。

3所示。结果

3.1。患者人群

总共475名患者在注册表中注册,其中471收到至少一剂之初,形成了ITT人口。二百七十二例回顾性登记(57.7%)和199年前瞻性[42.3%]。其中,370名患者随访一年没有中断治疗之初/跟踪访问(“治疗”人口;回顾206年(55.7%),预期164年[44.3%])。总的来说,101/471(21.4%)的患者停止前一年。在大约三分之一的情况下(),这是由于治疗医生的决定,不需要进一步跟踪(表1)。43岁的病人停止对“其他原因”这样做有多种原因,最常见的是弗吉尼亚州太低(),缺乏VA改善(),不出席在后续访问(),改变治疗(),死亡(),以及各种原因()。没有显著区别ITT和治疗人群的人口或基线特征(表1)。


	ITT人口 ()	治疗的人口 ()

基线年龄(年)

范围	46 - 93	46 - 93

性别、(%)
男性	160例(34.0%)	123例(33.2%)
女	311例(66.0%)	247例(66.8%)

指示之初,(%)
湿性AMD	468例(99.4%)	368例(99.5%)
其他	3 (0.6%)	2 (0.5%)

基准10月执行,(%)
是的	357例(75%)	242例(75%)
没有	115例(24%)	82例(25%)
未知的	2 (0.4%)	0

基线ETDRS,(%)
是的	337例(71%)	223例(69%)
没有	136例(28.6%)	101例(31%)
未知的	2 (0.4%)	0

初始注射3之初,(%)
没有
1	11 (2.3%)	3 (0.8%)
2	25 (5.3%)	15 (4.1%)
是的	435例(92.4%)	352例(95.1%)

注射之初的总数	(≤12个月)	(12个月)
		6
范围	清廉	1 - 10

的访问数量	(≤12个月)	(12个月)
	96	。8
范围	1 - 14	为5 - 14

在12月之前中止,(%)	101例(21.4%)
原因中止,(%)
撤军的知情同意	2 (0.4%)	- - - - - -
注射进一步下降	6 (1.2%)	- - - - - -
严重的并发症	1 (0.2%)	- - - - - -
视网膜脱离	0	- - - - - -
持续跟进	7 (1.5%)	- - - - - -
医生的决定,没有进一步	34 (7.2%)	- - - - - -
跟踪是必要的
另一个原因	43 (9.1%)	- - - - - -
未知的	8 (1.7%)	- - - - - -

三分之二的人口是女性,平均年龄在78年(表条目1)。初注射均匀分成左、右眼睛(52.7%和47.3%,resp)。访问的平均数量在治疗在治疗的第一年人口,而不管之初是注射,,从4到13次。的最后一次访问弗吉尼亚州的评估发生在月7,8,9,10,11,12日和13日在1,6日,22日,27日,50岁,262年,2例,分别。

3.2。治疗之初

所有三个初始之初注射治疗中为95.1% (352/370)。初注射的平均数量(平均后三个初始注射)。人口数量的注射治疗相似的(回顾群的意思;197/206(95.6%)获得所有三个初始注射)和潜在族群(的意思;155/164 [94.5%])。大多数患者接受3 (27.6%,)、4 (22.4%,)、五(18.6%,)注射,前瞻性的患者的比例略高超过三个注射比早些时候,回顾性队列(图1)。之间没有相关性VA在基线和初注射(数据没有显示)。

3.3。视敏度

弗吉尼亚州的平均得分在基线字母(治疗人口)和类似的回顾性和前瞻性的亚种(字母和信件、职责)。在12月,平均VA得分字母,增加与基线。最大的改进是在3月后管理三个注射之初,当意味着VA分数达到峰值字母,意思是增加的从基线。3月后,意味着VA得分逐渐拒绝回到基线水平(图2)。意味着改善VA分数从基线到12月在年轻病人和更大的雌性(表2)。没有一致的关系改善VA分数和注射接种的数量。


	弗吉尼亚州在基线中位数(范围)	我们最后参观中位数(范围)	改变从基线到最后一次访问中位数(范围)	改善(改变≥15信件/ 3行) (%)	稳定的 (改变< 15信件/三行) (%)	恶化(改变≥15信件/ 3行) (%)

所有的病人	60 (7 - 86)	52 61 (1 - 90)	6 1 (−38-56)	54 (14.7%)	273例(74.4%)	40 (10.9%)

< 80年()	60 (30 - 85)	63 (16 - 90)	3 (−37-36)	33 (16.9%)	146例(74.9%)	16 (8.2%)
≥80年()	60 (7 - 86)	59 (1 - 88)	0 (−38-56)	21 (12.2%)	127例(73.8%)	24 (14.0%)

女()	60 (17 - 86)	62 (1 - 88)	3 (−38-39)	35 (14.3%)	190例(77.6%)	20 (8.2%)
男()	60 (7 - 85)	60 (5 - 90)	0 (−38-56)	19 (15.6%)	83例(68.0%)	20 (16.4%)

基线VA≤(中位数)	50 (7-59)	53 (1 - 83)	4 (−37-56)	40 (22.3%)	120例(67.0%)	19 (10.6%)
基线VA >中值()	67 (60 - 86)	69 (23 - 90)	−1 (−38-21)	14 (7.4%)	153例(81.4%)	21 (11.2%)

回顾了()	60 (7 - 86)	61 (5 - 88)	2 (−37-56)	32 (15.8%)	153例(75.4%)	18 (8.9%)
前瞻性招募()	60 (21 - 84)	61 (1 - 90)	0.5 (−38-33)	22 (13.4%)	120例(73.2%)	22 (13.4%)

^__数据不能用于3例。

大部分患者(74.4%)显示一个稳定的得分在12个月期间,定义为一个改变< 15个字母/三行。总的来说,14.7% ()提高了15个字母/三行或更多,而10.9%的患者()失去了≥15个字母(表/ 3行2)。

3.4。Vision-Related函数(VFQ-25)

VA在3月的增加伴随着显著改善VFQ-25总分从基线,记录在131年的前瞻性招募病人(表3)。几个VFQ-25分量表,包括一般的愿景,眼部疼痛,活动附近和距离,也明显改善。12月的将军,视觉,附近活动,和驾驶分量表明显高于与基线相比,但VFQ-25总分回到near-baseline水平。


次生氧化皮	月3				月12日
次生氧化皮		基线	月3	价值^__		基线	月12日	价值^__

一般健康	130年			0.718	89年			0.404
一般的愿景	129年			< 0.001	89年			< 0.001
眼痛	131年			0.001	91年			0.081
附近活动	131年			< 0.001	91年			0.029
距离活动	131年			0.026	91年			0.435
愿景具体:
社会功能	130年			0.213	90年			0.760
心理健康	131年			< 0.001	91年			0.055
角色的困难	129年			0.720	89年			0.636
依赖	128年			0.439	89年			0.152
开车	65年			0.897	47			0.044
彩色视觉	124年			0.568	86年			0.328
周边视觉	125年			0.153	85年			0.884
VFQ-25总	131年	67.4±19.3	70.6±19.0	< 0.001	91年	69.9±17.8	70.9±18.4	0.389

^__魏克森讯号等级测试。

3.5。安全性和耐受性

ITT人口,所有患者接受一个或多个初注入,共有17个不良事件发生在16个病人在跟踪(16/471 [3.4%])。其中,八是分级温和(疼痛(2)、结膜炎(2)、视网膜色素上皮撕裂,结膜出血、眼睑的乳头状瘤,和短暂性缺血性发作),四个温和(视网膜色素上皮(2),心绞痛,和心力衰竭),和四个严重(十二指肠溃疡出血、脑血管意外、间皮瘤和死亡)。治疗医生认为有可能关系之初在两种情况下(轻度结膜出血,不需要治疗和视网膜色素上皮撕裂的患者治疗前视力极低,一个注射治疗后停止由于低视力),和一个可能的关系在5例:轻微的疼痛(2),脑血管意外,短暂性缺血性发作,视网膜色素上皮撕裂(以下之初治疗暂时停止)。有4人死亡在研究过程中,没有一个报告为相关治疗。

4所示。讨论

瑞典Lucentis质量注册中心提供了一个大型数据库相关的临床经验与初治疗新生血管性AMD,几乎一半的患者的前瞻性。在这群五个中心的370例患者随访一年,几乎所有的患者(95%)接受最初三个月注射的产品许可证,平均1.8随后注射。弗吉尼亚州的改善在最初三个后注射(平均4.9字母)有点低于观察关键码头(8和锚25]试验(~ 6 ~ 10信、职责)。与当前的治疗模式,这种好处并不是持续:VA得分在12月类似于基线。

然而,较高的注射后续之初可能会持续最初改善VA看过前三个政府之后。VEGF水平已被证明与黄斑水肿的程度(26],而降低VEGF水平intravitreal注射后观察之初是失去了四个星期后延长再处理(26]。在24个月的码头8和锚9,25)的研究中,一个固定的每月初的时间表显示持续的好处每个审判。为了减少注射的数量管理,季度之初治疗方案在随机调查研究[27- - - - - -30.),但使用这种方法持续改进在弗吉尼亚州和三个月注射迷路了。一个个性化给药策略一直在探索一个小nonrandomised,开放性试验(PrONTO) [13)雇佣了三个初始每月注射之初与随后的注射执行基于VA的进化和subfoveal流体的存在与否,当检测到10月均值VA改进PrONTO研究中所描述的类似的码头和锚试验,但需要在第一年(平均5.6注射13),改善维持在两年(31日]。另一个nonrandomised前瞻性研究中,患者平均5.1临床之初确定注射超过12个月,与单个应用程序减少了影响光动力治疗,报道平均VA改善7.2字母在12月(14]。其他最近的研究表明更高的反应注射数量的增加(21,32]。最近最确凿的证据来自于土试验,一个大型随机研究之初每月或根据需要与贝伐单抗,又管理每月或根据需要月度评估的基础上(22]。结果表明,在一年之初的功效,以改善在弗吉尼亚州,类似于每月或个性化给药,个性化组收到12月平均的6.9注射。在我们的观察研究,平均4.7注射导致稳定VA尽管其他地方的一个个性化,没有长期的改善临床驱动方法回注展现了良好结果的意思> 5回注在最初三个注射疗法(29日,33,34]。看来回注的数量可能是至关重要的维持早期VA和增加少于5注射在第一年出现不足。

VA得分无显著差异的变化观察回顾性和前瞻性亚种群之间(确认),虽然稍微前瞻性招募患者接受注射> 3。一百年272名患者的回顾性人口基线VA衡量Snellen得分,要求转换EDTRS值。已知两个评分系统显示差异,特别是在湿性AMD患者和穷人VA (35),但VA的相似性得分在基线回顾性队列(包括病人从Snellen分数转换)和未来的手臂表明这不是偏见的重要来源。

VA得分在12个月的跟踪期间的变化反映在观察vision-related函数的变化。显著改善VFQ-25总分达到了在3月,但拒绝near-baseline水平月12。某些子量表分数依然重要的在12月,包括通用的视觉和附近活动,但相对较少的患者(90年~),这种类型的尺度的主观性质意味着这进行解释时应特别谨慎的改善更健壮的端点的VA分数不维护月12。

关于安全,intravitreal之初曾被作为安全,同时建立治疗新生血管性AMD (36]。在我们人口的471患者中,只有两个不良事件可能与之初(一种温和的结膜出血和色素上皮裂谷)在12个月的研究期间,与一个可能的关系进一步5例。由于不良事件没有病人停止治疗。这个安全性和极低的系统性接触之初是一致的观察后intravitreal管理和药物的半衰期短(37,38],最小化系统抗vegf不良事件的风险。

5。结论

结果从这大群回顾性和前瞻性招募患者表明一种个性化的方法,即三个月首次注射是紧随其后的是额外的注射由10月或临床监测,可以在长期保持VA基线水平。维持短期改善初始注射后安排,然而,需要更多的均值1.8重复注射管理在这个人口。研究观察自然没有,然而,允许具体建议注射的最佳数量或频率或回注的迹象。

利益冲突

答:西是诺华公司的一名员工。其他作者没有利益冲突声明。

承认

瑞典Lucentis质量注册表是由诺华瑞典AB。

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