药物遗传学与年龄相关性黄斑变性

摘要

药物遗传学试图通过研究基因型-表型相关性来解释对药物反应的患者间变异性。关于非渗出性和渗出性年龄相关性黄斑变性的药物遗传学方面的数据虽少，但仍在不断增加。大多数报告的数据涉及的多态性补体因子H和年龄相关性黄斑病变的敏感性2基因。目前的数据并不一致，也无法得出明确的结论。随着临床试验数据的不断积累，这些关系可能会变得更加明显。

1.介绍

药物遗传学是眼科发展中的一门研究学科，研究基因型与表型的相关性，试图解释患者对药物反应的差异。而最早的眼科药物遗传学报告涉及开角型青光眼的治疗[1，2]，关于年龄相关性黄斑变性（AMD）的各种治疗方法，现在有越来越多的数据。

据报道，年龄相关性眼病研究（AREDS）所研究的抗氧化剂和锌的联合使用可减少某些非性AMD患者的疾病进展和视力丧失[3.］．这些补品仍然是临床证明的唯一治疗非渗出性AMD的方法。在渗出性AMD继发脉络膜新生血管(CNV)的治疗中，多种治疗方法已显示出疗效，包括使用维替泊芬(Visudyne，诺华，巴塞尔，瑞士)的光动力疗法(PDT)和抗血管内皮生长因子(VEGF)药物。目前，有三种抗vegf药物在美国临床使用:pegaptanib (Macugen, Eyetech, Palm Beach Gardens, Fla) [4， ranibizumab (Lucentis, Genentech，南旧金山，加利福尼亚州)[5，6和贝伐单抗(Avastin, Genentech，南旧金山，加利福尼亚州)[7］．尽管这些治疗总体上有效，但在某些患者的治疗反应中，特别是使用抗vegf药物治疗的患者，仍存在持续且无法解释的可变性[8］．据报道，玻璃体内曲安奈德作为一种辅助疗法在一些CNV患者中显示出一定的疗效，特别是与PDT联合使用时[9或贝伐单抗[10］．不幸的是，眼压升高是与该治疗相关的重要不良事件[11］．

药物遗传学可能有助于解释治疗效果和毒性的某些差异。

2.研究基因型

补体系统似乎在AMD的发病机制中发挥重要作用[12］．最近的研究表明，补体因子H (CFH)该基因与AMD密切相关[13- - - - - -16］．作为补体级联反应的主要调节因子，CFH在先天性免疫和炎症反应中发挥重要作用。在这些研究中，具有该SNP的一个风险等位基因(TC基因型)的个体发生AMD的风险显著增加(比值比(ORs)从2.5到4.6不等)，而具有两个风险等位基因(CC基因型)的个体发生AMD的风险相应增加(ORs从3.3到7.4不等)。多项报告证实了不同人群的这种联系[17- - - - - -21］．在AMD补体途径的影响进行了进一步验证当补体因子B / C2多态性（循环流化床)， C3，因子I (FI.)和CFH相关蛋白1和3也显示影响AMD易感性[22- - - - - -27］．

第二个轨迹，包括ARMS2（年龄相关性黄斑病变的敏感性2,也叫LOC387715),HTRA1（丝氨酸肽酶1)染色体10q26上的基因也一直与AMD相关[28- - - - - -31］．已经证明很难确定变异是否在ARMS2或HTRA1是与AMD相关的原因，因为它们处于强烈的连锁不平衡状态，其影响在统计上难以区分。ARMS2蛋白的功能尚不清楚。有一些证据表明HTRA1多态性具有功能并影响基因表达，但这些数据一直不一致，这仍在争论中[32- - - - - -38］．

许多其他基因的多态性对AMD易感性的影响可能较小。最近的两项全基因组关联研究(GWAS)表明，肝脂肪酶(LIPC)及金属蛋白酶组织抑制剂3 (TIMP3)基因可能影响AMD风险[39，40］．

载脂蛋白E水平，由APOE，也与AMD有关[41］．虽然VEGF(也称为VEGFA)尚未被报道为一个主要的AMD易感位点，在一些研究中，该基因的多态性与渗出性AMD相关[42，43］．类似地，VEGF受体2，由编码激酶插入域受体（KDR)，可能在CNV的发育中起作用[44］．c反应蛋白的水平，由C-反应蛋白（c反应蛋白)，与AMD有关[45，46］．低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP5),卷曲的同族体4（FZD4)与视网膜血管化有关，但与AMD无关[47］．色素epithelium-derived因素（佩德夫)也对AMD患者的多态性进行了研究[48］．

糖皮质激素受体基因(GR)有六个已被充分研究的多态性:ER22/23EK［49]，N363S［50]，基类库我(51]，N766N内的内含子3的取代，并在内含子4 [取代52]这些单核苷酸多态性均未被报道代表AMD易感位点，但在非眼科研究中，有几个与糖皮质激素敏感性改变有关。

3.ares维生素的药物基因组学

对AREDS试验中研究的患者的子集进行了药物遗传反应与多态性的评估CFHY402H和ARMS2/LOC387715A69S(表1)．在876例AREDS 3类和4类患者中，总共有264例(30.1%)在5年内进展为晚期AMD。在这些病人中CFHTT基因型与明显更有利的治疗反应相关CFHCC基因型。特别是，与高危CC基因型(11%)相比，低风险TT基因型的患者(68%)补充AREDS与AMD进展的更大降低相关[53］．未发现与AMD进展有显著相关性ARMS2A69S变异。

4.遗传药理学的PDT

一些研究已经调查了遗传变异和PDT反应之间的关系(表)2)．其中大多数都集中在amd相关的变种上CFHY402H和ARMS2A69S。其他基因，如那些与血管生成和凝血途径有关的基因，也已被检测。

第一个AMD药物遗传学研究涉及27名接受PDT治疗的英国患者，并对其进行基因分型CFHY402H。治疗后，患者CFHCC视力下降中位数为12个字母(VA) (与CFH-TT）相比CFHCT丢失中位数3.5个字母()．本研究提示患有两种CFHY402H风险等位基因在PDT中的表现比那些有一个风险等位基因的人更差。然而，该分析受限于仅有两名接受治疗的患者CFHY402H TT基因型，难以得出结论[55］．

随后的一项研究检查了69名接受PDT治疗的美国患者，并对其进行基因分型CFHY402H [56］．在调整病变类型、病变大小和预处理VA后，本研究中PDT患者的平均VA明显较差CFHTT基因型比CFHTC或CFHCC基因型。这一差异对所有患者()，以及以经典CNV为主的亚组患者()，但对隐匿性CNV患者则不适用()．这表明，PDT结果之间的关联CFH本研究的基因型主要由典型病变患者驱动。作者研究了ARMS2A69S基因型也发现相对于基因型治疗结果间无统计学差异显著。

其他关于PDT和CFHY402H表明该基因多态性与治疗结果之间没有关联。一系列的88周PDT治疗的患者芬兰评价用于与所述关联CFHY402H SNP [57］．本研究采用二元反应者/无反应者结果分类。如果在最后一次治疗后至少12周，治疗医师在荧光素血管造影中认为新生血管病变干燥且无渗漏，则患者被认为有PDT反应。PDT无应答者是指病变不符合这一标准的患者。研究人员没有发现统计学上的显著差异CFHY402H基因型与PDT反应或所需治疗的中位数相关。

一项研究包括131名以色列患者，他们接受PDT治疗，并对其进行基因分型CFHY402H多态性使用治疗后的VA作为结果测量。在这个系列中，治疗结果没有统计学上的显著差异CFHY402H基因型，与初始VA、PDT后VA或所需PDT治疗次数有关[58］．同一组随后发表了一系列的143例接受PDT治疗的患者，并报告了两者的基因型ARMS2A69S和HTRA1(rs11200638)在最终VA或PDT治疗次数方面与治疗结果无关[59］．

在一系列的273例患者澳大利亚与PDT治疗和基因分型CFH在Y402H，参与者根据治疗后的VA被分为应答者和无应答者。阳性应答者是那些在最终来访时VA改善或不变或失去少于3条视力线的患者(前提是他们的最终VA好于或等于20/200)。消极应答者是那些最终VA值低于20/200或失去3条或更多VA的人。在本研究中，治疗结果在统计学上没有显著差异CFHY402H基因型。9个基因多态性c反应蛋白在这项研究中，九种药物中的两种（rs2808635 GG和rs876538 AA）与对PDT更有利的反应显著相关(和，RESP）。[60］．

在110例接受PDT治疗的日本患者中进行了多基因多态性的筛选CFH，HTRA1，VEGF,佩德夫．的HTRA1rs11200638 GG基因型与治疗后视力结果显著改善和疾病复发风险显著降低相关()．两者的结合CFH基因型(rs1410996和rs2274700)与PDT术后至疾病复发时间间隔的减少有统计学意义()．在本研究中，PDT反应与CFH单核苷酸多态性rs1061170（Y402H）和rs800292，3VEGFsnp (rs699947, rs1570360, rs2010963)，或四个佩德夫SNPs (rs12150053, rs12948385, rs9913583, rs1136287) [61］．

86名接受PDT治疗的芬兰患者在三种情况下接受了检查VEGF使用二进制应答/非应答分类多态性。在本组的早期研究中，患者被认为PDT应答如果病变被认为是干最后一次治疗后至少12周和无反应者PDT未能达到这一标准。二VEGF多态性（rs699947和rs2146323）与治疗有统计学意义的关系，而一个（rs3025033）与治疗没有统计学意义的关系。关于rs699947基因型，C等位基因与无应答者的显著比例相关()．对于rs2146323基因型，C等位基因再次与更高比例的PDT无反应相关() [62］．

对90例经PDT治疗的经典CNV患者进行凝血影响基因多态性的筛选，包括因子V G1691A、凝血酶原G20210A、因子XIII-A G185T、MTHFR C677T、蛋氨酸合成酶A2756G和蛋氨酸合成酶还原酶A66G。患者采用有反应/无反应二元分类。应答者与凝血酶原G20210A和MTHFR 677T多态性显著相关。无应答者与因子XIII-A 185T多态性显著相关[63］．同一组随后报道了84例接受PDT治疗的隐匿性CNV患者，筛查了相同的6个凝血因子多态性。在本研究中，无应答者与因子XIII-A G185T突变显著相关，应答者与因子V 1691A和凝血酶原20210A联合显著相关[64］．值得注意的是，与经典CNV患者预后改善相关的MTHFR 677T多态性与隐性CNV患者预后改善无关[72］．

5.抗vegf药物遗传学

最近一组研究报道了基因变异与抗vegf药物治疗渗出性AMD反应之间的关系(见表)3.)．目前，所有这些报告都涉及贝伐单抗、雷尼单抗或两者。

第一个调查遗传变异与AMD抗vegf治疗之间关系的研究是86例接受贝伐单抗单药治疗的美国患者的回顾性研究。患者每六周接受一次治疗，直到CNV不再活跃并对其进行基因分型CFHY402H和ARMS2A69S多态性。作者报告了CFHY402H基因型与治疗效果显著相关。患者的CFHTT基因型平均VA由20/248提高到20/166;患者的CFHTC基因型平均VA由20/206提高到20/170;患者的CFHCC基因型平均VA从20/206下降到20/341 ()．共有53.7%的患者CFHTT和TC基因型在治疗后增加VA，而只有10.5%的患者CFHCC基因型通过治疗获得VA().在这项研究中，与治疗相关的治疗结果没有统计学上的显著差异ARMS2/LOC387715基因型(65］．

最近，奥地利的一个研究小组也报告了类似的结果，他们对197名接受贝伐单抗单药治疗的患者进行了前瞻性系列研究。在这项研究中，患者也以6周为间隔进行治疗，直到病变不活动为止。在被研究的患者中，41%的患者患有CFHCC基因型丢失3行或更多行距离VA的，相比于患者与28％的CFHTT基因型和26%的患者CFHTC基因型() [66］．

四项研究调查了雷尼单抗单药治疗AMD的药物遗传学。在对156名接受治疗的美国患者进行的回顾性研究中临机应变之初,CFHY402H多态性与注射雷尼单抗的数量相关。在9个月的时间里，患有CFHTT基因型平均需要3.3次注射;患者的CFHTC基因型平均注射3.8次;患者的CFHCC基因型需要平均3.9次注射。复发事件分析表明CFHCC基因型的患者在随访中需要再次注射的可能性明显高于CFHTT基因型(OR 1.37, 95% CI 1.01 ~ 1.87) [67］．

对90名波兰患者进行了前瞻性系列研究，这些患者接受了雷尼单抗单药治疗CFHY402H和ARMS2A69S。所有患者均有统计学意义上的VA改善，除了患者ARMS2TT基因型（二风险等位基因）。除此之外CFHCC基因型与视力改善不如其他基因型显著相关CFH基因型(68］．

在一项对243只接受兰尼单抗单药治疗并筛查基因型的眼睛的分析中CFH，循环流化床，HTRA1，ARMS2，VEGFA，KDR，LRP5,FZD4,在治疗反应方面有统计学上的显著差异CFH在这项研究中，评估了两个反应组：反应差组(≤第25百分位）和良好反应者(≥作者报告38%的不良反应者与CFHCC，而只有15%的良好反应者与CFH其他基因的个体多态性与治疗结果无显著相关性，但两者均为杂合子的患者CFH和FZD4有明显更有利的结果;这种基因型组合在有良好反应的患者中占36%，在有不良反应的患者中占13% [69］．

最近的一个系列的104例兰尼单抗单药治疗中筛选基因型在CFH，HTRA1,VEGF．在前6个月内，任何基因型与再注射次数之间没有显著关系。在所有研究的3个位点中，某些基因型对更好的视力结果没有显著的趋势。治疗后VA大于5个字母的患者的百分比显著高于CFH而TC基因型则明显高于CFHTT基因型()，但两者之间没有区别CFHCC和CFHTT基因型[70］．

最后，对172例接受兰尼单抗、贝伐单抗或两种药物联合治疗的患者进行了多态性研究APOE．主要终点是视力的两线改善。的APOEε4等位基因显著改善治疗结果，与APOEε3个月随访时有2个等位基因()，但在12个月时除外() [71］．

6.遗传药理学的糖皮质激素

对52名因各种适应症（包括AMD）接受IVTA治疗的患者进行了眼压升高与6种基因多态性之间关系的评估GR（ER22/23EK，N363S，基类库我N766N，以及内含子3和4的多态性（表1)．通过单倍型分析，任何个体多态性与IVTA治疗后的眼压升高之间没有统计学意义的关联[54］．

7.总结

一些初步药物遗传学研究已经报道了一些基因型-表型相互作用与AREDS维生素、PDT、兰尼单抗和贝伐单抗治疗结果相关的证据。在这一点上，数据是相互矛盾的，不能得出明确的结论。结果可能不一致，因为基线遗传特征的潜在差异、CNV病变特征的潜在差异(典型vs隐匿性、慢性等)、研究终点的差异(视力、解剖反应、需要再治疗的数量、等)统计分析(使用连续结果对比这些变量的二分法)，或其他因素。

目前，药物遗传学仍然是一种研究工具，而不是日常临床应用的选择CFH，ARMS2，也许还有与治疗结果相关的其他基因。随着我们继续从临床试验中收集数据，这些关系可能会变得更加明显。

致谢

这项工作是部分由来自美国老年学会和卡尔·M.和米尔德里德A.里夫斯基金会（MAB），美国国立卫生研究院资助中心P30-EY014801和P30-EY08126和无限制地授予迈阿密大学的Jahnigen职业发展奖支持和范德堡大学从研究到防止失明，纽约，NY，USA。S. G.施瓦茨是Alimera科学与博士伦的顾问，并有权授权给IC实验室的专利coholder“分子靶点调节眼压和类固醇应答者与非应答者的分化。”

参考文献

1. S. G. Schwartz, B. J. Puckett, R. C. Allen, I. G. Castillo和C. T. Leffler，”β盐酸倍他洛尔在正常志愿者中的1-肾上腺素能受体多态性与临床疗效眼科学，第112卷，第112期。12，页2131 - 2136,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. p . Sakurai, T. Higashide, M. Takahashi，和K. Sugiyama，“前列腺素F2基因多态性之间的关联”α受体基因和对拉坦前列素的反应眼科学，第114卷，第2期。6，第1039-1045，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 年龄相关性眼病研究研究组，“大剂量补充维生素c、e和β -胡萝卜素治疗年龄相关性白内障和视力丧失的随机、安慰剂对照临床试验:AREDS报告no。8日”眼科档案，第119卷，第2期。10，第1439-1452页，2001。视图:谷歌学术搜索
4. E. S. Gragoudas, A. P. Adamis, E. T. Cunningham Jr.等，“Pegaptanib治疗新生血管年龄相关性黄斑变性”，新英格兰医学杂志，第351卷，第2期。27，页2805-2816,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. P. J. Rosenfeld, D. M. Brown, J. S. Heier et al，“Ranibizumab治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，”新英格兰医学杂志第355期14，页。1419年至1431年，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. D. M. Brown, P. K. Kaiser, M. Michels等人，“Ranibizumab vs . verteporfin治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，”新英格兰医学杂志第355期14，第1432-1444页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. P. J. Rosenfeld, A. A. Moshfeghi和C. A. Puliafito，玻璃体内注射贝伐单抗(Avastin)治疗新生血管年龄相关性黄斑变性后光学相干断层扫描的结果，眼科手术，激光和成像第36卷第2期4，页331-335,2005。视图:谷歌学术搜索
8. M. Menghini, M. M. Kurz-Levin, C. Amstutz等人，“对新生血管性AMD中ranibizumab治疗的反应-对良好和不良反应的评估，”克里尼什·莫纳茨布拉特为奥根黑尔昆德号，第227卷。4, pp. 244-248, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . Chan, M. S. Blumenkranz, K. H. Wu et al，“有和没有玻璃体内曲安奈德辅助的光动力治疗:回顾性比较研究，”眼科手术，激光和成像，第40卷，第5期。6，第561-569页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. H. ahmadih, R. Taei, M. Riazi-Esfahani等，“玻璃体腔内贝伐单抗与玻璃体腔内贝伐单抗与曲安奈德联合治疗新生血管年龄相关性黄斑变性:一项随机临床试验的6个月结果，”视网膜.新闻界。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. L. M. Smithen, M. D. Ober, L. Maranan, and R. F. Spaide，“玻璃体内曲安奈德与眼压”，美国眼科杂志第138卷第1期5，页740 - 743,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. P.C.Issa、N.V.Chong和H.P.N.Scholl，“补体系统在年龄相关性黄斑变性发病机制中的意义：当前证据和临床应用的转化，”格雷夫眼科临床和实验档案，第249卷，第163-1174页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. A. O. Edwards, R. Ritter III, K. J. Abel等，“补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性”，科学，第308卷，第2期第2页，第2 - 3页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. J. L. Haines, M. A. Hauser, S. Schmidt等，“补体因子H变异增加年龄相关性黄斑变性的风险，”科学，第308卷，第2期第2页，第2 - 3页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. R. J. Klein, C. Zeiss, E. Y. Chew等，“补体因子H多态性在年龄相关性黄斑变性中的作用”，科学，第308卷，第2期第2页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. G. S.哈格曼，D. H.安德森，L V.约翰逊等人，“补体调控基因因子H（HF1 / CFH）的一个常见单倍体使个体易患年龄相关性黄斑变性”美国国家科学院学报第102卷第1期20，页7227 - 7232,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. S. Zareparsi, K. E. Branham, M. Li等，“补体因子H在1q32位点的Y402H变异与年龄相关性黄斑变性易感性的强关联”，美国人类遗传学杂志第77期1，页149-153,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. E. H. Souied，N. Leveziel，F.理查德等人，“Y402H补体因子H多态性与法国人口渗出性年龄相关性黄斑变性有关，”分子视觉，第11卷，第1135-1140页，2005。视图:谷歌学术搜索
19. F.内利G. Frisso，F特斯塔等人，“多态性p.402Y>的H补体因子H蛋白是在意大利人口相关性黄斑变性年龄的危险因素，”英国眼科杂志，第90卷，第9期，第1142-1145页，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. D.D.Despriet，C.C.Klaver，J.C.Witteman等人，“补体因子H多态性，补体激活剂与年龄相关性黄斑变性的风险，”美国医学协会杂志，第296卷，第2期。3，页301-309,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. S. Seitsonen, S. Lemmela, J. Holopainen等，“芬兰人群中补体因子H的变异、非常长链脂肪酸样4的伸长和半胱氨酸1基因的分析”分子视觉，第12卷，第796-801页，2006年。视图:谷歌学术搜索
22. B. Gold, J. E. Merriam, J. Zernant等人，“因子B的变异(男朋友)和补充成分2 (C2)基因与老年性黄斑变性有关。”自然遗传学第38卷第2期4，第458-462，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. J. R. Yates, T. Sepp, B. K. Matharu等，“补体C3变异与年龄相关性黄斑变性的风险，”新英格兰医学杂志，第357卷，第6期，第553-5612007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. J. A. Fagerness，J. B.暴君级，B. M.尼尔等人，“附近的补体因子I与晚期AMD的风险相关变异”欧洲人类遗传学，第十七卷，第二期1，第100-104，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. S.Ennis，S.Goverdhan，A.Cree等人，“补体因子H基因区年龄相关性黄斑变性的精细连锁不平衡映射，”英国眼科杂志，第91卷，第7期，第966-970页，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. G.S.Hageman，L.S.Hancox，A.J.Taiber等人，“补体因子H（CFH）和CFH相关（CFHR）基因家族中的扩展单倍型可防止年龄相关性黄斑变性：特征、种族分布和进化含义。”医学年鉴第38卷第2期8，第592-604页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. A. E.休斯，N.奥尔，H Esfandiary等人，“一个常见的CFH单倍型，与CFHR1和CFHR3的缺失，与年龄相关性黄斑变性的风险降低。”自然遗传学第38卷第2期10，第1173-1177页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. J. Jakobsdottir, Y. P. Conley, D. E. Weeks等，“染色体10q26上年龄相关性黄斑病的易感性基因”，美国人类遗传学杂志第77期3，第389-407，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a . Rivera, S. a . Fisher, L. G. Fritsche等人，“假设LOC387715是年龄相关性黄斑变性的第二个主要易感基因，独立于补体因子H对疾病风险的影响。”人类分子遗传学第14卷第2期21, pp. 3227-3236, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. Yang Z.， N. J. Camp, H. Sun等，“HTRA1基因的一个变体增加了年龄相关性黄斑变性的易感性，”科学，第314卷，第5801号，第992-993页，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. A. Dewan, M. Liu, S. Hartman等，“湿性年龄相关性黄斑变性中HTRA1启动子多态性”，科学，卷。314，没有。5801，第989-992，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. C. C. Chan, D. Shen, M. Zhou等，“年龄相关性黄斑变性存档眼中的人类HtrA1，”美国眼科学会汇刊，第105卷，第92-97页，2007。视图:谷歌学术搜索
33. A. Kanda, W. Chen, M. Othman等人，“线粒体蛋白LOC387715/ARMS2的变体，而不是HTRA1，与年龄相关性黄斑变性密切相关，”美国国家科学院学报，第104卷，第104号41, pp. 16227-16232, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. J.陀，R. J.罗斯，G.F。Reed等人，“在启动子HTRA1多态性，吸烟，和年龄相关的多个病例 - 对照样品中的黄斑变性，”眼科学第115卷第1期11页，1891-1898,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. A. Kanda, D. Stambolian, W. Chen等人，“染色体10q26上与年龄相关的黄斑变性相关变异不会显著改变人类视网膜中ARMS2和HTRA1转录水平。”分子视觉，第16卷，第1317-1323页，2010。视图:谷歌学术搜索
36. G. Wang, W. K. Scott, J. L. Haines, M. A. pericark - vance， " polymorphism rs11200638 and HTRA1 expression level， "眼科档案，第128卷，第128号11, pp. 1491-1493, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. Yang Z.， Tong Z.， Chen Y.等，“年龄相关性黄斑变性中HTRA1和LOC387715的遗传和功能分析”，遗传学，第6卷，第2期2、文章编号e1000836, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. U.Friedrich，C.A.Myers，L.G.Fritsche等人，“10q26 AMD位点的风险和非风险相关变体影响ARMS2 mRNA表达，但排除因蛋白质缺乏引起的致病作用。”人类分子遗传学，卷。20，没有。7，第1387至1399年，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. B. M. Neale, J. Fagerness, R. Reynolds等，“老年黄斑变性全基因组关联研究确定了肝脏脂肪酶基因(LIPC)的作用”，美国国家科学院学报，第107卷，第2期16，第7395-7400，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. W. Chen, D. Stambolian, A. O. Edwards等，“TIMP3和高密度脂蛋白相关位点附近的遗传变异影响年龄相关性黄斑变性的易感性”，美国国家科学院学报，第107卷，第2期16, pp. 7401-7406, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. P. N. Baird, E. Guida, D. T. Chu et al.， " Thee2,e载脂蛋白基因的4个等位基因与老年性黄斑变性有关，”调查眼科及视觉科学，卷。45，不。5，第1311-1315，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. A. J. Churchill, J. G. Carter, H. C. Lovell等人，“VEGF多态性与新生血管年龄相关性黄斑变性相关”。人类分子遗传学，卷。15，不。19，页。2955年至2961年，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. J. L. Haines, N. Schnetz-Boutaud, S. Schmidt等，“年龄相关性黄斑变性的功能性候选基因:与VEGF、vldllr和LRP6的显著相关性”调查眼科及视觉科学，第47卷，第47期。1，页329-335,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. N.Ferrara，“血管内皮生长因子：基础科学和临床进展，”内分泌检查，第25卷，第2期4，页581-611,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. J. M. Seddon, G. Gensler, R. C. Milton等人，“c反应蛋白与年龄相关性黄斑变性之间的关系”，美国医学协会杂志第291卷第291期6，页704-710,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. S.S.Boekhoorn，J.R.Vingerling，J.C.M.Witteman等人，“C-反应蛋白水平与老年性黄斑疾病风险：鹿特丹研究，”眼科档案，第125卷，第5期10，页1396-1401,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. Wang y, et al.，“内皮细胞中的Norrin, Frizzled-4和Lrp5信号控制视网膜血管化的遗传程序”，细胞，第139卷，第139期2, pp. 285-298, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. Y.曲，张十，H戴等人，“在一个中国人群渗出性年龄相关变性色素上皮衍生因子基因多态性”目前眼科研究第36卷第2期1, pp. 60-65, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. E. F. van Rossum, J. W. Koper, N. A. Huizenga等人，“糖皮质激素受体基因的多态性，降低体内对糖皮质激素的敏感性，与低胰岛素和胆固醇水平有关，”糖尿病，卷。51，不。10，第3128-3134，2002年。视图:谷歌学术搜索
50. N. A. Huizenga, J. W. Koper, P. de Lange等，“糖皮质激素受体基因的多态性可能与体内对糖皮质激素敏感性的增加有关。”临床内分泌与代谢杂志，第83卷，第83期1, 1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. E. F.面包车Rossum的，J.W科佩尔，A. W.范登Beld等人，“在BC / I多态性糖皮质激素受体基因的鉴定：与在体内糖皮质激素和身体质量指数的灵敏度相关联，”临床内分泌学，第59卷，第59期5，页585-592,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. J. W.科佩尔，R. P.施托尔克，P.德Lange等人，“在人糖皮质激素受体基因和糖皮质激素抵抗5个多态性之间的关联的缺乏，”人类遗传学，第99卷，第5期。5，第663-668页，1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. M. L. Klein, P. J. Francis, B. Rosner等，“CFH和LOC387715/ARMS2基因型和抗氧化剂和锌治疗老年性黄斑变性，”眼科学第115卷第1期6，第1019-1025页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. S. M. Gerzenstein, M. T. Pletcher, A. C. L. Cervino等，“糖皮质激素受体多态性和玻璃体内曲安奈德的眼压反应”，眼科基因，第29卷，第2期4，页166-170,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. S. V. Goverdhan, S. Hannan, R. B. Newsom等，“对英国AMD患者和对照患者的CFH Y402H基因型和PDT治疗反应的分析，”眼睛，卷。22，没有。6，第849-854，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. M. A. Brantley Jr.， S. L. Edelstein, J. M. King等，“补体因子H和LOC387715基因型与渗出性年龄相关性黄斑变性光动力治疗反应的关联”眼睛，卷。23，不。3，第626-631，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. S. P. Seitsonen, I. E. Jarvela, S. Meri等，“补体因子H Y402H多态性对年龄相关性黄斑变性光动力治疗结果的影响”欧洲眼科杂志，第十七卷，第二期6，第943-949页，2007。视图:谷歌学术搜索
58. I. Chowers, Y. Cohen, G. goldberg -Cohen等人，“补体因子H Y402H多态性与以色列新生血管年龄相关性黄斑变性表型的关联”分子视觉，第14卷，第1829-1834页，2008。视图:谷歌学术搜索
59. I. Chowers, T. Meir, M. Lederman等，“以色列人群新生血管年龄相关性黄斑变性中HTRA1和LOC387715/ARMS2的序列变异、表型和对光动力治疗的响应”。分子视觉， vol. 14, pp. 2263-2271, 2008。视图:谷歌学术搜索
60. X.Feng，J.Xiao，B.Longville等人，“补体因子H Y402H和C-反应蛋白多态性与年龄相关性黄斑变性的光动力治疗反应，”眼科学，第116卷，第116期第10页，1908-1912,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. T. Tsuchihashi, K. Mori, K. Horie-Inoue等，“补体因子H和高温需求A-1基因型和年龄相关性黄斑变性的治疗反应”眼科学，第118卷，第118号1, pp. 93 - 100,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. I. Immonen，S. Seitsonen，P. Tommila等人，“血管内皮生长因子基因变异和在年龄相关性黄斑变性的响应于光动力疗法，”眼科学，第117卷，第117号1, pp. 103-108, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. F. Parmeggiani, C. Costagliola, D. Gemmati等，“凝血平衡基因多态性在维替泊芬光动力治疗继发于年龄相关性黄斑变性的经典脉膜新生血管的疗效中的预测作用，”药物遗传学和基因组学，第十七卷，第二期12，页。1039年至1046年，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. F. Parmeggiani, C. Costagliola, D. Gemmati等，“光动力疗法治疗年龄相关性黄斑变性隐匿性脉膜新生血管的凝血基因预测因子，”调查眼科及视觉科学，第49卷，第49期。7，页3100-3106,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. M. A. Brantley Jr.， A. M. Fang, J. M. King等，“补体因子H和LOC387715基因型与玻璃体腔内贝伐单抗对渗出性年龄相关性黄斑变性反应的关联”，眼科学，第114卷，第2期。12, pp. 2168-2173, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. C. Nischler, H. Oberkofler, C. Ortner等，“补体因子H Y402H基因多态性与玻璃体腔内贝vacizumab在渗出性年龄相关性黄斑变性中的反应”Acta Ophthalmologica，第89卷，第4期，第e344-e349页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. A. Y. Lee, A. K. Raya, S. M. Kymes, A. Shiels, M. A. Brantley Jr.，“补体因子H (Y402H)的药物遗传学和用ranibizumab治疗渗出性年龄相关性黄斑变性”英国眼科杂志第93卷第5期5, pp. 610-613, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. S. J. Teper，A. Nowinska，J.派拉特，A. Palucha和E. Wylegala“在响应于可变给药兰尼单抗的治疗方案为年龄相关性黄斑变性的遗传因素参与，”分子视觉，第16卷，第2598-2604页，2010。视图:谷歌学术搜索
69. B. Kloeckener-Gruissem, D. Barthelmes, S. Labs等，“新生血管性AMD患者玻璃体内雷尼单抗反应的遗传相关性”调查眼科学和视觉科学号，第52卷。7, pp. 4694-4702, 2011。视图:谷歌学术搜索
70. M. McKibbin, M. Ali, S. Bansal等，“CFH, VEGF和HTRA1启动子基因型可能影响玻璃体腔内雷尼比单抗治疗新生血管年龄相关性黄斑变性的反应。”英国眼科杂志.新闻界。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. S. S. Wickremasinghe, J. Xie, J. Lim等，“APOE基因变异与抗vegf治疗新生血管性AMD后预后改善相关，”调查眼科学和视觉科学号，第52卷。7, pp. 4072-4079, 2011。视图:谷歌学术搜索
72. F. Parmeggiani, D. Gemmati, C. Costagliola, A. Sebastiani，和C. Incorvaia，“C677T MTHFR多态性在光动力治疗新生血管年龄相关性黄斑变性的可变疗效中的预测作用，”药物基因组学，卷。10，没有。1，第81-95，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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版权所有©2011 Stephen G. Schwartz和Milam A. Brantley。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原作被正确引用。