蛋白质组学和代谢组学特征的新陈代谢健康型肥胖:描述性研究从瑞典队列

文摘

背景/目的。肥胖是一个行之有效的风险因素很多慢性疾病的发展。然而,有一小部分的肥胖个体似乎逃脱这些提到的conditions-Metabolically健康肥胖(姆欧)。我们的目标是做一个代谢和生物标志物分析姆欧人。方法。lipidomics之间的关联不同的生物标记物(蛋白质组学,代谢组学)耦合姆欧或新陈代谢健康的肥胖(MUO)个人通过主成分分析(PCA)进行了分析。受试者416例肥胖患者的子样品,选择从马尔默饮食和癌症study-Cardiovascular臂(MDCS-CV,n= 3443)。他们进一步分为姆欧(n= 143)和MUO (n= 273)由住院治疗的历史,定义,在基线包容,nonobese科目(NOC,n= 3027)。两个独特的原则组件(PL2 PP5)被发现显著差异,从而进一步研究通过他们的主要载荷。结果。姆欧人更为有利的脂质代谢,葡萄糖比MUO主题概要文件,也就是说,低水平的传统血糖和甘油三酯,以及降低新陈代谢不利的脂质生物标志物的趋势。PL2 (lipidomics )显示更强的关联与MUO triacylglycerides,而磷脂与姆欧。PP5(蛋白质组学, )包括瘦素受体拮抗剂(IL-1ra)及积极的关系MUO和甘丙肽相关积极姆欧。组的差异代谢物概要文件被因素在很大程度上解释了包含在代谢综合征。结论。MUO个人相比,相应姆欧个人提供更有利的脂质代谢,以上的差别伴随着对这些潜在的有害蛋白质组生物标志物。这种独特的和广泛的潜在生物标志物分析提出了新颖的数据区分特征这两个肥胖表现型之间。

1。介绍

尽管肥胖的危险因素流行的发展现代西方公共健康问题,包括心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(DM2) [1,越来越多的证据表明有一小部分的人超重(体重指数(BMI)≥30公斤/米²),似乎逃脱这些提到的情况概念称为新陈代谢健康型肥胖(姆欧)2,3]。随着这一现象,有争论关于肥胖的异质性,和多余脂肪的负面后果似乎比此前认为的更加复杂,单独的(2,4]。然而,毫无疑问,肥胖在大多数情况下代表了一个国家的风险增加。即使在肥胖个体定义为姆欧似乎体重超标的经验更少的负面影响,越来越多的证据表明这可能是一个瞬态和最终将在适当的时候变成不健康的counterparts-Metabolically不健康的肥胖(MUO) [5- - - - - -7]。

不存在一致的定义姆欧,但大多数关于这一主题的研究表明,它应该包括缺乏代谢综合征的危险因素(大都会)[8]。在最近的一篇论文9),我们姆欧定义为肥胖者(体重指数≥30公斤/米²)从来没有住院前躯体疾病研究基线(平均年龄56岁)和预后有关事件描述心血管疾病和死亡率的风险姆欧受试者相比MUO和nonobese控制(NOC)在瑞典马尔默队列从1990年代饮食和癌症研究(MDCS;n= 28098)。我们的研究结果表明,姆欧个人风险显著降低总死亡率和心血管疾病发展的20年的随访期间,相比MUO个人。有趣的是,没有潜在的差异风险比较姆欧NOC个人时可以看到。描述性的数据研究表明,姆欧个人面对少久坐不动的生活方式,举行了一个更高的教育水平,并显示一个更有利的葡萄糖和脂质血概要文件(9]。这些描述性的研究结果符合出版物(早些时候10,11),尽管姆欧是小说的定义,与之前的不同9]。

仍然没有明确解释哪些因素的发展姆欧魂斗罗MUO,但许多理论存在。一个常见的假设是一种慢性炎症状态,通常与肥胖有关,是表达下调姆欧人(12]。这反过来可以解释为影响不明显的非酒精性脂肪肝病(NAFLD),由遗传因素和/或肠道微生物群的多样性(4]。其他良性属性吸引注意力分配模式(周边与中央型肥胖)13和脂肪组织的可扩展性14),以及葡萄糖和甘油三酸酯指数(15,16),而且特定的生物标志物与肥胖有关,如脂联素(17)和神经降压素(18]。

记住这一点,有一种冲动,更好地了解肥胖的真正的良性本质提出了一些选择的个人和与它相关联的因素,改进和个性化的治疗和护理,患者多余的体重。从我们最近的一篇论文(9),我们得出结论,久坐不动的生活方式和高水平的血糖和脂质,加上不良较低的社会经济条件,对不健康的肥胖造成负面影响。尽管如此,我们想进一步阐明姆欧人的描述性的配置文件,因此分析选择与这个特定的表型相关生物标志物。

因此,该观察研究旨在更好的描述之前定义的代谢状况姆欧个人(9)通过比较血浆代谢物水平(代谢组学和lipidomics)和循环姆欧之间的蛋白质(蛋白质组学),MUO, NOC子组。

2。材料和方法

2.1。主题

总共有28098个人被选中(出勤率41%)参与基线检查MDCS 1991年至1996年,其中包括风险因素评估通过实验室测试、体检和问卷调查。详细描述的入选标准9)和方法论方面之前已经发表(19,20.]。简而言之,肥胖者(体重指数≥30公斤/米²)选择subcohort MDCS-Cardio血管臂(MDCS-CV)。这subcohort源自原始的mdc其他个人纳入基线检查时再次邀请在1992 - 1994年参与MDCS-CV (n= 6103)。的主要目的是研究颈动脉疾病的流行病学,当还额外的空腹血样进行了实验室分析(21,22]。

包括个人的数量进一步减少由于缺少完整的生物标志物分析数据(n= 3443)。肥胖的人被分为两组组成的姆欧MUO,基于没有住院治疗躯体疾病直到包容性MDCS-baseline考试(姆欧)9]。住院地位是通过瑞典国立医院住院登记,在外部伤害/中毒和正常交付被认为nonhospitalization和排除在外。此外,住院状态只包括躯体疾病的记录。肥胖者没有住院治疗的历史记录被认为是姆欧(n= 143),而MUO人作为个体特征和至少一个住院前躯体疾病的记录包含MDCS-baseline (n= 273)。此外,选择姆欧人进一步与NOC科目相同的subcohort (n= 3027);参见图1详细的流程图。这部小说的方法定义姆欧人之前已经应用在同一队列从城市人口9]。

2.2。代谢产物分析

分析血浆代谢物进行使用LC-QTOF-MS系统(安捷伦科技1290 LC, 6550 MS,圣克拉拉,CA,美国)和曾被详细描述23]。柠檬酸,通宵禁食静脉血浆样本存储在−解冻并提取了80°C的120μl提取解决方案(80:20甲醇/水)20μl等离子体。样品在4°C被孵化1小时在1250 rpm。15分钟后离心分离在14 000克,100μl上层清液转移到一个玻璃小瓶进行分析。样本中提取分离的Acquity UPLC本·酰胺列(1.7μ2.1米,100毫米;水公司,米尔福德,妈,美国)。代谢物鉴定、质量控制和标准化进行了如前所述[24]。

2.3。脂质分析

脂质提取1μL的柠檬酸通宵禁食血浆样本存储在−80°C在收集,紧随其后的是量化质量spectrometry-based脂质分析。分析了在Lipotype GmbH使用高通量猎枪lipidomics技术(25]。脂质SwissLipids数据库的标识符(26)(https://www.swisslipids.org)提供了表S1。

2.4。蛋白质分析

空腹血浆水平136蛋白质测定使用Olink Proseek多路复用距离扩展试验(豌豆)临床生物标志物设施,生命科学实验室,瑞典乌普萨拉。豌豆使用两个oligonucleotide-labelled抗体/蛋白,形成一个序列PCR记者当绑定到靶蛋白的抗体。的报道序列量化实时定量聚合酶链反应(27]。

2.5。统计分析

统计分析之前,所有生物标志物缺失值(最大20%失踪允许)估算使用NIPALS算法和随后mean-centered unit-variance缩放。每组的无监督降维生物标志物层(代谢物、脂质和蛋白质)是利用主成分分析(PCA)执行。PCA是首先表现为每个生物标志物层肥胖参与者和随后在所有non-MUO参与者以同样的方式。对于每一个生物标记层,五个主成分(PC)计算。在与肥胖参与者,逻辑回归模型,对年龄和性别进行调整后,被用来发现电脑和姆欧之间的关联(MUO相比)。个人电脑,明显与姆欧与代谢疾病危险因素相关性研究使用部分枪兵的相关测试,根据年龄和性别进行调整。后续分析所有non-MUO参与者使用逻辑回归模型来找到电脑和姆欧之间的关联(NOC)相比。在R 3.6.1进行了统计分析。PCA和归责中执行mixOmics [28包和部分在ppcor[斯皮尔曼相关测试29日)包。一个值< 0.05被认为是显著的。

3所示。结果

我们观察到一些代谢疾病危险因素差异科目与姆欧MUO相比(表1)。姆欧参与者更有利的概要MUO相比,代谢疾病危险因素包括低BMI和腰围,规定比例的抗高血压药物,和空腹血糖和甘油三酯的水平,同时提高高密度脂蛋白胆固醇水平。除了低BMI, NOC参与者的特点是低腰围、收缩压和舒张压HbA_{1 c}、抗高血压药物的比例和空腹血糖水平,甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇,但提高高密度脂蛋白胆固醇水平。

生物标志物概要文件构建在参与者与肥胖(体重指数> 30公斤/米²),使用主成分分析的三种不同的生物标志物层,包括112种代谢物,184脂质,蛋白质或136。前五个主成分(PC)在每个生物标志物层可以解释41.8%的代谢物变化,63.8%的脂质变化,分别为和53.1%的蛋白质变化(表S2)。调查是否肥胖相关生物标志物模式姆欧,所有15个生物标志物电脑使用逻辑回归模型进行了分析。第二个脂质PC (PL2)(优势比,1.06, )和第五蛋白质PC (PP5)(或0.85, )与姆欧有关(图2)。PL2从磷脂是由积极贡献,如鞘磷脂,磷脂酰胆碱醚和负面贡献triacylglycerides(图3)。最强的积极贡献PP5是瘦素受体拮抗剂(IL1-RA)后跟及脂肪酸结合蛋白4,而最强的负贡献来自甘丙肽(图4)。所有电脑都呈现在表的载荷S3- - - - - -S5。

MHO-associated电脑都与传统的代谢疾病相关的危险因素(图5、表S6)。PL2显示强烈的逆相关性血浆甘油三酯(ρ=−0.67, ),HOMA-IR(ρ=−0.36, ),和葡萄糖(ρ=−0.32, )与高密度脂蛋白胆固醇和强烈的正相关性(ρ= 0.59, )。PP5强烈与c反应蛋白(ρ= 0.36, )和腰围(ρ= 0.26, )但反向与高密度脂蛋白胆固醇(ρ=−0.27, )。MHO-related PC和代谢疾病风险因素之间的相关性都是描绘在图5。

当调整大都会的组件相结合,根据国家胆固醇教育计划小组III (NCEP III)标准(30.](血压、血糖、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和腰围),电脑之间可以看到无显著差异。强大的贡献者PL2差异是高密度脂蛋白胆固醇和triacylglycerides(表2)。

PCA的三个不同的生物标志物层是用来描述生物标志物的变化没有MUO研究参与者。前五个主成分(PC)在每个生物标志物层可以解释43.0%的代谢物变化,脂质变异的53.5%,和61.4%的蛋白质变化(表S2)。一般来说,有更大的生物标志物模式差异NOC和姆欧主题,比姆欧之间和MUO科目。七个电脑,三个蛋白质电脑,两个脂质电脑,和两个代谢物电脑多姆欧的几率比NOC(图6)。类似于肥胖者,PP4 PP5,这是最密切相关的个人电脑在NOC姆欧的几率增加,从IL1-RA和白细胞介素6有很强的积极贡献,但从甘丙肽和pappalysin-1负贡献。脂质PC,显示姆欧之间的最大差异,NOC, PL2,主要是负贡献从磷脂酰胆碱醚triacylglycerides和积极贡献,类似于肥胖人群(PL2表S7- - - - - -S9)。

4所示。讨论

观察性研究从432年城市人口跑一个广泛的生物标志物分析脂质,代谢物,在两个截然不同的肥胖子组和蛋白质,但姆欧和MUO-an未开拓的领域。主要生物标志物模式结果,包括额外的证据姆欧个人持有一个更有利的脂质代谢,葡萄糖,也就是说,低水平的传统血糖和甘油三酯,以及低水平的新陈代谢不利的脂质生物标志物的趋势。即使水平意义不大,PCA名义上重要的蛋白质组学和lipidomic生物标志物发现姆欧和MUO子组之间的不同。这些差异在很大程度上解释了大都会相关因素。当比较姆欧个人NOC,选定的生物标志物的PCA和描述性数据显示预期的结果与肥胖相关的参数。

4.1。Lipidomics

Lipidomic模式显示MHO-related主成分(PL2)和负贡献triacylglycerides和diacylglycerides MUO相比。这支持的概念更良性的血脂姆欧主题,因为镜子更高水平的甘油三酯代谢更为活跃脂肪组织以及硬化的特性,因此与大都会(31日]。此外,glycerphospholipids(专门醚磷脂酰胆碱)和鞘磷脂似乎积极与相关MHO-related PL2。目前尚不清楚磷脂贡献积极的还是消极的心血管疾病和代谢疾病(32,33]。然而,研究表明,醚磷脂酰胆碱和总双键的脂肪酸和短少量(更积极与姆欧)增加在人类长寿34]表明也许姆欧个人能更好地应对氧气压力比,一个理论支持先前提到的系统回顾,揭示出缩醛磷脂与肥胖呈现出负相关,DM2前驱糖尿病,CVD-all条件相关的氧化应激水平升高[32]。此外,鞘脂类(主要是鞘磷脂)似乎有助于脂肪组织炎症和伴随肝脂肪变性和胰岛素抵抗;这就是为什么他们积极与姆欧似乎比预期更复杂的关系(32,35]。结果进行解释时应特别谨慎考虑到相对温和的意义和个人电脑的数量分析。

4.2。蛋白质组学

4.2.1。准备Interleukin-1受体拮抗剂(IL-1ra)

我们的研究提出了积极贡献的IL-1ra MUO-related PP5,而姆欧。它已经讨论IL-1ra是否良性或如果这些生物标志物的含量过高不利影响(36]。事实上,它是著名的促炎细胞因子interleukin-1的抑制剂β(il - 1β),参与各种慢性炎症性疾病的发展,以及CVD和DM2 [37]。随机双盲章的研究导致了增加IL-1ra集中治疗,积极影响的证据显示,抗炎定位和对il - 1单克隆抗体β显著降低心血管疾病复发与安慰剂相比postmyocardial梗死幸存者(38]。然而,矛盾的数据假设,这种蛋白质调节作为一种保护性反应增加il - 1的活动β和interleukin-1α(il - 1α)[39]。此外,额外的结果推测IL-1RA可能会有害自己的心血管效应和另外防止潜在的积极影响il - 1α和il - 1β(36]。

4.2.2。甘丙肽

与肥胖相关的神经肽是发现相关负面MUO-correlated PP5,暗示与姆欧关系。甘丙肽主要是参与能量体内平衡,增加激素水平有助于肥胖的发展,通过orexigenic效果,而且肥胖相关代谢障碍,不管喂监管(40,41]。然而,一项研究报告潜在的积极作用的激素,它似乎改善葡萄糖代谢和吸收,从而减少胰岛素抵抗[42]。

4.2.3。瘦素

作为一个知名的生物标志物对于肥胖,瘦素将积极与MUO-related PP5。这adipocyte-derived激素,增加与身体质量指数和脂肪组织质量,表明肥胖个体发展与增加体重(对这种激素的漠不关心43]。激素调节能量平衡通过抑制饥饿通过下丘脑调节;因此,它的工作原理来减少卡路里的摄入量,增加能量消耗(44等),这表明obesity-promoting机制MUO比姆欧可能更明显。

4.3。研究的局限性

这是第一个研究的,包括432种代谢物和蛋白质旨在描述他们与新陈代谢健康型肥胖和不健康。不过,应该考虑一些局限性。mdc虽然作为一个特征,基于人群的前瞻性群组与大量的包括个人,有一个相对贫穷的整体出勤率(41%)这可能意味着健康选择偏见。此外,在基线检查和反映在我们的研究样本,存在一个性别失衡与女性的优势。

一个主要的限制是小样本大小,导致有限的权力。此外,尽管我们应用data-reducing策略,一些派生的电脑进行了测试与肥胖表型与假阳性结果的风险。这凸显了需要复制的报告结果。

当执行一个多元回归分析,调整组件的大都会(30.),生物标志物的联想电脑当比较姆欧和MUO个人减毒(表2)。这表明姆欧和MUO科目之间的生物标志物变化的差异在一定程度上可以解释为大都会。因此,有人可能会认为,保持姆欧表型状态和避免住院治疗,应该有一个个人的野心体重稳定和保持一个健康的生活方式避免转型为MUO大都会。

5。结论

我们已经进行了等离子体代谢和蛋白质分析姆欧和MUO个人定义的缺失(姆欧)或存在(MUO)躯体疾病的住院治疗的历史,直到中年。尽管相对较弱的关联,这种新颖的方法证实姆欧个人表现为积极的协会与磷脂酰胆碱醚和鞘磷脂,以及负面联想triacyl相比,diacylglycerides MUO科目。此外,姆欧个人特征的差别,对这些潜在的有害蛋白质组生物标志物,而MUO同行。很大一部分的差异可以解释为大都会的影响。我们的研究与先前的发现是一致的,尽管一个独特的和广泛的潜在生物标志物分析提出了新颖的数据区分特征这两个肥胖表现型之间。

缩写

心血管疾病:	心血管疾病
c反应蛋白:	c反应蛋白
DM2:	2型糖尿病
FABP4:	脂肪酸结合蛋白4
HOMA-IR:	稳态模型评估胰岛素抵抗
IL-1RA:	Interleukin-1受体拮抗剂
MDCS:	马尔默饮食癌症研究
MDCS-CV:	马尔默饮食癌症study-cardiovascular手臂
姆欧:	新陈代谢健康型肥胖
MUO:	新陈代谢不健康的肥胖
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
NOC:	Nonobese控制
爸爸:	Pappalysin-1
PC:	主成分
主成分分析:	主成分分析。

数据可用性

所有的数据访问请求,应向相应的作者。建议请求数据访问必须指定他们计划如何使用数据。

的利益冲突

JK,中性粒细胞、OM、通用电气、毫米,和FO报告没有利益冲突。MJG Lipotype GmbH是一家现代化的员工。海尔哥哥是阿斯利康的一名员工。

确认

研究委员会的研究由瑞典地区史的研究基金,和斯卡̊东北大学医院基金和基金会(瑞典),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会Goran Gustafsson基金会,瑞典的心脏和肺脏基金会,瑞典研究理事会,诺和诺德基金会欧洲研究委员会(erc - adg - 885003),瑞典irc15 - 0067年战略研究基金会,瓦伦堡分子医学中心隆德大学,Ernhold Lundstrom基础。本研究的一部分空气隆德(人工智能使用寄存器隆德大学)研究环境和收到资金从瑞典研究理事会(虚拟现实;批准号2019 - 00198)。克努特och爱丽丝瓦伦堡家族Stiftelse承认慷慨支持。

补充材料

补充表(S1-S9):指数和包含额外的数据如下:S1: SwissLipids表id。S2:第一5个人电脑的解释方差比例在每个生物标志物层(代谢物、脂质和蛋白质)。解释方差的比例提出了对主成分分析进行肥胖参与者(n= 416)(姆欧+ MUO)和non-MUO (MUO + NOC) (n= 3027)。S3:载荷代谢物电脑1 - 5(姆欧比MUO)。S4:载荷的脂质电脑1 - 5(姆欧比MUO)。S5:载荷的蛋白质电脑1 - 5(姆欧比MUO)。S6:生物标志物之间的相关性pc (PL2 PP5)和代谢疾病的风险因素。S7:载荷代谢物电脑1 - 5(姆欧比NOC)。S8:载荷的脂质电脑1 - 5(姆欧比NOC)。S9:载荷的蛋白质电脑1 - 5(姆欧比NOC)。(补充材料)

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