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肥胖可以是子宫内膜输卵管细胞患者是一种癌前病变的触发因素？
Ayman M. El-Saka那1 Yomna a的可能性
那1
Yosra A. Zamzam.那2
和
扎El-Dorf3.
1坦塔大学医学院病理科，塔塔，埃及
2坦塔大学医学院，塔塔，埃及医学院临床病理科
3.埃及坦塔大学医学院妇科和产科
摘要
背景与目标．子宫内膜输卵管上皮化生(Endometrial tubal metaplasia, ETM)通常与雌激素水平无关，它与子宫内膜增生和子宫内膜癌(Endometrial hyperplasia, EC)的关系是显著的。肥胖是子宫内膜增生和EC发育的危险因素。本研究旨在探讨BMI和血清雌二醇水平对良性子宫内膜和EC中PAX-2、H-TERT、P16、Ki-67、P53表达的影响。方法．该研究进行了以下基团：组（1）组成57例，其具有子宫内膜活组织检查的子宫内膜和组织学上明显的ETM（典型或非典型），所有患者都受到血清雌二醇水平和体重指数（BMI）评估;组（2）与邻近的良性子宫内膜组织为控制;组（3）由52例常规子宫内膜癌和16例，收集并重新评估。所有包含的基团针对PAX-2，H-TERT，P16，KI67和P53进行免疫染色。结果．BMI和血清雌二醇水平在1组和PAX-2，H-TERT，P16和P53之间的关系在统计学上显着，而其与Atypia和Ki67表达的关系是微不足道的。第1组中的二十三种ETM病例（40.4％）均为肥胖（100％）肥胖，87％具有高血清雌二醇水平，73.9％是绝经后的，并且具有与EC案例相似的免疫组化型材（第3组）。结论．etm的存在，无论肥胖绝经血症患者高血清雌二醇水平的患者的组织学原型是一种令人震惊的标志。这意味着ETM可能不像普遍接受的那样，如在某些临床条件下，它可能变成了潜在的毛细血管病变。
1.介绍
子宫内膜的输卵管（或纤毛细胞）具有纤毛柱状细胞的纤维柱细胞的特征，其具有平淡的核和嗜酸性细胞质，类似于通常看线衬里的细胞[1］．一般认为子宫内膜输卵管上皮化生(endometrial tubal metaplasia, ETM)是一种良性疾病。然而，一些研究认为ETM是一种潜在的子宫内膜癌前病变，与子宫内膜增生、子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia, EIN)和高分化子宫内膜癌(high - differentiation endometrial carcinoma, EC)有关[2］．
尽管ETM并不总是进展到肿瘤，但应在子宫内膜样本中的存在下进行确定的努力，以检测任何共存肿瘤病症[3.］．
肥胖被认为是由于几种激素的异常水平，尤其是雌激素水平的增加，导致EC风险的增加。雌激素是一种已知的子宫内膜生长因子，绝经后，雌激素的主要来源是外周组织，包括脂肪组织[4.］．Bessonova等。[5.]报告每次5公斤/米的产生子宫内膜癌的风险显着增加2女性体重指数（BMI）增加。因此，与具有正常BMI系列的绝经后妇女相比，绝经后肥胖妇女的循环雌激素（E1）和雌二醇（E2）（E2）的增加[6.］．
PAX2的表达被描述为输卵管、子宫、子宫颈和上阴道等缪勒管衍生物的标志[7.］．根据许多研究，正常子宫内膜腺细胞具有免疫组织化学揭示的pax2的核表达。另一方面，EC和EIN中不存在PAX2表达，含有子宫内膜发生中可能的关键调节剂[8.那9.］．
人端粒酶逆转录酶(H-TERT)是具有逆转录酶活性的催化亚基。hTERC在正常细胞和癌细胞中构成存在，而H-TERT的表达几乎只局限于癌细胞[10.］．
一些作者描述了浆液性EC和输卵管组织中p16阳性细胞的散在模式或局灶性表达。他们描述了一种在正常组织中看不到的模式，它不同于在高危HPV阳性宫颈上皮内病变中看到的弥漫性p16阳性[11.］．井上(12.]报道，根据p53、PCNA和ki67在EC和子宫内膜上皮化生中的过表达，以及EC常伴有邻近化上皮的事实，子宫内膜上皮化生通常是子宫内膜癌的前体[13.］．然而，它是，现在，不是一个普遍接受的观点，子宫内膜上皮化生是子宫内膜癌的前兆。
本研究旨在探讨BMI和血清雌二醇水平对良性子宫内膜和EC中PAX-2、H-TERT、P16、Ki-67、P53表达的影响。
2.患者和方法
2.1。案例选择
该研究在三组上进行。在本集团（1）中，从2016年6月到2019年6月，鉴定，审查，审查了57例良性子宫内膜活组织检查，综述，典型或非典型），并综述并纳入本研究。这些样品是从57名妇女的子宫曲线获得，57名从28至72岁的女性入学，他们被纳入坦塔大学医院的妇科和妇产科，抱怨功能失调子宫出血。在输卵管细胞组织学诊断后，所有57名患者都经受血清雌二醇水平和体重指数（BMI）评价。在组（2）中，使用相邻的良性子宫内膜组织作为对照。在组（3）组中，为了进一步比较，从2016年1月到2019年1月到2019年3月和68例以前诊断出的EC（52例常规子宫内膜癌和16例，患有浆液癌的16例）和研究石蜡块的六十八个病例并重新评估。从本研究中排除了与相邻ETM相邻ETM的任何疾病病例。
本研究得到了坦塔大学医学院伦理委员会的批准。所有纳入的患者都提供了为研究目的使用生物标本的书面知情同意。
2.2。组织病理学评估
所有57个组织切片(组1和组2)用福尔马林固定，包埋为石蜡块，于4点切割μ.M，并用苏木诺和曙红（H＆E）染色。通过两位单独的病理学家进行组织病理学评估后，它们被诊断如下：输卵管性细胞（具有一些纤毛细胞的不均塑性子宫内膜和类似的输卵管），具有相邻的22例，具有紊乱的增殖子宫内膜，5例萎缩子宫内膜，6例患有老年囊性纤维化，6例和24例良性子宫内膜增生（用作对照）。在24例中发现了非典型输卵管元。非典型输卵管性细胞细胞学缺点的标准包括多元和高核核，核对细胞质增加。在任何研究的病例中未发现非典型子宫内膜过度增生或EC。
（一种）
（b）
（C）
（d）
（e）
（F）
将收集的68块石蜡切片(第三组)切除，H、E染色，重新评估，诊断为常规子宫内膜癌52例，浆液性子宫内膜癌16例。
2．3．免疫组织化学分析
所有纳入组均对PAX-2、H-TERT、p16、ki67和p53进行免疫染色(见表11）.简单地说，所有组织先脱除，然后封锁内源性过氧化物酶，使用抗原揭膜液(载体;，然后是一抗，然后是可视化试剂(二抗山羊抗小鼠免疫球蛋白和连接到右旋糖酐聚合物主链的辣根过氧化物酶)。用蒸馏水冲洗后，用DAB(3,3 -二氨基联苯胺)底物-染色液孵育，苏木精染色。用PBS和正常小鼠或兔血清制备一抗作为阴性对照。
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2．3．1．染色评分
免疫化学结果由两名经验丰富的病理学家独立评分，他们对患者的临床病理数据和结果不知情。病理学家在光镜下观察免疫染色的组织切片。PAX-2的表达范围为:0%、1-25%、26-50%、51-75%、76-100%。PAX-2阳性表达仅考虑核染色模式。PAX-2丢失评分如下:(1)完全丢失(0%细胞染色)，(2)部分丢失(1 - 75%细胞染色)，(3)最小到没有丢失(76-100%细胞染色)[9.］．
H-TERT免疫染色评分采用Qin等采用半定量评分系统计算[14.]（只认为弥漫性核被认为是正面的）。强度范围如下：0，无染色;1，染色弱;2，中度染色;3，强烈染色。染色程度呈现为染色的肿瘤细胞的百分比：0，<10％的肿瘤细胞染色;1,10-50％的阳性细胞;2，> 50和<75％的阳性细胞;3，> 75％的阳性细胞。获得总分作为强度和阳性染色程度的产物。 Cases with 0 points were considered to be negative (0), cases with a score of 1–3 weakly positive (1+), cases with a score of 4–7 moderately positive (2+), and cases with a score of >7 strongly positive (3+).
对于P16，基于P16的核和细胞质染色的核和细胞质染色，染色被评定为弥漫（> 80％）强（2），焦点（5％至80％）强（1），或阴性（<5％）[11.］．
对ki67和p53染色评估，分三大类对核染色强度进行评分;温和，适中，强烈。未染色为0分，<10%为1分，10% ~ 50%为2分，>50%为3分[13.］．
2．3．2．酶联免疫吸附法(ELISA)评价血清雌二醇及BMI评价
所有第1组患者都经受血清雌二醇水平分析。在无菌管中收集外周血样品（10mL）。在血清分离器中在室温下凝固30分钟后，将其离心15分钟，然后立即分析并在-20℃下冷冻储存。由雌二醇酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒量化血清雌二醇水平，如制造商（R＆D Systems，Minneapolis，Mn，USA）的指示，正常范围为50-300ng / ml。血清雌二醇水平超过300ng / ml被认为是高的[15.］．
BMI的计算公式如下:体重(kg)/身高(m2）.谁定义了超过18.5，正常重量为18.5-24，超重为25-29.9，肥胖≥30（kg / m2）.在这项研究中，患者被归类为Nonobese <30和肥胖≥30（kg / m2）[16.］．
2.3.3。统计分析
本研究采用均数、标准差、卡方检验、学生评分等方法进行统计分析T.-test，以及SPSS软件的Mann-Whitney测试（版本15.0; SPSS Inc.，Chicago，伊利诺伊州，美国）。认为显着差异被视为 ．
3.结果
三个研究群体的临床病理特征总结在表中2．第1组包括57例输卵管元，第2组包括57个相邻的良性子宫内膜样品作为对照，第3组包括68例子宫内膜癌病例。在第1组中，包括的患者的年龄范围为28至72岁，平均年龄为49.3±13.6岁。除了研究的57名患者中，32例（56.1％）是前肢，25（43.9％）被绝经后尿。关于口腔避孕药的历史，28名患者（49.1％）为阳性，29名患者（50.9％）为阴性。二十五名患者（43.9％）对其子宫内膜活检的显微镜检查具有组织学视缺失，而32（56.1％）没有组织学缺失。根据BMI，23名患者（40.4％）是肥胖的，34名患者（59.6％）是非同源的。血清雌二醇水平高（> 300ng / ml），20名患者（35.1％），尽管37例患者（64.9％）的水平≤300ng/ ml。在第2组中，根据组织学类型，在22例（38.6％）样品和萎缩子宫内膜中发现有无序的增殖子宫内膜（8.8％）
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老年囊性纤维化6例(10.5%)，良性子宫内膜增生24例(42.1%)。3组在组织学分型上，16例(23.5%)为浆液性子宫内膜癌，52例(76.5%)为常规子宫内膜癌。
如表所示，三组中被研究的标记物之间存在显著相关性3.．PAX2表达阴性1组23例(40.4%)，2组5例(8.8%)，3组57例(83.8%)。H-TERT阳性表达1组21例(36.8%)，2组4例(7%)，3组58例(85.3%)。P16在1型中表达23例(40.4%)，2型中表达7例(12.3%)，3型中表达23例(33.8%)。组1中55例(96.5%)、组2中47例(82.5%)、组3中68例(100%)均有Ki67阳性表达。1组中P53表达阳性26例(45.6%)，2组中11例(19.3%)，3组中33例(48.5%)1-4.）.
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2：Chi-Square测试。
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用于比较研究组的值。统计学意义的
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（一种）
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（F）
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（一世）
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（一种）
（b）
（C）
（d）
（e）
BMI、年龄、绝经状态、血清雌二醇水平、PAX-2、H-TERT、P16、p53表达差异均有统计学意义。另一方面，BMI、口服避孕药史、有无组织学异型性与ki67表达之间的关系无统计学意义，见表4.．23例纳入肥胖患者(≥30kg /m2），17例患者（73.9％）是绝经后，20名患者（87％）血清雌二醇水平大于300ng / ml，21个获得的子宫内膜样品（91.3％）为pax-2表达，20（87％）对于H-TERT和P53表达，样品是阳性的，并且对于P16表达，18个样品（78.3％）为阳性。
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2：Chi-Square测试;T.:学生的T.-测试;U：Mann-Whitney测试。
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BMI与不同标志物之间的相关性。统计学意义的
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血清雌二醇水平与年龄、绝经状态、PAX-2、H-TERT、P16、p53表达均有统计学意义，而血清雌二醇水平与口服避孕药史、有无组织学异型、ki67表达均无统计学意义，见表5.．除了20名患者（> 300ng / ml）中，未经药物预兆（70％），18名患者（70％），18个获得的子宫内膜样品（90％）对于PAX-2表达为阴性，17例（85％）样品为H-TERT，16个样品（80％）对于P16表达为阳性，18个样品（90％）对于P53表达为阳性。
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2：Chi-Square测试;T.:学生的T.-测试。
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异型性与不同标记物之间关联的价值。统计学意义的
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组1的组织学异型性与其他所有临床病理特征和研究标记物的表达均无统计学意义，见表6.．
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2：Chi-Square测试;T.:学生的T.-测试。
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异型性与不同标记物之间关联的价值。统计学意义的
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4。讨论
Etm主要与未嵌起的雌激素水平结合描述，其与简单和复杂的子宫内膜增生和分化良好的EC的关联是醒目的[17.］．一些作者认为，非典型性子宫内膜增生是怀疑为恶性转化的一个警告信号[11.那18.］．另一方面，其他作者认为，即使没有Atypia，ETM的建筑复杂腺体的存在通常与子宫内甲状腺炎腺癌有关，因此应该是复杂子宫内膜增生的情况[19.那20.］．
据我们所知，第一项研究，评估BMI和血清雌二醇水平对ETM的影响，有或没有非物质的存在及其作为EC的前兆的作用。目前的研究研究了BMI和血清雌二醇水平对研究ETM的PAX-2，H-TERT，P16，KI-67和P53的影响，参考良性子宫内膜和EC。
在本研究中，在第1组中的23例（40.4％）中，第2组（8.8％）的23例（40.4％），57例（83.8％）组，第3例（83.8％）。该关系在统计学上显着。此外，第1组PAX-2表达和BMI和血清雌二醇水平之间的关系在统计学上显着，而其与Atypia的关系是微不足道的（ ）.我们的研究结果与Cao等人的研究结果相似。8.和Allison等人[9.PAX2在子宫内膜良性病变和EC中的表达。他们发现PAX2蛋白表达在从增生到EC的过程中呈进行性丢失，但不幸的是，他们的研究中没有包括ETM病例。
Wu等人[21.]描述了PAX2在子宫内膜癌细胞系中的表达。他们指出，三苯氧胺和雌激素可以激活子宫内膜癌细胞系中的PAX2 mRNA的表达，但在正常子宫内膜样本中不能。这种表达的增加与癌症相关的PAX2启动子的低甲基化有关。这些结果似乎提供了一种机制来解释高血清雌二醇水平的肥胖患者中雌激素未对抗的女性子宫内膜癌发病率的增加，特别是在绝经后的状态。
在目前的研究中，H-TERT表达21例（36.8％），第1组，4例（7％）第2组，58例（85.3％）第3株（85.3％）。这一关系统计学意义。此外，H-TERT表达和BMI与BMI和血清雌二醇水平之间的关系统计学意义，而其与Atypia的关系是微不足道的（ ）.一些研究符合这些结果，该结果表明H-TERT表达几乎完全限于癌细胞，报告说，在许多人类癌症中存在TERT的免疫组织化学反应性，包括子宫子宫内瘤和浆液性癌，但不是良性病变紊乱的增殖子宫内膜和良性子宫内膜增生[10.那22.］．另一方面，Simon等人。[3.报道，H-TERT免疫阳性存在于子宫浆液癌中，相比之下，非典型输卵管元成型对TERT完全消极。这可能归因于较少数量的ETM案例（仅为16）谁是非典型的。他们的研究中没有包括其他etm的其他案例。
本研究中P16阳性表达1组23例(40.4%)，2组7例(12.3%)，3组23例(33.8%)。这种关系具有统计学意义。组1中p16表达与BMI、血清雌二醇水平的关系具有统计学意义，而与异型性的关系不显著( ）.Horree等人。[11.[提出了子宫内膜的TM可能是潜在的预活性病变。他们解释了他们发现p16的表达被认为是许多肿瘤中的致癌事件，包括妇科道中的肿瘤[23.那24.］．此外,Umezaki [25.建议输卵管元素缺陷应被视为子宫内腺腺体病变的肿瘤病变，其可能具有可能进行恶性转化。P16也在某些卵巢包合物囊肿中以TM异常表达。已经提出这些囊肿是卵巢癌的前体[26.］．
Ki67的表达在组1中55例(96.5%)，组2中47例(82.5%)，组3中68例(100%)。这种关系具有统计学意义。而ki67表达与BMI、血清雌二醇水平、组织异型性的关系在组1中无统计学意义。众所周知，Ki-67只在增殖细胞中表达。研究还表明，与子宫内膜良性病变相比，多种人类恶性肿瘤(包括高级别EC和非典型子宫内膜增生)中Ki-67增殖指数增加[18.那27.］．与我们的结果相反，Simon等人。[3.]报道，大多数不典型输卵管上皮化生要么Ki-67阴性，要么显示与典型输卵管上皮化生相似的低增殖指数，这可能是由于他们的样本量小。
对于P53表达，第2组（45.6％）在第2组中出现26例（45.6％），第3组，33例（48.5％），组33例（48.5％）。该关系在统计上显着。此外，第1组BMI和血清雌二醇水平P53表达与血清雌二醇水平的关系在统计学上显着，而其与Atypia的关系是微不足道的（ ）.这与Simon等人一致。[3.谁表明，非典型输卵管元成型显示阴性或焦点，与P53弱免疫反应性。ETM中弱和非均相P53免疫反应性可能是DNA损伤的结果。虽然激烈，弥漫性和均匀的p53染色有利于癌[1］．
在本研究中，发现第1组中的23例（40.4％）均为（100％）肥胖（超过30kg / m2)， 87%的患者血清雌二醇水平高于300 ng/ml, 73.9%的患者绝经后与EC患者免疫组化特征相似(第3组)。这提示某些临床条件可能是诱发EC的前体病变的因素。ETM患者，特别是有一定既往病史的患者，至少每三个月定期进行子宫超声检查，检查子宫内膜厚度及子宫内膜下血管分布情况。
5。结论
etm的存在性，无论肥胖患者高血清雌二醇水平的肥胖绝经蛋白患者中的组织学原型是患者严格跟进的令人震惊的迹象。这意味着ETM可能不像普遍接受的那样，如在某些临床条件下，它可能变成了潜在的毛细血管病变。毕竟，应该进行对较大规模的研究，以验证在这些某些条件下ETM的癌前潜力。
数据可用性
支持结果的数据存在于讨论中，并在参考文章中呈现。
利益冲突
作者声明他们没有任何利益冲突。
作者的贡献
所有作者的所有作者都在贡献到这项工作。所有作者在工作中充分参与并批准了稿件的最终版本。
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