拷贝数变异与肥胖相关的症状:回顾和展望小说分子的方法

文摘

近几十年来,肥胖已在世界范围内的通病,成为公共卫生关注的重要问题。尽管遗传可能性的估计40 - 70%,肥胖的体内遗传基础在一些罕见的情况下,共同肥胖易感性的变体的列表目前发表的全基因组关联研究(gwas)只能解释一小部分个体变异的肥胖的风险。直到最近,gwas的拷贝数变异基因拷贝数异变在极端表型患者报告的许多大型和罕见的基因拷贝数异变赋予高危肥胖,特别是在染色体16 p11.2删除。在本文中,我们对肥胖的遗传学领域的最新进展与强调的基因和基因组区域涉及高度渗透形式的肥胖与发育障碍有关。数组基因组杂交这个病人人口提供发现基因拷贝数异变,以前没有检测到的机会。此信息可以用于生成新的诊断数组和测序平台,这可能会加强检测已知的基因条件与可能阐明新的疾病基因,最终帮助开发新一代测序与临床实践相关的协议。

1。介绍

肥胖是一个高度复杂遗传障碍定义为世界卫生组织(世卫组织)作为一个身体质量指数(BMI)≥30公斤/米²(1]。也是最伟大的公共卫生挑战之一的现代,鉴于其患病率在世界范围内流行的比例增加。“肥胖流行病”的主要问题是,肥胖是一种可以预防的危险因素的一些主要原因的死亡率,包括心脏病、二型糖尿病和某些类型的癌症(2,3]。这种快速的全球肥胖上升在很大程度上受生活方式和环境变化。尽管如此,遗传变异中起着重要作用在决定个人间易感性或抗性的差异目前的“肥”环境,它的特点是容易获得高热量食物和减少能量消耗4]。的确,双胞胎和采用研究显示肥胖遗传约40 - 70% (5,6];尽管它可能是目前遗传估计过高。此外,有许多罕见的单基因引起肥胖的7)和遗传综合征肥胖作为一个核心特点(8- - - - - -10],它实际上提供的第一个迹象肥胖发展如何强烈受基因的影响。

考虑到估计遗传的BMI,广泛的努力已经在过去的几年里确定遗传因素的遗传肥胖的风险。虽然有很多集中在遗传学研究关注常见的肥胖易感性变异,迄今为止建立位点授予inter-individual BMI变化的只有一小部分,还有能学到许多关于生物影响的关联。这是形成鲜明对比的是肥胖的罕见形式的成功基因识别。在本文中,我们审查的最新进展在遗传学领域的肥胖的重点是基因和基因组区域涉及高度渗透形式的人类肥胖呈现作为表型定义良好的综合症的一部分,或者更普遍的是,在发育迟缓(DD),智障(ID),和/或malformative特性。数组基因组杂交的结果在这个病人的致胖pathways-findings人口可能会增进我们的了解可能导致新药物设计目标和治疗选项为每个综合征和肥胖一般也有助于发展中小说的方法论研究肥胖。

2。常见的肥胖研究

一个常见的理论来解释基因导致肥胖在当前环境下是“energy-thrifty基因”基因的积累使个人能够有效地收集和处理食物时期沉积脂肪的食物丰盛的了显著的生存优势在过去,当食物来源相当稀缺(“thrifty-genotype”假说11])。这个假设意味着个体携带“节俭”基因,帮助我们的祖先为了生存在现代社会饥荒更容易肥胖不断丰富的食物,也解释了人们如何应对变化相同的不健康的环境压力。然而,尽管相对较高的遗传,寻找肥胖易感基因是一个具有挑战性的任务。

早期的研究旨在识别潜在基因变异对常见的肥胖遭受几个可用的方法固有的局限性(即。、候选基因和家庭联系研究)和取得了有限的成功12]。进步领域已经迅速随着最近hypothesis-free全基因组关联研究(gwas)使用高密度的单核苷酸多态性(SNP)基因序列,或“SNP数组”,之前的人类基因组测序和创建数据库的单核苷酸多态性(dbsnp和国际人类基因组单体型图等)。gwas通常关注SNP标记捕获连锁不平衡(LD)关系在整个基因组(“标签”SNPs)和不同频率之间的情况下和控制,或个人之间不同的表型值,在样本足够大,达到全基因组水平的统计学意义(例如,)[13,14]。GWAS目前最常用的方法来识别与一个特定的表型相关的基因位点,但也已经完成,在很短的时间内,为最常见的人类疾病和相关特征,主要在欧洲血统人口(15]。

至于BMI,迄今为止已经有四个大GWAS荟萃分析一般欧洲血统的人群,每个都有增加样本大小(从16876到123865人)来检测变异等位基因频率较低,或小尺度效应没有被前面的16]。第四大规模的GWAS荟萃分析由遗传调查发现了人体测量特征(巨人)财团的共有32个位点强劲(;优势比= 1.016 - 1.203倍)与体重指数相关(17]。相关联的三个最重要的内BMI包括rs1558902 snp基因内区1脂肪量和肥胖相关的(FTO)基因(;优势比= 1.203),rs2867125近了TMEM18(;优势比= 1.134),rs571312近了中的(;优势比= 1.108)。值得注意的是,一些联想即使是相同的与肥胖相关的特征和一致的多个民族,最常见的FTO和附近的中的位点(16]。然而,尺度效应发现小于预期:合并后的风险等位基因解释只有一小部分(~ 1.45%)inter-individual体重指数的变化,与FTO轨迹占最大的比例变化(0.34%);对于每个额外的风险等位基因FTO0.39公斤/米,体重指数增加²(~ 1.1公斤170厘米高的人)(16,17]。因此遵循风险等位基因发现在最近的和最大的GWAS BMI并不足以有临床价值和额外的基因或不同类型的遗传变异有待发现。

虽然有非常有限的预测价值和事实因果变异的风险和/或分子基础病因在很大程度上仍不清楚(很少有疾病的常见变异功能验证),gwas提供了宝贵的见解肥胖的基因,特别是对其生物学。几个可能的因果基因易感性与肥胖是已知的高表达或在中枢神经系统(CNS),因此被认为是通过CNS-mediated参与肥胖易感性的影响(18]。FTO举例来说,是一个最好的调查肥胖相关基因的GWAS的时代。FTO mRNA在大脑中最高度表达,特别是在下丘脑(19),面积从罕见的单基因形式的肥胖对能量的控制体内平衡的关键。有更多的证据表明,FTO表达式下丘脑弓状核(ARC)的双向监管作为营养状况的函数(即。喂养和禁食),FTO表达水平的变化在弧可以双向影响食物摄入量(20.]。尽管这些直接证据FTO功能参与能源体内平衡的中央监管食品的摄入量,FTO肥胖的风险增加的机制仍不完全清楚,但可能与表观遗传过程通过FTO增益的表达式(19,20.]。

一项最近的研究显示14可能因果肥胖风险基因的表达(FTO,中的,脑源性神经营养因子,TMEM18,KCTD15,NEGR1,NRXN3,ETV5,MTCH2,SEC16B,TFAP2B,GNPDA2,FAIM2,LYPLAL1),胖和瘦老鼠的下丘脑,这对一个潜在的支持或带来新的证据中央这些基因对能源体内平衡的影响21]。另一个观察增强基因的作用在中央调控的食物摄入肥胖倾向是,到目前为止,三个肥胖易感性位点附近的基因(中的,SH2B1,脑源性神经营养因子),已经被证实携带有害突变干扰下丘脑功能,导致单基因形式的早发性肥胖与摄食过量共同特征。此外,“人造协会”(22),虽然理论上可行,不太可能负责许多GWAS信号已报告(23,没有证据支持这一假设的中的轨迹(24]。这后,你可以期望GWAS-derived位点应该是有用的在临床实践中,如果他们指向高度相关的候选基因,海港罕见突变影响大。

一个重要的考虑解决这个问题的“丢失的遗传,”观察不仅在肥胖的条件,但对大多数GWAS迄今为止,GWAS和snp商业基因序列的选择很大程度上是由共同的身上常见变体(CDCV)假说,即常见疾病的遗传是受添加剂的影响更强烈一些常见等位变异,出现在超过1 - 5%的人口(25,26]。因此,SNP SNP芯片上的被选择是很常见(大多数有轻微的等位基因频率(加)的5%),和遗传的比例,可以捕获与常见SNP取决于因果变异是由这些SNP标记。与BMI,由全基因组重要snp遗传解释的比例不到2%,但这个比例上升到20%,如果分析扩展到常见的单核苷酸多态性,不达到全基因组意义(27]。这一比例方差缺乏统计学意义(假阴性)可能是由于ungenotyped因果变异的等位基因频率低于单核苷酸多态性在GWAS(即。不常见或罕见变异),与基因单核苷酸多态性低LD。这些发现进一步支持日益增长的兴趣在低频的作用(0.5 <加< 5%)或罕见于< 0.5%)序列变异和其他形式的遗传变异,特别是基因组结构变异。事实上,基因组拷贝数变异(CNVs)——形式的结构性variation-instead snp现在公认的普遍形式的遗传变异与潜在临床意义的疾病(28- - - - - -30.,基因拷贝数异变在复杂疾病的介入是一个面积紧张的调查。

2.1。全基因组拷贝数变异的协会

基因拷贝数异变通常定义为DNA片段的长度大于1 kb出席一个变量拷贝数(损益DNA)在个人(31日]。第一个证据,人类基因组的改变可以影响人类表型来自零星的疾病(新创基因拷贝数异变的结果),称为“基因疾病,”被定义为疾病引起的基因组重组影响dosage-sensitive基因(32,33]。基因拷贝数异变在几种不同的方式可能会影响基因的表达。最常见的机制,CNV可以传达一种表现型是基因剂量,基因中断,和位置效应(31日]。鉴于这些观测,基因拷贝数异变预测占一个重要的组件的变异在复杂疾病的风险。事实上,新兴的数据表明,这种机制的突变导致常见和罕见疾病(34]。然而,尽管大多数任何两个人之间的区别(~ 80%)来自一组有限的普通拷贝数多态性(cnp)(基因拷贝数异变在频率> 5%)(35),参考地图的释放人类的基因拷贝数异变在人类基因组单体型图数量(34]其次是一个全面的全基因组关联研究中常见的人类基因组变异在八个普通人类疾病(~ 19000人)表示,常见的基因拷贝数异变是不可能有助于疾病易感性除了常见snp在LD (36]。这是因为,事实上,常见的基因拷贝数异变了snp输入GWAS的LD强劲,暗示他们在常见疾病的角色已经探讨了间接通过SNP-based GWAS [36]。然而,基因拷贝数异变驻留在这一事实的重要性,由于其功能的潜在影响,基因拷贝数异变在强劲LD trait-associated snp设想一些已经被证明是协会的功能变体GWAS的信号(34,36]。值得注意的是,目前确定疾病的~ 88%——和trait-associated snp intronic或基因间,和这些变异似乎并未功能(37]。然而,最近的编码(百科全书的DNA元素)数据表明,一个可观的比例GWAS snp可能代表实际的功能变体(38]。

在肥胖中,使用一个SNP标记方法,两个确诊的32 BMI SNP标记发现了共同的基因拷贝数异变:rs2815752附近一个45 kb删除标记神经元生长调节剂(NEGR1)基因1721 kb]和rs12444979标记删除位于50 kb的上游GPRC5B(39]。此外,GWAS数据的拷贝数分析发现在两个样品确定为早发性肥胖确认附近的CNV(极端)NEGR1并导致CNV的识别10 q11.22包含一个重要的肥胖基因(PPYR1中描述),最初中国成年人群为基础的样本(40),以及一个新的CNV在11 q11跨越~ 80 kb和覆盖全部三个嗅觉受体基因(OR4O,OR4S2,和OR4C6)[41]。

大而罕见的基因拷贝数异变(> 500 kb, < 1%)——相对于绝大多数的继承了cnp smaller-have大部分被证明做出显著贡献的常见的复杂疾病的风险,比如,5%的精神分裂症和孤独症的病例都是由于基因拷贝数异变在不到六个基因组位置、高度渗透的影响小于孟德尔基因突变(42]。一些罕见,obesity-specific基因拷贝数异变的全基因组研究已发现个人极端表型。在这样的一个研究中,Bochukova et al。43]检查300白种人早发性肥胖患者(其中一半也显示发育障碍)和观察到的一个双重的浓缩的大型稀有删除患者与7366名健康的对照检查()。他们还发现一个浓缩的复发(存在于两个或两个以上的个人)基因拷贝数异变的患者相对于控制。其中,他们发现了一个220 kb删除16号染色体上p11.2 (28.7 - -28.9 Mb, hg18;NCBI构建包含36)SH2B1基因在三个病人继承了删除从肥胖的父母。此外,两个病例在1062年一个复制的白种人患者严重肥胖,肥胖和删除cosegregated这些家庭的样本。报道的总体发病率SH2B1包含删除严重早发性肥胖患者仅为0.41% (5 1219;0.41%)相比,只有2 7366(0.027%)控制()。

在一个平行的研究中,沃尔特斯et al。44)确定一个单独的、近端删除大约600 kb的染色体16 p11.2 (29.5 - -30.1 Mb, hg18;NCBI构建包含36)TBX6基因在2.9%的肥胖儿童(9 312)确定还包括认知障碍或畸形。删除也出现在0.4%的个体(15 4197)确定仅为肥胖而不是正常体重控制和0.6%的患者(3947)22日DD和/或畸形但没有选择肥胖。池获得的数据从一个普通人群队列(总共11856例)与肥胖人群在整个病例对照关联分析,作者发现在或接近全基因组的重要证据协会16与肥胖p11.2删除(;优势比= 29.8)和病态肥胖(;优势比= 43.0)。另一项研究由王等。45]还发现强烈支持大型和罕见的基因拷贝数异变,尤其是gene-disrupting删除,贡献比常见变异与肥胖风险更高。在这研究中,基因拷贝数异变> 1.0 Mb被发现430例受试者中过多的欧洲血统适度极端肥胖和379名对照受试者从未肥胖(优势比= 1.5),而基因拷贝数异变> 2.0 Mb出现在1.2%的肥胖情况下受试者(427 5)但没有精益控制(奇怪的)。共有11个基因拷贝数异变代表肥胖的主要危险因素被研究发现,其中一些扰乱潜在候选基因(例如,UCP1,IL15)。最后,随后大研究发现17额外独特罕见的基因拷贝数异变在至少三个极其肥胖儿童在1080年欧洲美国(EA)病例和2500年的精益控制,其中8例(47.1%)也只在一个独立的病例对照数据集复制从非洲血统46]。

提到很重要,有几个问题关于GWAS-based CNV分析,特别是关于CNV调用算法的不精确检测特别小的基因拷贝数异变,常见的基因拷贝数异变,和重复利用SNP数组,调用错误协会型和CNV的影响分析还没有被广泛研究[47,48]。

3所示。染色体16 p11.2轨迹

人类染色体的短臂16尤为丰富大型节段重复(SDs) > 1 kb的重复序列有90%或更多的人类基因组序列的身份在引用程序集作为不平等交换基质或非等位的同源重组(NAHR),导致反复复制和删除这个地区和诱发疾病(49]。几个不同的、反复出现的失衡16 p与异常的表型相关的基因分型的病例对照研究,连同其他复发性基因失衡(例如,1 q21.1和16 p12.1删除)逃避综合征的分类,代表相反的一个子集基因组疾病显示与表型变量(例如,DD / ID、先天畸形、癫痫、精神分裂症、自闭症、心脏和肾脏异常,和肥胖)(49,50]。这些CNV位点也与高度相关的变量表达能力(或外显率降低),他们还发现,在较低的频率控制人口以及在家庭成员常常影响与温和的表型(或提供)。尽管表型变化基本上仍无法解释的原因,最近的研究表明,“两面夹攻”基因拷贝数异变的存在(“两面夹攻”模型)和添加剂或上位性效应有助于可变性与这些基因拷贝数异变49- - - - - -51]。

最近,两个大拷贝数变异病例对照研究已经证明,证实了上述肥胖相关的致病性16 p11.2删除。利用大型CNV数据集来自一个财团的临床实验室(国际标准Cytogenomic数组财团,ISCA;涉及15749例和10118 https://www.iscaconsortium.org/)控制,Kaminsky et al。52)观察了近16 p11.2删除(TBX6)67例智力和发育障碍相比,只有控制人口出现5次(优势比= 8.64)。在频率方面,16 p11.2删除仅次于(和几乎经常)velocardiofacial /先天性胸腺发育不全综合症(VCF / DGS)删除。库珀et al。53)相比,基因拷贝数异变在15767名儿童的一般诊断DD / ID基因拷贝数异变在8329年影响成人控制和发现64的实例16 p11.2近端(TBX6病例对照组相比3)删除(;外显率= 0.96)和15 16 p11.2远端(实例SH2B1)删除情况下与控制(;外显率= 0.94)。以前在一个临床病例对照研究发现复发SH2B1包含microdeletion 0.13%(31 23084)患者不同的临床结果与单一情况下删除7700的表型正常对照组(0.013%;)[54]。值得注意的是,作者不仅观察到高频的肥胖个体删除而且DD / ID,除了其他变量表型特征,突出复发220 kb的致病性16 p11.2删除和它链接到肥胖和DD / ID。

最初,缺失的近600 kb地区16 p11.2报道作为经常性microdeletion自闭症谱系障碍(ASD);这就解释了为什么它通常称为自闭症相关近16 p11.2删除。然而,随着越来越多的病例对照研究,很明显,这个删除导致DD / ID和自闭症的病因55]。直到,同一事件记录增加肥胖的风险(44]。有趣的是,倒数16 p11.2重复最近被证明带来体重不达标的风险增加(BMI≤18.5),与类似的效果在医学上确定(ID / DD和精神病学组)和无医疗确定(以人群为基础的群组)航空公司56]。事实上,重复授予的成年体重不足风险增加8.3倍()。此外,基因表达水平的基因映射到27日16 p11.2被证明与基因剂量正相关缺失和重复运营商。因此,删除和复制在16个p11.2表明基因剂量(即相互变化。haploinsufficiency triplosensitivity)在这个轨迹对BMI有相反的影响。

这样的CNV的主要挑战“热点”两侧重复一直缺乏患者描述小或非典型的重组,这将允许减少疾病有关的临界区。因此,断点的远端和近端16 p11.2删除已报告作为大多数人相同,从而阻碍dosage-sensitive基因的描述观察到的phentoypes背后。然而,有越来越多的证据支持haploinsufficiency的角色SH2B1肥胖表型的患者220 kb删除:它编码一个适配器蛋白质参与了瘦素和胰岛素信号;这是一个可能从GWAS因果肥胖基因时代;老鼠缺乏Sh2B1特点是严重肥胖和胰岛素抵抗[17,57]。相反,目前没有数据指向特定候选基因对肥胖症比较近600 kb的地区内的16 p11.2,和一些可能的潜在功能相关性(例如,BOLA2 / B,SULT1A4/3,SPN),玛斯,最有价值球员,KCTD13,TAOK2,PPP4C,GDPD3,MAPK3)[56]。T-box 6 (TBX6)基因、转录因子参与调节早期发育过程,提出了扮演一个角色在一系列先天性异常的患者(58]。

4所示。单基因形式的肥胖

单基因形式的肥胖是指一种高渗透形式的疾病造成的突变,或删除单个基因(孟德尔条件)(7]。到目前为止,有八个行之有效的单基因肥胖基因:瘦素(地蜡),瘦素受体(LEPR),proopiomelanocortin (POMC),激素原转化酶1 (PCSK1破坏),黑皮质素受体4 (中的),一心一意的同系物1 (SIM1)、脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子)和神经营养酪氨酸激酶受体2型(NTRK2)。在这八个基因突变导致早发性肥胖和摄食过量,可能占到10%的严重肥胖儿童(59]。最初被血缘家庭的研究,充分渗透隐性形式的早发性严重肥胖与完成5个这样的基因的失活(地蜡LEPR,POMC,PCSK1,中的)参与leptin-melanocortin信号通路18]。这些隐性的形式的肥胖证实这个途径的核心作用的长期调节能量平衡。简而言之,脂肪细胞激素——瘦素通过其受体抑制食物摄取行为相互监管POMC和AgRP / NPY神经元(agouti-related蛋白质/神经肽Y)在下丘脑弓状核(ARC)和顺向激活中的室旁核(PVH)——的绑定α促黑素细胞激素(α-MSH),乳沟产品PCSK1 POMC成绩单的,进而提供了一种使食欲减退的/饱足信号通过激活下游效应器(7,12,13]。leptin-melanocortin信号通路的分子治疗目标治疗肥胖导致第一和直到现在只有有效的药物治疗肥胖,也就是说,重组人瘦素替代的罕见的先天性缺乏瘦素(7]。

这些隐性和最严重形式的人类肥胖是伴随着正常发育和通常包括更多和更具体的功能,如肾上腺机能不全和红头发(POMC),反应性低血糖症和肠功能障碍(PCSK1)、高和加速高度(中的)、血清中瘦素水平极低(地蜡),hypogonadotropic性腺机能减退和免疫功能受损(地蜡,LEPR)[59]。另一方面,有害的编码突变杂合性中的,地蜡,LEPR,POMC与不那么严重,有关nonfully渗透形成肥胖的19),暗示这些基因在肥胖易感性人口水平。事实上,突变中的是最常见的公认的单基因肥胖原因,绝大多数情况下描述到目前为止有杂合的,居多的遗传突变。中的突变人口至少1 2000年患病率(0.05%),在0.5%到1%的肥胖的成年人,并负责所有严重病例的6%的疾病从童年开始60]。

此外,部分不足SIM1,脑源性神经营养因子,NTRK2基因,参与下丘脑的功能特别是下游MC4R-expressing神经元(14),导致严重的贪食的肥胖,伴随着人类的DD和综合征的特征(19]。一个haploinsufficiency的情况SIM1引起的新创之间平衡易位染色体1 p22 . 1和6 q16.2,扰乱了SIM1据报道,女孩早发性严重肥胖没有其他发育异常或综合征的特征描述61年]。肥胖的病人,因为间隙删除涉及的染色体6问SIM1轨迹已报告与神经发育问题和特定表型类似的氏综合症(PWS) [62年),最常见的综合征形成肥胖。单一功能的不足脑源性神经营养因子,由一个包括新创染色体倒置脑源性神经营养因子轨迹,在一个8岁的女孩面对食欲过盛,肥胖,而且认知障碍(63年]。此外,脑源性神经营养因子haploinsufficiency直接与肥胖表型的个体患有霍奇金病的一个子集tumor-aniridia-genitourinary anomalies-mental迟钝WAGR综合症的人,除了必须的杂合的删除的PAX6和WT1基因被证明再删除包括脑源性神经营养因子轨迹p14.1[11点64年]。最后,从头错义突变在脑源性神经营养因子的受体,NTRK2,被发现在一个8岁的男性与一个复杂的发育综合症和严重肥胖(65年]。

5。肥胖综合征的形式

肥胖症状,有时被称为肥胖引起的症状,也与DD / ID、变形特性和/或先天性异常。最新的人类肥胖基因地图更新报道50位点与孟德尔综合症有关人类肥胖(66年]。综合征的形式的肥胖通常来自染色体异常在几个基因组区域(x染色体和常染色体),同时几单基因突变导致多向性的症状与肥胖作为一个重要特征是包括在相同的类别。最知名的形式之一综合征肥胖(也首次被描述在文献中)浆,这表现为婴儿张力减退,生殖器发育不全,和新生儿喂养困难,其次是摄食过量导致的肥胖儿童早期,到成年67年]。其他典型的例子是奥尔布赖特遗传性骨营养不良(哦),Bardet-Biedl (BBS) Alstrom (ALS)、木匠(或acrocephalopolysyndactyly II型),科恩(CS), Borjeson-Forssman-Lehmann (bfl)和MEHMO(精神发育迟滞、癫痫发作、hypogenitalism,头小畸型,和肥胖)综合症(8- - - - - -10]。浆和霍也印迹障碍,肥胖的例子作为他们的临床特点14]。浆是由于缺乏印迹基因的表达,15号染色体上的q11q13通常只表示在从父本继承了染色体(67年]。哦是一种常染色体显性疾病,其特征是身材矮小、肥胖、骨架缺陷,嗅觉受损,引起的种系突变破坏孕产妇等位基因的印记GNAS1基因(68年]。

重大进展中涉及的基因的识别和描述这些综合症已经在过去的几年里,揭示有趣的遗传通路参与综合症病理可能导致肥胖。例如,在PWS有强有力的证据支持的关键作用的C / D框包含小核仁的RNA (snoRNA)基因,特别是snoRNASNORD116集群(hbii - 85),主要组件的疾病表型,如小儿张力减退,早发性病态肥胖和性腺机能减退。这来自发表的最近的数据从三个病人展现PWS的主要特性,但与正常DNA甲基化分析,发现了他们阵列比较基因组杂交(全息阵列)调查~ 174 - 236 kb重叠在15 q11.2微小缺失,这降低了临界区对C / D浆箱snoRNA SNORD116集群(69年- - - - - -71年]。存在大量的父亲一般地表达的基因(例如,MKRN3,MAGEL2,NDN,SNURF-SNRPN和多个snorna)在印15 q11q13地区。然而,父亲的不足MKRN3,MAGEL2,NDN不足以引起PWS [72年),SNRPN,最初被认为是一个主要PWS候选基因,被排除在PWS的分析有重要作用PWS例平衡易位(67年]。PWS可能是由下丘脑功能障碍引起的,但仍然需要进一步的调查,以确定这些非编码rna,预测调节水平,拼接,或修改其他rna,可能导致食欲过盛和肥胖。重要的是,尽管没有已知的药物剂可以减少食欲过盛是有效的,早发性干预,如饮食限制和行为矫正,已经被证明是成功的在防止不适当的体重增加67年]。此外,生长激素(GH)表型治疗导致了戏剧性的好处,包括减少身体脂肪量,增加瘦体重,和线性增长速度(67年]。有趣的是,最近的一项研究报告三个基因拷贝数异变(出现率高于1%)的PWS 15 q11.2地区与身体脂肪质量显著相关()一般白人人口,拷贝数(CN)导致增加身体脂肪量(5.08 - -9.77公斤的73年]。因此,基因拷贝数异变在PWS临界区可能导致肥胖。

在BBS, ALS,木匠综合征,常染色体隐性遗传,所有的疾病表型与初级纤毛的形成或功能异常(8- - - - - -10],microtubule-based亚细胞细胞器将几乎所有人类细胞表面的类型主要是作为一种感官细胞的细胞器。初级纤毛的完整性和维护与intraflagellar纤毛功能通过协调运输(IFT),一个专门贩卖系统初级纤毛,都需要正确地激活主要cilia-mediated细胞信号,和缺陷基因编码组件的纤毛与表型和基因重叠的人类疾病的星座,它们统称为ciliopathies [74年]。BBS(肥胖、色素性视网膜炎、肾功能异常、postaxial多指趾畸形,学习障碍,尿道和缺陷)是典型的人类遗传疾病与纤毛功能障碍和肥胖有关。15 BBS基因(BBS1-15)已确定约占80%的已知情况下的BBS (75年]。BBS中已知的蛋白质,七个蛋白(BBS1、BBS2 BBS4, BBS5, BBS7,和BBS9)共同形成初级纤毛的IFT复杂的一部分,称为BBSome。其他已知的BBS蛋白似乎是至关重要的招聘这个复杂到纤毛膜(BBS3)或中介组装的BBSome (BBS6, BBS10, BBS12)。因此,BBS的结果从一个贩卖缺陷纤毛膜(75年]。大多数BBSome货物目前未知但BBS蛋白质,特别是BBS1所需下丘脑瘦素受体(LepR)信号,和损失的瘦素行动POMC神经元由于有缺陷的瘦素受体信号一直在与肥胖表型的BBS (75年]。基因变异的几个论坛似乎会增加易感性non-BBS肥胖患者(76年,77年),从而探索BBS蛋白质普遍肥胖的相关性对瘦素受体贩运是一个值得努力。

肌萎缩性侧索硬化症(遗传性锥体杆体营养不良、听力损失儿童躯干的肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症,2型糖尿病,高甘油三酯血症,在成年后身材矮小,心肌病,和进步的肺,肝,肾功能障碍)和木匠(特殊的相,不对称的头骨,多指趾畸形,brachymesophalangy,轻度软组织并指,肥胖,hypogenitalism,先天性心脏病,和ID)症状有一个独特的遗传原因,即突变ALMS1和RAB23基因,分别。ALMS1纤毛蛋白和扮演一个角色在正常中心体/基体功能和细胞内走私活动。在大脑中,发现ALMS1广泛表达于大部分地区包括下丘脑。紊乱的细胞和分子机制仍有待理解,和中心体的后果,纤毛和/或逆系统赤字在下丘脑途径代谢异常导致肥胖不清楚78年]。被假定的丧失功能ALMS1影响下丘脑神经元上的纤毛和可能导致行为的改变和能量代谢调控异常食欲和饱腹感知觉线索,如瘦素,导致暴饮暴食和肥胖79年]。RAB23 Rab家族的成员确定了小型gtpase连同其他Rab gtpase (RAB5, RAB6, RAB8、RAB10 RAB11)初级纤毛,这已被证明函数在不同纤毛走私途径或过程(74年]。中断的纤毛本地化或这些Rab gtpase与几个相关联的活动ciliopathies由于纤毛的形成和功能障碍。RAB23专门提出了作为负调节的刺猬(Hh)信号。因此,遗传基础的发现木匠综合症(80年)提供了一个纤毛之间的联系,Hh信号,和肥胖81年]。科恩综合征(CS)(肥胖、精神发育迟滞、头小畸型,著名的上门牙和进步retinochoroidal萎缩症)是由常染色体隐性突变引起的VPS13B(COH1)基因,编码高尔基基质蛋白。之间的关系COH1突变和肥胖还没有理解虽然改变了高尔基的完整性和功能可能构成科恩综合症(82年]。

bfl, MEHMO综合症是罕见的x连锁肥胖症状。前者的特点是肥胖、严重的认知障碍,癫痫,性腺机能减退,标志着男性女乳症。一个广泛表达锌指基因的突变,PHF6在Xq26.3已确定在19例bfl无关(8]。虽然这种蛋白质的功能性质尚不清楚,它是本地化的细胞核和核仁。到目前为止,没有一个单一的基因已被确认为MEHMO但疾病位点的遗传原因已经分配给Xp21.1p22.13 [8]。最近,删除两个x染色体基因突变,UBE2A编码ubiquitin-conjugating酶和CUL4B编码在E3泛素连接酶亚基,被确定为致病基因和x染色体相关精神发育迟滞(XLMR)综合症将肥胖,癫痫,标志着多毛症,特征的面部外观(UBE2A)[83年)或中央肥胖、咄咄逼人的爆发,相对巨头,性腺机能减退,pes和和震颤(CUL4B)[84年]。

5.1。染色体综合征和肥胖

除了规模外,其他与肥胖相关的症状是由于染色体重组,特别是染色体缺失。对于这些症状,肥胖通常体现在许多但不是所有个人,建议减少外显率或变量表达能力,或者还可能需要其他不明因素发展的肥胖表现型。例子包括删除1 p36(染色体1 p36综合征),2的地区(指过短智力迟钝综合症;BDMR), 6个杆子有着(PWS-like综合症),9 q34 (Kleefstra综合症),11 p13 (WAGR综合症),和17 p11.2 (Smith-Magenis综合症;短信)。这样的症状通常是被视为连续的基因疾病虽然haploinsufficiency特定基因的关键时间间隔可能是负责表型。的确,测序可能的候选基因映射到最小的区域重叠(地面读数),其中的一些症状,后发现非典型和较小的缺失情况下几乎相同的表型,已经确定disease-causative突变HDAC4(2的地区),EHMT1(9 q34),RAI1(17 p11.2)患者表现出强烈的表型相似的症状,但缺乏预期的染色体异常(85年- - - - - -89年]。否则,已知肥胖已确定候选基因的关键地图间隔(例如,SIM1(6杆子有着),脑源性神经营养因子(11 p13))62年,64年]。值得注意的是,许多染色体缺失命名这里展示一些他们之间的重叠和PWS个人可能影响儿童肥胖,食欲过盛,学习障碍/ DD,张力减退,新生儿喂养困难。因此,他们经常造成诊断重大挑战,而拥有高的可能性共享共同的底层机制或途径导致共同的表型效应当中断(90年),提高异构个人一组基因的可能性与肥胖可能是如果一个常见的分子病因针对性治疗。从这个意义上说,积累的证据表明,减少脑源性神经营养因子的函数,而与摄食过量有关,肥胖,和神经认知赤字在两种动物和人类,是参与其中的几个条件。

在WAGR删除患者的一个子集,包括11好脑源性神经营养因子轨迹,脑源性神经营养因子haploinsufficiency与低水平的血清BDNF(~ 50%血清BDNF浓度低于患者脑源性神经营养因子删除)和儿童肥胖患病率为100%(相比之下,20%的患者脑源性神经营养因子删除)64年]。同样,数据显示显著降低患者血清BDNF水平PWS与肥胖控制相比,这可能反映出中央BDNF生产不足(91年]。短信是由删除或维甲酸诱导的突变(haploinsufficiency) 1 (RAI1)基因88年]。除了DD / ID,行为异常,和睡眠障碍,大多数孩子短信也有明显的早发性肥胖。在最近的一次模型的短信,表达分析显示,Bdnf是下丘脑中表达下调RAI1 + /−由于受损老鼠肥胖和贪食的饱腹感反应(92年]。此外,研究报告记录RAI1直接(积极)监管机构BDNF的表达92年]。染色体缺失涉及2该地区导致BDMR综合症,也称为AHO-like综合症。BDMR是一个复杂的障碍,提出了一系列的临床特征,包括DD / ID、肥胖、自闭症谱系障碍、颅面骨骼异常(93年]。最近,haploinsufficiencyHDAC4(组蛋白脱乙酰酶4),这对dna结合转录因子作为辅阻遏物,被证明导致BDMR,和两个人内窝藏突变HDAC4基因是肥胖/超重85年]。数据显示,删除或突变HDAC4结果在减少RAI1信使rna表达水平低于50%,表明RAI1下游HDAC4和可能功能是直接或间接由HDAC4 [85年]。

染色体1 p36综合征是最常见的终端删除(1/5000活产)。常见的特性包括DD / ID、变形特征特性,张力减退,癫痫,听力损失,心脏缺陷,心肌病和行为异常。肥胖和/或摄食过量发生在小于50%的情况下(在一个系列报道15%的患者表现出肥胖(94年];在另一个13%表现出食欲过盛95年])。相似的表型出现在患者各种删除尺寸,和关键地区窝藏诱发特定基因功能很难辨认。尽管如此,genotype-phenotype相关性1 p36删除五肥胖/超重患者允许我们描绘的临界区间表型从1 ~ 2.0至3.0 Mb p端粒,与近端边界位于原癌基因滑雪(96年]。罗森菲尔德等后续的研究。97年进一步缩小这一关键区间500 kb地区从端粒(~ 1.7到2.3 Mb)包含八个基因(GNB1,CALML6,TMEM52,C1ORF222,KIAA1751,GABRD,PRKCZ,滑雪),基于最小的1 p36删除报告文学与摄食过量。在这其中,GNB1编码的蛋白亚基表达,可能参与了神经元的信号转导;TMEM52,C1ORF222,KIAA1751表达在胚胎发育和显示大脑中表达;GABRD,PRKCZ,滑雪候选基因与染色体1 p36相关的神经功能。

删除6杆子有着综合症是一种PWS-like综合症,其特征是肥胖、食欲过盛,张力减退,手和脚小,眼睛/视觉异常,和全球DD (62年]。直到最近,只有五个重叠的间质患者6杆子有着删除和PWS-like表型特征与高分辨率技术,使“缩小的SRO”推定基因(s)参与4.1 Mb位于6 q16.1q16.2 PWS-like特征(62年]。的SIM1基因,功能leptin-melanocortin信号通路的下游控制食欲(14),有牵连与早发性肥胖患者一个破坏平衡易位SIM1(61年),谎言在这个区间,并很可能对肥胖病人负责。另外四个人PWS-like表型和重叠6 q15q22.2删除最近描述(98年),只有两人删除SIM1。问6日因此,其他基因可能导致这种表型,包括一个新提出的候选人,转录辅因子的基因VGLL2(残留等2)6日q22.2,有很强的表达在发展中老鼠腹内侧下丘脑(VMH);老鼠VMH病变证明极端食欲过盛。

删除的9 q34.3 subtelomeric地区包括EHMT1(常染色质的组蛋白甲基转移酶1)基因,或功能丧失的突变EHMT1,导致临床辨认综合征的特点是具体的颅面特征,张力减退,儿童肥胖,头小畸型,实质性的演讲推迟,和ID (99年]。真正的肥胖发病率尚不清楚,但一些患者缺失或突变的EHMT1肥胖基因已报告,一些增加食欲和食物寻求行为(One hundred.]。一个系列的患者的45%EHMT1突变超重(101年]。EHMT1,它可以表达一种组蛋白甲基转移酶,扮演一个角色在控制通过表观遗传基因转录的染色质结构的修改。

5.2。数组基因组杂交综合征肥胖的形式

而肥胖是与几个相关基因失调源于基因拷贝数异变(表1),数组在肥胖综合症患者基因组杂交的遗传原因不明所发现基因拷贝数异变,以前没有检测到的机会。例如,染色体1 . 3组成的微小缺失DPYD和MIR137与ID和有关(趋势)超重(102年];重叠删除2 p25.3组成MYT1L与ID和肥胖/超重有关(103年];删除4.2 Mb的地区在6 q14.1q15包含基因HTR1E,组织,CYB5R4,SNX14与肥胖有关,DD和独特的临床表型(如电动机延迟,疝气,圆形脸满脸颊,epicanthal折叠,睑裂,蒜头鼻,大耳朵,和2 - 3脚趾并趾)(104年];删除2.3 Mb的地区p14.1包括11日脑源性神经营养因子与DD,行为问题,和肥胖105年];重复19 q12q13.2包含基因AKT2,CEACAM1,CEBPA,时间,TGFB1参与脂肪组织内稳态和胰岛素抵抗,描述的是三个病人显示DD和肥胖106年)(表1)。从个体染色体重排综合征肥胖在文献中被广泛报道了由他人(107年]。

理解是一个互动的网络资源和数据库目录的数组基因组杂交数据基因重组从发育障碍患者和临床特点,由一个国际社区临床遗传学学术部门。有189个条目匹配术语肥胖的解密数据库作为2012年7月。我们列出了54新创基因拷贝数异变(或家族继承自父母与孩子)表型相似,因此更有可能被归类为致病性,可能代表小说基因组重组肥胖发展(表中发挥作用2)。

近年来,能够识别基因拷贝数异变使用多种技术平台可用于数组基因组杂交(例如,寡核苷酸或SNP-based数组)促进了识别的几个新microdeletion或microduplication综合症,除了提炼关键区间(或dosage-sensitive地区)已知的基因疾病(53]。这些技术已经使用特别是在大型队列研究与一般智力和发育障碍的诊断(诊断平均收益率为12.2%),现在推荐为一线评估基因测试这个病人人口(108年,109年),但总体综合征患者的诊断产量数组形式的肥胖还未确定。虽然几个知名症候群的形式关联显著特点允许建立或可疑的临床诊断,可以确认其他针对性的分析(如鱼、定量PCR (qPCR)多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA),和有针对性的突变筛选相应的候选基因),在许多情况下,患者缺乏足够的特定历史或从身体检查功能。此外,任何基因的突变事件仍然可以参与CNV,在一项研究中证明寡核苷酸全息阵列检测到纯合80 kb删除染色体1 p31.3地区组成DNAJ6C和LEPR7岁的早发性肥胖患者,ID,和癫痫,从而确认有害突变的影响瘦素受体(110年]。在另一个实例,寡核苷酸阵列允许基因内的杂合的缺失的检测COH1科恩综合症的基因在三个典型患者表型,和后续的测序COH1揭示基因点突变在第二个等位基因在所有三个病人(111年]。因此,高分辨率阵列仍然可以被用来识别常染色体隐性综合症,特别是在相邻的上下文中基因综合症(删除在邻近的基因可能影响表型),并进一步扩展隐性疾病的表型和突变谱。

6。未来的视角

广泛的肥胖和遗传异质性显著临床肥胖重叠综合征分子诊断和遗传咨询应用程序的主要问题。虽然已经有一些研究对于个体的全息阵列的使用DD / ID,自闭症,和多个先天异常,使用全息阵列在临床实践中使用肥胖(在其他异常)作为初始模式尚未被系统地探讨。数组基因组杂交允许检测已知的异常和调查迄今未知异常。除了揭示肥胖的遗传基础和选择个体表型联系起来,这样的努力将允许新与肥胖相关的综合症的表型描述和定义未知基因或基因组区域参与肥胖的发展从而提高我们理解肥通路。这些数据将提供一个有用的基因或基因组区域列表值得进一步调查实验,也将有助于开发新的诊断数组,如有针对性的寡核苷酸阵列,或专门exon-targeted临床数组内检测缺失或重复发生的基因剂量效应是已知或怀疑导致表型以及推断遗传肥胖的风险更高。这些技术可能会用于CNV检测一段时间而结构性变异仍然是具有挑战性的评估只使用新一代测序——基于(门店)的策略。此外,全基因组所需的信息资源/外显子组测序数据分析和存储要和往往是一个限制。另外,目标浓缩方法加上门店开发有效的突变检测患者的遗传异质性疾病显示高(112年]。这些策略允许诱发突变的可靠检测的病人没有先前的分子诊断。同样,所有候选基因位于CNV间隔与肥胖综合征形式可能包括在目标捕获策略识别突变和其他潜在的致病性变异的病人没有先前已知的分子诊断。DNA微阵列的可用性和门店技术互补的方法为病人提供全面的突变分析和最终将帮助开发一个门店与临床实践相关的协议。识别基因或分子途径普遍肥胖表现型患有罕见的与肥胖相关的疾病和那些non-syndromic个人从一般人群可能导致在未来新的治疗选项为每个综合征和肥胖。

确认

这项工作是支持的圣保罗州研究基金会,FAPESP (09/52523-1 c . s D ' angelo)必须占州政府;研究中心、创新和扩散,CEPID-FAPESP(1998/14254-2)和国家科学技术发展委员会,CNPq (304381/2007-1 c·p·Koiffmann)。

引用

1. 世界卫生组织,“物理状态:人体测量学的使用和解释,“世卫组织专家委员会的报告,技术报告系列,854瑞士日内瓦,世界卫生组织,1995年。视图:谷歌学术搜索
2. 国家卫生研究院”,临床指南的识别、评估和治疗成人超重和肥胖:证据报告,“肥胖研究》第六卷,补充2,51 - 209年代,1998页。。视图:谷歌学术搜索
3. 国立卫生研究院,“排错:临床指南的识别、评估和治疗成人超重和肥胖:证据报告,“肥胖研究》第六卷,没有。6日,第464条,1998年。视图:谷歌学术搜索
4. b . Swinburn g . Egger, f . Raza“解剖致胖环境:开发和应用的一个框架,用于识别和优先环境干预肥胖,”预防医学卷,29号6,563 - 570年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. A . j . Stunkard t t福煦,z Hrubec,“双胞胎研究人类肥胖。”美国医学协会杂志》上,卷256,不。1,51-54,1986页。视图:谷歌学术搜索
6. h·h·m·梅斯·m·c·尼尔,l . j .屋檐”相对体重的遗传和环境因素和人类肥胖,”行为遗传学,27卷,不。4、325 - 351年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . a . Ranadive和c . Vaisse教训极端人类肥胖:单基因疾病,”北美的内分泌和新陈代谢诊所,37卷,不。3、733 - 751年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a·戈德斯通和p .比尔遗传肥胖综合症”,激素研究的前沿卷,36 37-60,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. p·r·比尔。s . Farooqi和s . O的摄影,遗传肥胖的症状,牛津大学出版社,纽约,纽约,美国,2009年。
10. e . Kousta c . g . Hadjiathanasiou g . 31和a . Papathanasiou“多效性的遗传与发育异常综合征与肥胖有关,”儿科内分泌和新陈代谢杂志》上,22卷,不。7,581 - 592年,2009页。视图:谷歌学术搜索
11. j . v .奈尔,“糖尿病:一个“节俭”基因型呈现不利的“进步”?”美国人类遗传学杂志》上,14卷,第362 - 353页,1962年。视图:谷歌学术搜索
12. c·g·贝尔,a·j·韦利,p . Froguel“人类肥胖的基因,”自然遗传学评论》第六卷,没有。3、221 - 234年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a·j·韦利,j·e·亚设,p . Froguel“non-syndromic人类肥胖的遗传贡献,”自然遗传学评论,10卷,不。7,431 - 442年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. Ramachandrappa和i . s . Farooqi“理解人类肥胖基因的方法,”临床研究杂志,卷121,不。6,2080 - 2086年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l . a . Hindorff p . Sethupathy h·a·琼金为妻et al .,“潜在的病原学的和功能影响人类疾病的全基因组关联位点和特征,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。23日,第9367 - 9362页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. f r, r . j . f .损失,“发展肥胖基因的全基因组关联研究的时代,“Nutrigenetics和营养基因组学》杂志上4卷,第238 - 222页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . k . Speliotes c . j . Willer s i Berndt et al .,“249年协会分析,796人揭示18新位点与体重指数相关,”自然遗传学,42卷,第948 - 937页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h·曲克,d . Meyre肥胖的分子基础:目前状况和未来前景,”目前基因组学,12卷,不。3、154 - 168年,2011页。视图:谷歌学术搜索
19. w·w·张p .毛,“肥胖的最新进展:遗传学,”ISRN内分泌学文章ID 536905卷,2012年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. y . c . l .东和g·s·h·杨”从GWAS生物学:FTO教训”,纽约科学院上,卷1220,不。1,第171 - 162页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p . m .施密德Heid, c . Buechler et al .,“十四小说在zucker糖尿病与肥胖相关的基因的表达肥老鼠,”心血管疾病糖尿病学第四十八条,卷。11日,2012年。视图:谷歌学术搜索
22. k . s p·迪克森,“将军”,h . Hakonarson d·b·戈尔茨坦,“罕见变异创建合成全基因组关联,”公共科学图书馆生物学,8卷,不。1,文章ID e1000294, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c·a·安德森,n . Soranzo e . Zeggini和j·c·巴雷特”合成协会不太可能占许多常见疾病全基因组关联信号,”公共科学图书馆生物学,9卷,不。1,文章ID e1000580, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . Scherag Jarick, j . Grothe et al .,“全基因组信号肥胖协会的调查:在肾上腺皮质合成协会和单体型分析4受体基因位点,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。11日文章ID e13967, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. t . a . Manolio f·s·柯林斯:j·考克斯et al .,“寻找复杂疾病的遗传缺失,”自然,卷461,不。7265年,第753 - 747页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e . t . Cirulli d·b·戈尔茨坦,“发现罕见变异的角色通过全基因组测序在常见疾病,”自然遗传学评论,11卷,不。6,415 - 425年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·杨,t . a . Manolio l·r·帕斯夸里et al .,“基因组分区使用常见snp复杂性状的遗传变异,”自然遗传学,43卷,不。6,519 - 525年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a . j . Iafrate l . Feuk m . n .里维拉et al .,“检测大规模变异在人类基因组中,“自然遗传学,36卷,不。9日,第951 - 949页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j . Sebat b·拉克希米·j·Troge et al .,“大规模人类基因组拷贝数多态性,”科学,卷305,不。5683年,第528 - 525页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. r .贺东石川,k . r .惠誉et al .,“全球人类基因组拷贝数的变化,“自然,卷444,不。7118年,第454 - 444页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p . Stankiewicz和j·r·Lupski“结构性变化在疾病在人类基因组及其作用,”年度回顾医学卷,61年,第455 - 437页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j . r . Lupski“基因紊乱:基因组的结构特点可导致DNA重组和人类疾病特征,“遗传学趋势,14卷,不。10日,417 - 422年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j . r . Lupski“基因组疾病十年,”基因组医学,1卷,不。4、第四十二条,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d·f·康拉德,c .鸟,b . Blackburne et al .,“突变谱揭示了人类生殖系基因拷贝数异变的断点测序,”自然遗传学,42卷,不。5,385 - 391年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. s . a . McCarroll f . g . Kuruvilla j·m·科恩et al .,“综合检测和基因的单核苷酸多态性分析和拷贝数变异,”自然遗传学,40卷,不。10日,1166 - 1174年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. n .克拉多克·m·e·赫里斯:卡丹et al .,“全基因组关联研究的基因拷贝数异变在16000例8常见疾病和3000年共同控制,”自然卷,464年,第720 - 713页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. l . a . Hindorff p . Sethupathy h·a·琼金为妻et al .,“潜在的病原学的和功能影响人类疾病的全基因组关联位点和特征,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。23日,第9367 - 9362页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 编码项目财团”,一个集成的百科全书的DNA元素在人类基因组中,“自然卷,489年,页57 - 74,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c . j . Willer e . k . Speliotes r . j .厕所et al .,“六个新位点与体重指数相关突出神经影响体重的规定,“自然遗传学卷,41岁,34岁,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. b . y .沙,t·l·杨l . j .赵et al .,“全基因组关联研究建议拷贝数变异可能与身体质量指数在中国人口,”人类遗传学杂志》上,54卷,不。4、199 - 202年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. Jarick, c·沃格尔,s . Scherag et al .,“小说常见的拷贝数变异早发性极端肥胖11号染色体上q11由全基因组分析,“人类分子遗传学,20卷,不。4篇文章ID ddq518 840 - 852年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. g·吉布森,“罕见的和常见的变体:20争论,”自然遗传学评论13卷,第145 - 135页,2011年。视图:谷歌学术搜索
43. e . g . Bochukova:黄,j·基奥et al .,“大,罕见的染色体缺失伴有严重的早发性肥胖,”自然,卷463,不。7281年,第670 - 666页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r·g·沃尔特斯s Jacquemont A Valsesia et al .,“一个新的高度渗透的形式由于位于16号染色体缺失,可侯肥胖。2》自然卷,463年,第675 - 671页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. w·d·k . Wang, j . t . Glessner s·f·a·格兰特,h . Hakonarson和r . a .价格”大型人类基因组变异丰富与温和的情况下极端肥胖,”糖尿病卷,59号10日,2690 - 2694年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j . t . Glessner j . p . Bradfield王k . et al .,“全基因组研究揭示了拷贝数变异独有儿童肥胖的情况下,“美国人类遗传学杂志》上,卷87,不。5,661 - 666年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. d . Zhang y钱:阿库拉et al .,“从GWAS CNV检测数据的准确性,《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。1,文章ID e14511, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. n . e . Wineinger h . k .女子,“错误的影响在协会的拷贝数变异检测算法的结果,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。4篇文章ID e32396 2012。视图:谷歌学术搜索
49. s . Girirajan j·A·罗森菲尔德通用库珀et al .,“反复16 p12.1 microdeletion支持两面夹攻模型严重的发育迟缓,“自然遗传学,42卷,第209 - 203页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 美国Girirajan和e·e·为表型变异和遗传易感性基因疾病,”人类分子遗传学,19卷,不。2,R176-R187, 2010页。视图:谷歌学术搜索
51. j . a . Veltman和h . g .布鲁纳“理解变量表现性在microdeletion综合症,”自然遗传学,42卷,不。3、192 - 193年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. e . b . Kaminsky诉Kaul j·帕士奇et al .,“以证据为基础的方法建立功能和临床意义的拷贝数变异在智力和发育障碍,”医学遗传学13卷,第784 - 777页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. g·m·库珀b . p . Coe s Girirajan et al .,”一个拷贝数变异发病率发育迟缓,地图”医学遗传学,43卷,第846 - 838页,2011年。视图:谷歌学术搜索
54. r . Bachmann-Gagescu h . c . Mefford c·考恩et al .,“200 - 16 kb删除p11.2复发,包括SH2B1基因与发育迟缓和肥胖,”医学遗传学,12卷,不。10日,641 - 647年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d . t .噢,r·纳西尔·m·m·Sobeih沈y, b . l .吴和e·汉森”16 p11.2 microdeletion,”GeneReviewsr . a .冰内生物,t·d·鸟,c·r·多兰k . Stephens和m·p·亚当,Eds。美国华盛顿大学西雅图,洗,2009。视图:谷歌学术搜索
56. s . Jacquemont a . Reymond f . Zufferey et al .,“镜子极端BMI表型与基因剂量相关的染色体16 p11.2轨迹,“自然卷,478年,第102 - 97页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d . Ren m . Li c段,l·鲁伊”识别SH2-B瘦素敏感性的关键调节器,能量平衡,和对小鼠体重,”细胞代谢,卷2,不。2、95 - 104年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m . Shinawi p . Liu s h·l·康et al .,“反复倒数16 p11.2重组与全球发展迟缓,行为问题、先天性畸形、癫痫、头部大小异常,“医学遗传学杂志卷,47号5,332 - 341年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. h·曲克,d . Meyre基因组见解早发性肥胖,”基因组医学,卷2,不。6、第三十六条,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·g·洛根和m . s .胡椒,“肥胖的遗传:肾上腺皮质4受体的作用,“内分泌学杂志》上的新陈代谢和糖尿病的南非,15卷,不。1,45-47,2010页。视图:谷歌学术搜索
61. j·l . Holder Jr . n . f .孤峰和a·r·津恩,“深刻的肥胖与平衡易位,扰乱了SIM1基因,”人类分子遗传学,9卷,不。1,第108 - 101页,2000。视图:谷歌学术搜索
62. m . c . Bonaglia r··西科尼g . Gimelli et al .,“详细phenotype-genotype研究患者5 6号染色体杆子有着删除:缩小Prader-Willi-like表现型的临界区,“欧洲人类遗传学杂志》上,16卷,不。12日,第1449 - 1443页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. j .灰色g·s·h·杨,j·j·考克斯et al .,“食欲过盛,严重肥胖,认知功能障碍、多动症与功能丧失的一个副本脑源性神经营养因子(BDNF)基因,”糖尿病,55卷,不。12日,第3371 - 3366页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 琼斯·m·j·c·汉问:r . Liu et al .,“脑源性神经营养因子和肥胖WAGR综合症,”《新英格兰医学杂志》上卷,359年,第927 - 918页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g·s·h·杨,c . c . c .挂j . Rochford et al .,“新生突变影响人类TrkB与严重的肥胖和发育迟缓,“自然神经科学,7卷,不。11日,第1189 - 1187页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. t . Rankinen a . Zuberi y . c .查冈et al .,“人类肥胖基因地图:2005更新”肥胖,14卷,不。4、529 - 644年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. s b·卡西迪和d·j·德里斯科尔,”氏综合症”,欧洲人类遗传学杂志》上,17卷,不。1,2009页。3日到13。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. b . m . Herrera s Keildson和c·m·林格伦,“肥胖的遗传学和表观遗传学,”matuitas,卷69,不。1,41-49,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 德国t . Sahoo D·德尔·高迪奥j . r . et al .,”威的父亲造成的表型缺陷hbii - 85 C / D盒小核仁的RNA集群,”自然遗传学,40卷,不。6,719 - 721年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. A·j·德史密斯,c . Purmann r·g·沃尔特斯et al .,“删除hbii - 85类的小核仁的rna (snorna)与摄食过量有关,肥胖和性腺机能减退,“人类分子遗传学,18卷,不。17日,第3265 - 3257页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . l .杜克公元前Ballif,大肠诉Bawle et al .,”父亲一般地继承microdeletion 15岁q11.2证实SNORD116 C / D的重要角色框snoRNA集群氏综合症,”欧洲人类遗传学杂志》上,18卷,不。11日,第1201 - 1196页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. d . Kanber j .增长而d Wieczorek et al .,“父亲的删除MKRN3, MAGEL2 NDN不会导致氏综合症,”欧洲人类遗传学杂志》上,17卷,不。5,582 - 590年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. y y, y . j . Liu f .贝聿铭et al .,“拷贝数变化说明:在普拉德-威利综合征地区15号染色体上的与肥胖和协会在白人,”肥胖,19卷,不。6,1229 - 1234年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 研究。萧、k . Tuz和r . j . Ferland“贩卖和初级纤毛,”纤毛,卷1,第四条,2012年。视图:谷歌学术搜索
75. d . f .郭和k . Rahmouni”肥胖的分子基础与Bardet-Biedl综合症,”在《内分泌学和新陈代谢趋势,22卷,不。7,286 - 293年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. m . Benzinou a·韦利s Lobbens et al .,“Bardet-Biedl综合症基因变异与儿童和成人常见的法国白种人肥胖,”糖尿病,55卷,不。10日,2876 - 2882年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. p·l·比尔”,揭开了这个秘密在潘多拉的盒子:Bardet-Biedl综合症,”当前在遗传学和发展意见,15卷,不。3、315 - 323年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. j·d·马歇尔·马费伊·g·b·科林和j . k . Naggert Alstrom综合症:遗传和临床概述,“目前基因组学,12卷,不。3、225 - 235年,2011页。视图:谷歌学术搜索
79. d·吉拉德和n .彼得罗夫斯基”Alstrom综合症:洞察代谢紊乱的发病机制,“自然评论内分泌学,7卷,不。2、77 - 88年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d·詹金斯d·娄f·s·Jehee et al .,“RAB23突变木匠综合症意味着一个意想不到的角色刺猬信号在cranial-suture开发和肥胖,”美国人类遗传学杂志》上卷,80年,第1170 - 1162页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. f·辛普森,m·c·克尔和毛细作用,“走私、发展和刺猬,”机制的发展,卷126,不。5 - 6,279 - 288年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. w·塞弗特,j . Kuhnisch t . Maritzen d角、诉Haucke和h c的母鸡,”科恩syndrome-associated蛋白质,COH1,是一部小说,巨大的高尔基体基质蛋白所需的高尔基体的完整性,”《生物化学》杂志上卷,286年,第37675 - 37665页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. b . Budny m . Badura-Stronka a Materna-Kiryluk et al .,“小说错义突变基因UBE2A ubiquitination-related导致辨认x连锁精神发育迟滞综合症,”临床遗传学,卷77,不。6,541 - 551年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. p . s . Tarpey f·l·雷蒙德O ' meara s . et al .,“CUL4B突变,编码在E3泛素连接酶亚基,导致智力缺陷的x染色体综合征与积极的爆发,癫痫,相对巨头,中央肥胖、性腺机能减退,pes和,和震颤,“美国人类遗传学杂志》上,卷80,不。2、345 - 352年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. s r·威廉姆斯·m·a . Aldred v . m . Der Kaloustian et al .,“Haploinsufficiency HDAC4指过短造成智力迟钝综合症,指过短型E,发育迟缓,和行为的问题,”美国人类遗传学杂志》上,卷87,不。2、219 - 228年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. t . Kleefstra m . Smidt m·j·g .禁止et al。”破坏的基因常染色质组蛋白甲基Transferase1 (Eu-HMTase1)与9 q34 subtelomeric缺失综合症,”医学遗传学杂志,42卷,不。4、299 - 306年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. t . Kleefstra w·a·范Zelst-Stams w . m . Nillesen et al .,“进一步的临床和分子描述9问subtelomeric删除综合症支持的主要贡献EHMT1 haploinsufficiency核心表型,”医学遗传学杂志,46卷,不。9日,第606 - 598页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. r . e .渣t·l·牛顿,c . n . Vlangos b·芬努凯恩和s . h . Elsea“RAI1突变与Smith-Magenis综合征有关,”自然遗传学,33卷,不。4、466 - 468年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. e·a·埃德尔曼s Girirajan b .芬努凯恩et al .,“性别、基因型和表型差异Smith-Magenis综合症:一个荟萃分析105例,“临床遗传学,卷71,不。6,540 - 550年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. s . Girirajan h·t·Truong c·l·布兰查德和s . h . Elsea”功能网络模块Smith-Magenis综合症”,临床遗传学,卷75,不。4、364 - 374年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 韩j . c . m . j . Muehlbauer h . n .崔c . b . Newgard和a . m . Haqq”降低二氏综合症患者的脑源性神经营养因子与肥胖和苗条对照组相比,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷95,不。7,3532 - 3536年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. b·伯恩斯k·施密特,s r·威廉姆斯,金正日,s . Girirajan和s . h . Elsea”Rai1 haploinsufficiency原因减少Bdnf表达导致食欲过盛,肥胖和改变脂肪分布在小鼠和人类没有代谢综合征的证据,”人类分子遗传学,19卷,不。20篇文章ID ddq317, 4026 - 4042年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. r·e·福尔克和k·a·卡萨斯”染色体2该删除:临床和分子方面,“美国医学遗传学杂志,C,卷145,不。4、357 - 371年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. s . k . Shapira c·麦卡斯基尔,h·贝蒂et al .,“染色体1 p36删除:常见的临床表型和分子特征新划定的综合症,”美国人类遗传学杂志》上,卷61,不。3、642 - 650年,1997页。视图:谷歌学术搜索
95. a·巴塔利亚·h·e·Hoyme b Dallapiccola et al .,“进一步描述删除1 p36综合症在60患者:一个可辨认的表型和发育迟缓和精神发育迟滞的常见原因,“儿科卷,121年,第410 - 404页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. c·s·D ' angelo科尔,m . c . Varela et al .,“延长染色体1的表现型p36综合征和肥胖和食欲过盛的一个关键区域的映射,”美国医学遗传学杂志》,部分,卷152,不。1,第110 - 102页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. j·a·罗森菲尔德j . a . Crolla美国服饰品牌et al .,“细化诱发基因在染色体1 p36通过临床和分子细胞遗传学特征的小间隙删除”美国医学遗传学杂志》,部分,卷152,不。8,1951 - 1959年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. j·a·罗森菲尔德d . Amrom大肠Andermann et al .,“Genotype-phenotype相关性间质6问删除:12个新病例的报告,“神经遗传学,13卷,不。1,31-47,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. d·r·斯图尔特和t . Kleefstra染色体9问subtelomere删除综合症”,美国医学遗传学杂志,C,卷145,不。4、383 - 392年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 诉Cormier-Daire、f·莫利纳里m .里约热内卢et al .,“神秘的终端删除染色体9 q34:小说综合征肥胖儿童的原因?”医学遗传学杂志,40卷,不。4、300 - 303年,2003页。视图:谷歌学术搜索
101. t . Kleefstra j·m·克雷默k Neveling et al .,”中断的EHMT1-associated chromatin-modification模块引起智力障碍,”美国人类遗传学杂志》上,卷91,不。1,第82 - 73页,2011。视图:谷歌学术搜索
102. m·h·Willemsen水手,洛杉矶Kirkels et al .,“染色体1 p21。3组成的微小缺失DPYD MIR137与智力障碍有关,”医学遗传学杂志48卷,第818 - 810页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. c . m . s . j . c . Stevens a . van Ravenswaaij-Arts j·w·h·詹森et al .,“MYT1L是智力残疾患者的候选基因2 p25.3 (2 pt)删除”美国医学遗传学杂志》的一部分卷,155年,第2745 - 2739页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. c . Wentzel s . a .林奇e . l . Stattin f·h·萨基,g . Anneren和a·c·Thuresson”间隙删除6 q14.1-q15与肥胖有关,发育迟缓和一个独特的临床表型,”分子Syndromology,1卷,不。2、75 - 81年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. m . Shinawi t . Sahoo b Maranda et al .,“11 p14.1微小缺失与多动症,自闭症,发育迟缓,和肥胖,”美国医学遗传学杂志》,部分,卷155,不。6,1272 - 1280年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. j . Davidsson k .杨克m . Forsgren a .科林和m .梯子平台“Dup (19) (q12q13.2):基于数组genotype-phenotype相关性的新可能与肥胖相关的综合症,”肥胖,18卷,不。3、580 - 587年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. m . j . Dasouki e . l .扬斯和k . Hovanes”结构染色体异常与肥胖相关:四个新主题和审查的报告文学,”目前基因组学,12卷,不。3、190 - 203年,2011页。视图:谷歌学术搜索
108. d·t·米勒·m·p·亚当,s . Aradhya et al .,“共识声明:染色体微阵列是患者的一线临床诊断测试发育障碍或先天性畸形,”美国人类遗传学杂志》上,卷86,不。5,749 - 764年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. h . m . Kearney e . c . Thorland k . k .布朗,f . Quintero-Rivera和s . t .南方,”美国大学医学遗传学解释和报告的标准和指导方针产后宪法拷贝数变异,”医学遗传学,13卷,不。7,680 - 685年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. 诉Vauthier, s . Jaillard h . Journel c . Dubourg r .大学运动员和j .大坝”纯合子缺失80 kb的地区包括dnaj6c基因和部分lepr 1 p31.3染色体上的基因与早发性肥胖、智力障碍和癫痫,”分子遗传学和新陈代谢,卷106,不。3、345 - 350年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. n . Rivera-Brugues b·阿尔布雷特·d·Wieczorek et al .,“科恩综合症诊断使用全基因组阵列,”医学遗传学杂志,48卷,不。2、136 - 140年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. c . Redin Le肝,o . Mhamdi et al .,“有针对性的高通量测序基因异质性疾病的诊断:有效的突变检测Bardet-Biedl Alstrom综合症,”医学遗传学杂志卷,49号8,502 - 512年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年卡拉Sustek德安杰洛和西莉亚Priszkulnik Koiffmann。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。