抑制血管紧张素转换酶的影响和/或中性肽链内切酶在神经病变High-Fat-Fed C57Bl / 6 j小鼠

文摘

我们已经表明,治疗食源性肥胖(戴奥)小鼠vasopeptidase抑制剂ilepatril改善神经功能。Vasopeptidase抑制剂阻断血管紧张素转换酶(ACE)和中性肽链内切酶(NEP)活动。我们建议增加活动的ACE和戴奥NEP有助于病理生理学。为了解决这个问题C57Bl / 6 j小鼠或老鼠缺乏棉结被喂以高脂肪饮食和ilepatril对待,卡托普利,ACE抑制剂,或candoxatril,棉结抑制剂,同时使用预防和干预协议。端点包括葡萄糖利用率和神经功能的决心。在预防研究葡萄糖耐量受损戴奥C57Bl / 6 j小鼠和改进ilepatril或卡托普利。感觉神经传导速度、热痛觉过敏和表皮内的神经纤维密度在戴奥受损C57Bl / 6 j小鼠和改进ilepatril或candoxatril。只在干预研究卡托普利改善葡萄糖耐量。感觉神经传导速度和表皮内的神经纤维密度提高了所有三个治疗,而热痛觉过敏被ilepatril或candoxatril改进。NEP-deficient老鼠戴奥葡萄糖利用率和改善与卡托普利。 Nerve function was not impaired by DIO in NEP-deficient mice. These studies suggest that ACE and NEP play a role in pathophysiology associated with DIO.

1。介绍

之前我们报道,删除中性肽链内切酶(NEP)提供了防止肥胖,diabetes-induced神经并发症(1]。我们还表明,治疗肥胖和streptozotocin-diabetic老鼠vasopeptidase抑制剂ilepatril阻止神经并发症包括神经传导速度的放缓,热痛觉减退,减少表皮内的神经纤维密度(2]。Vasopeptidase抑制剂药物,同时抑制棉结和血管紧张素转换酶(ACE)活性(3]。最近的研究表明增加angiotensin-II-forming酶的表达在脂肪组织和活动增加与肾素-血管紧张素系统的胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展4]。新发现在许多组织包括血管和肾组织及其活动增加了脂肪酸和葡萄糖在人类微血管细胞(5- - - - - -9]。周围神经系统中的棉结位于许旺细胞细胞膜周围的背根神经节细胞和神经纤维(10,11]。棉结降解许多vaso——和刺激神经组织的肽包括利钠肽、adrenomedullin,缓激肽,calcitonin-gene-related肽(12,13]。因此,抑制ACE和棉结活动将改善血管和神经功能。在这方面我们已经表明,治疗1型和2型糖尿病大鼠和肥胖的基因鼠模型ilepatril改善血管和神经功能障碍(14- - - - - -16]。然而,信息几乎没有vasopeptidase抑制剂的影响在食源性肥胖动物模型。

为了进一步阐明vasopeptidase抑制剂的影响在周围神经功能障碍与肥胖有关,我们检查了食源性肥胖对神经传导速度的影响和热响应延迟的hindpaw C57Bl / 6 j小鼠,小鼠缺乏NEP ilepatril对待,卡托普利,ACE抑制剂,或candoxatril,棉结抑制剂(1,2]。

2。材料和方法

除非另有说明在这些研究中使用的所有化学品得到从西格玛化工有限公司(圣路易斯,密苏里州)。

2.1。动物

C57Bl / 6 jj野生型老鼠从杰克逊实验室购买。育种对中性endopeptidase-deficient (Drs提供的)老鼠。陆和杰拉德在C57Bl / 6 j背景(17]。这些老鼠繁殖和殖民地退伍军人事务医学中心创建,爱荷华州的城市,IA。C57Bl / 6 j为这些研究老鼠的同龄。缺乏新活动的确认老鼠通过测量特定活动的棉结在肾脏匀浆使用Ayoub和Melzig[描述的方法18与修改)。棉结的活动从C57Bl / 6 j和肾脏老鼠是和mM 7-amido-3-methylcoumarin (AMC) /分钟/毫克蛋白,分别为(由未配对与C57Bl / 6 jt以及)。这个测试进行这些研究中使用的所有老鼠为了确认新功能“淘汰”老鼠。

老鼠被安置在一个认证动物保健设施和食品(哈伦Teklad,没有。7001年,麦迪逊,随意提供的WI)和水。采取了足够的措施来减少疼痛或不适,所有的实验动物福利和符合国际标准是符合所有机构和美国国立卫生研究院的动物使用指南(ACURF协议1101009)。

预防和干预的研究设计由协议。预防C57Bl / 6 j和协议老鼠在12周的年龄被分为五组。一组是一个标准的食物的饮食。第二组喂高脂肪饮食包含24通用%脂肪,24通用%蛋白质,41通用%碳水化合物(D12451;研究饮食,新泽西州新不伦瑞克)。的主要来源增加饮食中的脂肪含量大豆油和猪油。控制和高脂肪饮食含有氯化钠0.4和0.3%,分别。控制饮食的平均脂肪含量为4.25通用%(哈伦Teklad,没有。7001年,麦迪逊,WI)。第三到五组喂高脂肪饮食包含ilepatril饮食(500毫克/公斤),candoxatril饮食(30毫克/公斤),或卡托普利在饮食(500毫克/公斤)。这些饮食是由研究饮食和我们提供的药物。 We have found that these doses provide maximal inhibition of NEP and/or ACE activity在活的有机体内(2,19]。实验周期持续了十二周。干预研究相同的C57Bl / 6 j和五组老鼠在12周的年龄被喂以控制饮食(组1)或高脂肪饮食(组2 - 5)为12周。之后,high-fat-fed的四组老鼠喂食高脂肪的饮食没有添加包含ilepatril(组2)或高脂肪饮食,candoxatril、卡托普利组(3 - 5)12周。控制饮食的老鼠仍在控制饮食。

2.2。腹腔内葡萄糖耐量试验

一夜后快速老鼠注射生理盐水含2 g / kg葡萄糖,i.p。立即葡萄糖注射液和前120分钟之后血液样本被送往测量循环葡萄糖水平使用glucose-dehydrogenase-based试剂条(英杰华Accu-Chek,罗氏,曼海姆,德国)(2]。血液样本(0.6L)拍摄的尾静脉切开一次。

2.3。热疼痛的反应

热疼痛的反应hindpaw测量使用哈格里夫斯IITC生命科学提供的方法和仪器,林地,CA(型号390 g)如前所述2]。盲目地执行测试。热疼痛的反应被把鼠标放在观察测量室的热试验装置和让它适应加热玻璃表面(33°C)和环境一段时间15分钟。移动热源的治愈下是机动,hindpaw然后激活,这一过程启动一个定时器和当地温暖的玻璃表面,当鼠标撤回了爪子,计时器,热源处于关机状态(2]。最初的记录后,两丢弃,测量了对于每个hindpaw,每组之间休息一段5分钟的测量。测量的均值,报告在几秒钟内,被用作衡量热疼痛的反应延迟。

2.4。感觉神经传导速度

与戊巴比妥钠小鼠麻醉(75毫克/公斤,i.p。,一个bbott Laboratories, North Chicago, IL) and sensory nerve conduction velocities were determined as previously described [1,2]。简而言之,感觉神经传导速度被记录在数字神经第二脚趾通过刺激的方波脉冲0.05毫秒时间使用最小的强度电流导致最大振幅响应(草S44刺激;草医疗器械,昆西,马)。感觉神经动作电位记录在内踝后面。最大感觉神经传导速度计算通过测量延迟发病峰值/最初的负偏差和刺激和记录电极之间的距离(以毫米使用游标卡尺)。感觉神经传导速度在米每秒。

2.5。表皮内的神经纤维密度

免疫反应性的表皮内的神经纤维资料可视化使用共焦显微镜(如前所述)(2]。皮肤活检的hindpaw固定,脱水,嵌在石蜡中。部分(7米)收集和应用anti-PGP9.5抗体(兔子反人类没有。7863 - 0504(这与鼠抗体交叉作用,鼠标豚鼠,和其他物种),AbD Serotic,形体Sys Inc .,罗利数控)隔夜后用二次抗体Alexa萤石546山羊anti-rabbit(表达载体,尤金或)。概要文件是使用蔡司710共焦显微镜成像40 x客观和被两个人统计调查人员,对样本的身份也不清楚。表皮内的所有免疫反应性的资料统计和归一化表皮长度(20.]。表皮的长度是由沿等高线绘制折线的表皮和记录其长度在毫米。表皮内的神经纤维的数量每毫米长度概要报告。

2.6。数据分析

结果提出了均值±SE。对比组的体重、血糖、感觉神经传导速度、热痛觉过敏和表皮内的神经纤维进行了概要文件使用单向方差分析和Bonferroni测试的多个比较(棱镜软件;圣地亚哥GraphPad CA)。一个P值的0.05被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。治疗高脂饮食和体重和血糖水平

表中给出1体重和血糖变化C57 / Bl6J和吗老鼠在预防研究中使用。在12周的年龄开始身体重量的C57Bl / 6 j和老鼠相似。高脂肪饮食C57Bl / 6 j老鼠都得到了类似数量的重量。用ilepatril或卡托普利治疗高脂饮食而不是candoxatril完全防止增加体重。附睾的脂肪垫的质量在high-fat-fed显著增加小鼠和高脂肪饮食的老鼠接受candoxatril控制老鼠或高脂肪饮食的老鼠相比,包含ilepatril或卡托普利。在计算附睾的脂肪垫质量百分之一的全身重量附睾脂肪垫质量显著增加high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠和老鼠喂食高脂肪的饮食包含candoxatril相比控制。治疗与ilepatril高脂肪饮食,更大程度上卡托普利预防附睾脂肪垫质量的增加,当最终体重的百分比。也得到了类似的结果老鼠。Nonfasting血糖水平没有显著不同C57Bl / 6 j老鼠控制或高脂肪的饮食和不受ilepatril, candoxatril、卡托普利治疗。

干预研究的所有高脂肪饮食的老鼠的最初12周实验设计了大量的体重(表2)。当转移到高脂肪饮食包含ilepatril或卡托普利对C57Bl / 6 j和12周老鼠体重。老鼠剩余高饮食或高脂肪的饮食包含candoxatril继续增加体重。附睾的脂肪C57Bl / 6 j或后质量下降老鼠,美联储12周的饮食含有高脂肪,包含卡托普利有高脂肪饮食。附睾的脂肪量也减少老鼠但不是C57Bl / 6 j小鼠喂养高脂肪饮食ilepatril对待。治疗high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠candoxatril不会降低附睾脂肪量。类似的趋势时观察附睾的脂肪量数据提出了最终体重的百分比。Nonfasting血糖水平在C57Bl / 6 j或没有改变老鼠控制或高脂肪的饮食有或没有ilepatril candoxatril或卡托普利。

3.2。高脂肪饮食和治疗对糖耐量的影响

预防研究C57Bl / 6 j(图1),(图2)高脂肪饮食的老鼠或高脂肪的饮食包含candoxatril有葡萄糖间隙曲线控制老鼠相比。相比之下,葡萄糖间隙C57Bl / 6 j曲线接近正常水平老鼠喂食高脂肪的饮食包含ilepatril或卡托普利。在干预研究喂C57Bl / 6 j(图3)或(图4)小鼠24周高脂饮食造成了葡萄糖间隙曲线。治疗high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠与卡托普利在过去12周24周时期的部分纠正葡萄糖利用率。治疗小鼠ilepatril也部分纠正葡萄糖利用率(图4)。治疗C57Bl / 6 j小鼠ilepatril没有改善葡萄糖利用率也没有治疗C57Bl / 6 jcandoxatril。

3.3。高脂肪饮食对感觉神经传导速度的影响,热痛觉过敏和表皮内的神经纤维密度剖面

数据在图5(左)表明,感觉神经传导速度明显减少high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠相比,控制老鼠,这是预防治疗high-fat-fed小鼠Ilepatril或使用预防candoxatril协议。数据在图5(中心)证明热痛觉明显减少C57Bl / 6 j小鼠相比,经过12周的高脂肪饮食控制老鼠的爪子撤军的增加延迟。治疗ilepatril candoxatril和在较小程度上卡托普利为期12周的时间内阻止热痛觉减退high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠。数据在图5(右)表明,表皮内的神经纤维配置文件的数量显著减少high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠,治疗这些老鼠ilepatril或candoxatril但不是卡托普利对12周阻止了显著下降。感觉神经传导速度、热痛觉过敏和表皮内的神经纤维密度没有受损高脂肪饮食的老鼠(图6(左)中心,权利,职责)。

我们也决定治疗的效果high-fat-fed C57Bl / 6 j老鼠使用干预协议(数字7和8、职责)。在本研究中设计high-fat-fed小鼠治疗12周之后,12周的高脂肪饮食有或没有治疗。喂养C57Bl / 6 j小鼠高脂饮食引起的24周显著降低感觉神经传导速度(图7(左)。治疗这些老鼠过去12周与ilepatril 24周时期,candoxatril、卡托普利逆转感觉神经传导速度的放缓。减少热痛觉过敏在high-fat-fed C57Bl / 6 j小鼠治疗逆转了小鼠ilepatril或candoxatril但不是卡托普利(图7中心)。治疗high-fat-fed ilepatril C57Bl / 6 j小鼠,candoxatril或卡托普利逆转减少表皮内的神经纤维(图7,对吧)。喂养小鼠高脂饮食治疗24周有或没有没有对感觉神经传导速度的影响,热痛觉过敏,或表皮内的神经纤维密度(图8(左)中心,权利,职责)。

4所示。讨论

这些研究的主要发现是食源性肥胖引起显著的体重增加和葡萄糖利用率在C57Bl / 6 j老鼠老鼠时改善ilepatril处理或使用预防卡托普利协议。使用干预协议卡托普利但不是ilepatril治疗是有效改善葡萄糖利用率C57Bl / 6 j小鼠。治疗C57Bl / 6 j小鼠candoxatril没有改善体重增加或葡萄糖利用率。这些数据表明,ACE抑制而不是新活动负责改进high-fat-fed老鼠的体重增加和葡萄糖的利用率。食源性肥胖也引起感觉神经传导速度的放缓,热痛觉减退,减少表皮神经纤维密度的爪子在C57Bl / 6 j小鼠后肢,但不是老鼠。感觉神经的损伤函数的端点在C57Bl / 6 j小鼠喂食高脂肪的饮食是预防/改善时,老鼠接受ilepatril candoxatril和在一个小得多的程度上与卡托普利干预使用预防或协议。这些数据表明,棉结增加活动/表达式而不是王牌活动导致食源性肥胖引起的赤字在感觉神经功能。

以前的研究已经表明食源性肥胖在动物模型中,可预防血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素ⅱ受体阻滞剂21- - - - - -24]。此外,食源性体重和脂肪量减少,能量消耗增加,葡萄糖耐量改善小鼠缺乏ACE或血管紧张素ⅱ1型受体(25,26]。机制提出了改进与治疗肥胖和糖耐量的啮齿动物模型与血管紧张素转换酶抑制剂是能量消耗增加,肝脏和脂肪组织代谢调节,降低瘦素的浓度,改善胰岛素信号,和葡萄糖和脂肪酸利用增加了肌肉21- - - - - -30.]。雷米普利的影响的对比研究中,血管紧张素转化酶抑制剂,在JCR: ilepatril LA-cp老鼠,一个肥胖,胰岛素抵抗,血糖,normoglycemic模型,发现化合物减少了飙升的血浆胰岛素耐量试验50%但ilepatril吃饭更有利于改善血管反应性(31日]。在我们的研究中我们发现,卡托普利趋势比ilepatril更有效防止/减少脂肪垫质量。这可能是因为在剂量卡托普利比ilepatril更有效的血管紧张素转化酶抑制剂用于目标组织。在另一项研究用老鼠肥胖Zucker发现双重抑制ACE和棉结insulin-mediated改善葡萄糖处理比单一疗法更有效,这种效应与氧化kinin-nitric通路的激活增加(32]。在类似的独立研究发现,Omapatrilat vasopeptidase抑制剂,诱导胰岛素敏感和心肌葡萄糖摄取增加肥胖Zucker老鼠,Omapatrilat的影响大于雷米普利的部分原因在于刺激B₂受体(33]。后来这组报道,治疗肥胖Zucker老鼠vasopeptidase抑制剂增加肌肉葡萄糖吸收独立于胰岛素信号(34]。在两个研究保护缓激肽的降解棉结发现改善胰岛素的行动(32,33]。有趣的是,它已经表明,利钠肽促进肌肉线粒体生物起源和脂肪氧化,防止肥胖和葡萄糖耐受不良(35]。利钠肽也退化了棉结(36]。因为棉结是骨骼肌中表达相对,位于细胞表面大量棉结能够水解肽受体从而中和他们附近的生物活性(34,36]。然而,抑制ACE还可能导致保护血管舒缓激肽通过抑制水平kininase-II-mediated退化的九肽(37]。系列et al。38由卡托普利)报道,ACE抑制葡萄糖运输在胰岛素抵抗改善肥胖Zucker老鼠的肌肉。他们认为改进调制缓激肽介导的胰岛素作用通过B₂受体和一氧化氮产量的增加。因为缓激肽和利钠肽可能提高了胰岛素的行动和调节葡萄糖和脂肪酸代谢由肌肉保护其生物活性功能,防止通过抑制ACE和/或降解棉结可能是一个治疗方法治疗肥胖和胰岛素抵抗的34,36,38]。

我们曾表明,用卡托普利治疗糖尿病大鼠改善血管和神经的端点但卡托普利减少吃高脂肪食物的老鼠有效(19,36,39,40]。相比之下,我们发现治疗肥胖或糖尿病大鼠与ilepatril比卡托普利更有效改善周围神经功能障碍(19,36,40]。这被认为是由于改善血管功能。我们已经表明,治疗糖尿病或食源性肥胖啮齿动物与ilepatril改善血管舒张血管提供循环坐骨神经通过减少氧化应激和防止血管活性的肽的降解棉结包括降钙素相关基因肽和c型利钠肽从而维护endoneurial血液流动和防止缺血(36]。因为棉结降解降钙素相关基因肽和P物质,肽在痛苦中重要的信号通路,很可能阻止新活动或老鼠缺乏棉结将保持较高的这两个刺激神经组织的肽,也许痛苦的刺激更加敏感。

5。结论

临床试验的数据清楚地表明,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统扮演着一个重要的角色在代谢综合征的病理生理学的相互作用范围广泛的生理和分子机制41]。最近在人类活动的棉结已被证明与身体质量指数和胰岛素抵抗的措施增加活动中发现受试者与多种心血管疾病的风险因素42]。在这些研究中我们发现,老鼠喂食高脂肪的饮食会导致体重增加,葡萄糖耐量,感觉神经功能障碍。抑制ACE是有效地减少体重增加和改善葡萄糖利用率但一般无战斗力的提高感觉神经功能障碍。相比之下,抑制新改进的感觉神经功能障碍和没有效果在改善体重增加或葡萄糖利用率。治疗high-fat-fed vasopeptidase抑制剂改善小鼠体重增加,葡萄糖利用率,和感觉神经功能。因此,我们得出这样的结论:活动增加棉结与感觉神经功能障碍在食源性肥胖动物模型和双重抑制ACE和棉结可能比单一疗法更有效减少胰岛素抵抗与代谢综合征相关的感觉神经并发症。

确认

这种材料是基于工作支持的研究从青少年糖尿病研究基金会的资助,退伍军人事务部,退伍军人健康管理局,办公室研发、生物医学实验室的研究和开发(BX001680)和DK073990 NIH奖。本文的内容是完全的责任作者,并不一定代表授予机构的官方观点。报告作者没有冲突的兴趣。作者赛诺菲-安万特公司想扩展他们的升值,默克公司和辉瑞公司提供ilepatril、卡托普利,candoxatril,分别研究。赛诺菲-安万特、默克公司或辉瑞没有任何参与准备或提交摘要的决定。

引用

1. 陆e·p·戴维森l . j . Coppey b . et al .,“角色的链脲霉素神经毒性和中性肽链内切酶在小鼠实验性糖尿病神经病变,“实验性糖尿病研究文章ID 431980卷,2009年,2009年。视图:谷歌学术搜索
2. l . j . Coppey e·p·戴维森b, c .杰拉德和m . a . Yorek”Vasopeptidase抑制剂ilepatril (AVE7688)可以防止肥胖,diabetes-induced神经病变在C57Bl / 6 j小鼠,”神经药理学,60卷,不。2 - 3、259 - 266年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·韦伯“新兴治疗高血压:vasopeptidase抑制潜在作用,”美国高血压杂志》上,12卷,不。11日,第2部分,页139 - 147年代,1999年。视图:谷歌学术搜索
4. a . m .沙玛,“有理由血管紧张素封锁在肥胖高血压的管理?”高血压,44卷,不。1,19,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h .增值税,l .先令,p . Schmiedek, h . Ehrenreich”的证据功能endothelin-converting酶活性在孤立鼠底动脉:抑制剂的影响,“心血管药理学杂志》上没有,卷。31日。1,S64-S67, 1998页。视图:谷歌学术搜索
6. w·冈萨雷斯,j . m . Soleilhac m . c . Fournie-Zaluski b·p·罗克·j·b·米歇尔,”特征的中性肽链内切酶血管细胞,调制的血管活性的肽的水平,”欧洲药理学杂志,卷345,不。3、323 - 331年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r·m·爱德华·m·普伦,p . Nambi“中性肽链内切酶活动的分布在鼠和兔肾元,“药理学卷,59号1,45 - 50,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f . Ebihara g . Seno Di马可·m·a·朱利诺和d e . Casarini“中性肽链内切酶系膜细胞中表达,”肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上,4卷,不。4、228 - 233年,2003页。视图:谷歌学术搜索
9. p . Muangman m . l . Spenny r . n (n . s .纪伯伦,“脂肪酸和葡萄糖增加人类微血管内皮细胞,中性肽链内切酶活动”冲击,19卷,不。6,508 - 512年,2003页。视图:谷歌学术搜索
10. r .麦莎,a·j·肯尼和a·j·特纳,“肽链内切酶的免疫组化染色- 24.11 (“enkephalinase”)猪神经系统,”神经科学,18卷,不。4、991 - 1012年,1986页。视图:谷歌学术搜索
11. c . Kioussi a . Mamalaki k .洁森r·米尔斯基·l·b·赫斯和r .麦莎”表达的肽链内切酶- 24.11(常见的急性淋巴细胞白血病抗原CD10)在成年大鼠坐骨神经损伤后再生期间,“欧洲神经科学杂志》上,7卷,不。5,951 - 961年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 问:Pu和e . l . Schiffrin”效应的ACE /棉结在心脏和血管胶原蛋白抑制病患者自发性高血压大鼠,”美国高血压杂志》上,14卷,不。10日,1067 - 1072年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . s .组成“Vasopeptidase抑制:心血管治疗的新方法,”加拿大心脏病学杂志》,18卷,不。2、177 - 182年,2002页。视图:谷歌学术搜索
14. e·p·戴维森t . l . Kleinschmidt c . l . Oltman d·d·隆德和m . a . Yorek”治疗糖尿病大鼠体外实验与AVE7688 vasopeptidase抑制剂:影响血管和神经疾病,”糖尿病卷,56号2、355 - 362年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . l . Oltman e·p·戴维森l . j . Coppey t . l . Kleinschmidt和m . a . Yorek”治疗Zucker糖尿病性脂肪肝大鼠以AVE7688改善血管和神经功能障碍,”糖尿病、肥胖和新陈代谢,11卷,不。3、223 - 233年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. e·p·戴维森l . j . Coppey t . l . Kleinschmidt c . l . Oltman和m . a . Yorek”Zucker肥胖大鼠的血管和神经障碍:AVE7688的影响,“实验性糖尿病研究文章ID 912327卷,2009年,2009年。视图:谷歌学术搜索
17. b . Lu, n . p .杰拉德·l·f·科拉jr . et al .,“中性肽链内切酶调制的感染性休克,”实验医学杂志,卷181,不。6,2271 - 2275年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. Ayoub和m . f . Melzig”诱导中性肽链内切酶(NEP)活动SK-N-SH细胞绿茶的天然化合物,”药房和药理学杂志》上,卷。58岁的没有。4、495 - 501年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·p·戴维森l . j . Coppey b·德克和m . a . Yorek”治疗效果与AVE7688雄性sd大鼠中,卡托普利或candoxatril饮食诱导肥胖,”肥胖杂志文章ID 686952卷,2011年,2011年。视图:谷歌学术搜索
20. k . k . Beiswenger: a . Calcutt, a . p . Mizisin“表皮神经纤维量化的评估糖尿病神经病变,“学报组织化学,卷110,不。5,351 - 362年,2008页。视图:谷歌学术搜索
21. e·l·桑托斯·k·德·Picoli Souza, p . b .吉马良斯et al .,“血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利对体重的影响和构成在年轻的老鼠,”国际免疫药理学,8卷,不。2、247 - 253年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r . s . Weisinger t·k·斯坦利·d·p·贝格h . s . Weisinger k . j .火花和m .涵盖“血管紧张素转换酶抑制降低体重和改善葡萄糖耐量C57BL / 6 j小鼠保持在一个高脂肪饮食,”生理和行为,卷98,不。1 - 2、192 - 197年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e·l·桑托斯·k·德·Picoli Souza, e·d·达席尔瓦et al .,“长期治疗血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利减少身体体重增加和增加寿命的老鼠,”生化药理学,卷78,不。8,951 - 958年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k .荒木t正树,Katsuragi, k .田中t . Kakuma和h . Yoshimatsu“替米沙坦预防肥胖和增加解偶联蛋白- 1的表达在食源性肥胖老鼠,”高血压,48卷,不。1,51-57,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. a . p . Jayasooriya m·l·拉·l·l·沃克et al .,”老鼠缺乏血管紧张素转换酶增加了能量消耗,降低脂肪量和提高葡萄糖间隙,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。18日,第6536 - 6531页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r . Kouyama t . Suganami j . Nishida et al .,“衰减的食源性体重增加和肥胖通过增加能量消耗在老鼠身上缺乏血管紧张素ⅱ1型受体,”内分泌学,卷146,不。8,3481 - 3489年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Nawano m . Anai m . Funaki et al .,“Imidapril,血管紧张素转换酶抑制剂,改善胰岛素敏感性增强信号转导通过胰岛素受体底物蛋白质和改善血管阻力Zucker肥老鼠,”新陈代谢,48卷,不。10日,1248 - 1255年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e·j·亨利雅各,h·j·奥古斯汀和g . j . Dietze“葡萄糖运输活动在胰岛素抵抗大鼠肌肉:血管紧张素转换酶抑制剂和血管舒缓激肽对抗,”糖尿病,45卷,补充1,S125-S128, 1996页。视图:谷歌学术搜索
29. e·j·亨利和s·雅各布卡托普利对骨骼肌葡萄糖运输活动的影响的肥胖Zucker老鼠,”新陈代谢,44卷,不。2、267 - 272年,1995页。视图:谷歌学术搜索
30. k .杉l . Kazdova n . r . Qi et al .,“替米沙坦在通过过氧物酶体骨骼肌脂肪酸氧化proliferator-activated受体-γ依赖的途径。”高血压杂志》,26卷,不。6,1209 - 1215年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·c·罗素,s e·凯利和s·谢弗,”Vasopeptidase抑制内皮功能改善胰岛素敏感性和JCR: LA-cp老鼠,”心血管药理学杂志》上,44卷,不。2、258 - 265年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 诉Arbin: Claperon, m . c . Fournie-Zaluski b·p·罗克和j . Peyroux“急性效应的双重血管紧张素转换酶和中性肽链内切酶24-11抑制剂mixanpril Zucker肥胖大鼠的胰岛素敏感性,”英国药理学杂志》上的报告,卷133,不。4、495 - 502年,2001页。视图:谷歌学术搜索
33. c·h·王:梁:Lapointe et al .,“Vasopeptidase抑制剂omapatrilat引发深刻的胰岛素敏感和增加心肌葡萄糖吸收Zucker肥老鼠:研究Vasopeptidase抑制剂相比,血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂,”循环,卷107,不。14日,第1929 - 1923页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 诉Wong l . Szeto k . Uffelman i g . Fantus g·f·刘易斯,“增强vasopeptidase肌肉葡萄糖吸收的抑制剂,omapatrilat,独立于胰岛素信号和腺苷酸激酶途径,”内分泌学杂志》,卷190,不。2、441 - 450年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 伊藤k Miyashita, h, h . Tsujimoto et al .,”利钠肽/ cGMP cGMP-dependent蛋白激酶级联促进肌肉线粒体生物起源和预防肥胖,”糖尿病,卷。58岁的没有。12日,第2892 - 2880页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·a·Yorek“潜在作用的血管紧张素转换酶和vasopeptidase抑制剂治疗糖尿病神经病变,“目前的药物靶点,9卷,不。1,第84 - 77页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. h·y·t·杨,e . g .鄂尔多斯和y莱文,”一个dipeptidyl羧肽酶血管紧张素I转换缓激肽,使其失去活性,”Biochimica et Biophysica学报,卷214,不。2、374 - 376年,1970页。视图:谷歌学术搜索
38. e·j·亨利雅各,t·r·Kinnick e . b .血性小子m . b . Schmit和g . j . Dietze“ACE抑制和葡萄糖运输在胰岛素抵抗肌肉:缓激肽和一氧化氮的角色,”美国生理学杂志》上,卷277,不。1,R332-R336, 1999页。视图:谷歌学术搜索
39. l . j . Coppey e·p·戴维森t·w·莱因哈特et al .,“血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体拮抗剂对抗糖尿病神经病变在糖尿病大鼠体外实验,”糖尿病,55卷,不。2、341 - 348年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. c . l . Oltman e·p·戴维森l . j . Coppey t . l . Kleinschmidt b·德克和m . a . Yorek”作用的影响中性肽链内切酶的抑制血管和神经并发症糖尿病老鼠,在体外实验”欧洲药理学杂志,卷650,不。2 - 3、556 - 562年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 美国Engeli”,肾素-血管紧张素-醛固酮系统在代谢综合征的作用,“对肾脏学的贡献卷,151年,第134 - 122页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k . f . Standeven k .赫斯卡特a . m . et al .,“Neprilysin、肥胖和代谢综合征”国际肥胖期刊,35卷,第1040 - 1031页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年劳伦斯Coppey et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。