新型自然发生PPAR激动剂治疗肥胖相关并发症

摘要

在美国和世界范围内，肥胖及其相关的合并症的患病率已经增长到流行病的比例。因此，开发安全有效的治疗方法来治疗这些广泛传播和使人衰弱的疾病是重要和及时的。过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)的激活α，γ,δ通过几类药物可以预防或治疗各种代谢和炎症疾病，包括II型糖尿病(T2D)。因此，ppar代表了重要的分子靶点，用于开发新的和更好的治疗范围广泛的衰弱和广泛的肥胖相关疾病和紊乱。然而,可用PPARγ像文迪雅这样的激动性药物有明显的副作用，包括体重增加、体液潴留、肝毒性和充血性心力衰竭。替代合成的PPAR激动剂γ是发现和发展自然发生和更安全的营养药物，可能是双或泛PPAR激动剂。本文综述了三种植物源PPAR激动剂脱落酸(ABA)、punicic acid (PUA)和catalic acid (CAA)在预防和治疗慢性炎症和代谢性疾病和失调中的健康作用。

1.介绍

在过去的20年里，美国的肥胖发病率已经上升到流行病的比例，目前的估计表明，大约67%的人口超重，三分之一的人肥胖。这个迅速发展的问题带来了许多健康和财政问题。肥胖与许多慢性疾病有关，如II型糖尿病(T2D)、心血管疾病(CVD)、慢性肾脏疾病(CKD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、胆囊疾病和各种类型的癌症[1]，而与肥胖相关的支出目前估计为每年1470亿美元[2]．如果按照目前的趋势发展，预计到2018年，这一数字将升至3440亿美元，占所有医疗支出的21% [3.]．

ppar是内源性脂质分子(如前列腺素或含羟基的PUFA，如12/15-羟基二十碳三烯(HETE)， 13-羟基十八碳二烯(HODE))的受体，用于治疗2型糖尿病的药物[4- - - - - -6]，并代表了治疗和预防炎症性疾病(如IBD)的有希望的新靶点[7，8]．ppar属于核激素受体超家族，在人类基因组中鉴定出48个成员。已知的PPAR亚型有三种;α，β或δ,γ，它们的组织分布和功能活动不同[9]．ppar在功能上调节炎症、免疫和代谢[10]．PPAR的激活和表达由多种天然和合成分子控制，包括营养、非营养内源性配体和药物(如噻唑烷二酮(TZDs)和贝酸酯)。

核受体过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPARγ)对治疗II型糖尿病有疗效[11]，炎症性肠病[12，13，大肠癌[14，15]，以及流感病毒引起的肺部炎症[16]．噻唑烷二酮类化合物(TZDs)对PPAR有较高的活性γ，但这类药物的主要代表罗格列酮(文迪雅)与显著的不良副作用有关，包括体重增加、充血性心力衰竭和液体潴留[6]．尽管最近控制糖尿病心血管疾病(ACCORD)试验的结果没有报道与使用贝特类PPAR相关的副作用α受体激动剂(17，其他研究报道它们会增加肌病、胆石症和静脉血栓形成的风险[18]．因此，基于对罗格列酮心血管安全性的担忧，2010年，欧洲药品管理局将罗格列酮撤出欧洲市场。此外，美国食品和药物管理局限制罗格列酮在其他药物无效的情况下使用，从而最大限度地减少罗格列酮的使用。因此，迫切需要开发新型、更安全的PPAR激动剂α和γ作为治疗肥胖症、糖尿病、炎症和癌症的药物。我们的团队已经开发了一种天然化合物的管道，可以激活ppar [12，19- - - - - -26而且既有效又安全，因此证实尽管一些合成激动剂有副作用，ppar仍然是有效的药物/营养药物发现靶点。我们还建立了虚拟筛选大型复合图书馆的系统[27]．本文描述了脱落酸(ABA)、punicic acid (PUA)和catalic acid (CAA)的作用机制(图1)及其对肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化小鼠模型的影响。

2.脱落酸

2009年，类异戊二烯植物激素脱落酸(ABA)及其难以捉摸的受体的故事被《科学》杂志选为“年度突破”的亚军[28]．这项殊荣授予ABA研究，部分原因是ABA作为一种信号化合物的重要性。在植物中，ABA参与了许多发育和适应性胁迫反应，包括气孔打开和关闭、病原体防御、胚和种子发育、萌发、促进种子耐受脱水和休眠以及一般生长和繁殖[29]．在过去的30年里，研究人员已经鉴定了超过100个位点和大量参与aba诱导反应的第二信使，如钙、活性氧(ROS)、环核苷酸和磷脂[29]．

在过去的几年里，我们实验室和其他人一直在研究ABA作为一种生物活性化合物在预防和治疗疾病方面的潜力。2007年，Bruzzone等人发现人类粒细胞可以产生ABA，并提出ABA可能在哺乳动物中作为内源性信号化合物发挥作用[30.]．Bruzzone等人鉴定的信号通路与在植物中描述的信号通路非常相似。该途径的组成部分包括质膜上的百日咳毒素敏感g蛋白偶联受体、cAMP过量产生、蛋白激酶a - (PKA-)诱导的adp -核糖环化酶CD38的激活、cadp -核糖的生成以及细胞内钙离子的增加[30.]．LANCL2是一种与aba结合蛋白GCR2具有高序列同源性的蛋白，最近被认为是aba在哺乳动物细胞中诱导反应的关键[31]．

我们实验室的研究重点是在活的有机体内ABA处理的影响。我们最初确定ABA增加核受体过氧化物酶体增殖物激活受体的活性γ(PPARγ)在3T3-L1前脂肪细胞[22]．因为它在许多细胞和组织中被证明是一种有影响的蛋白质，对葡萄糖稳态不可或缺，揭示了PPAR如何发挥作用γ激活改善胰岛素反应一直是一项复杂的任务。在白色脂肪组织(WAT)，一个表达高水平PPAR的区域γ， TZDs增加新脂肪细胞的分化，从而防止脂肪细胞肥大和脂质外流到外周组织[32]．PPARγ活化也可抑制巨噬细胞和淋巴细胞诱导的炎症[33，是肥胖及其合并症的标志，它的存在已被证明对关键代谢区域(如骨骼肌)的正常功能非常重要[34]，肝脏[35和胰腺[36]．

尽管PPAR有相关的好处γ活化，tzd与不希望的副作用，如体重增加，液体潴留，充血性心力衰竭，这降低了他们作为治疗药物的吸引力[6]．最近，TZD罗格列酮与心肌梗死和心血管死亡风险增加有关，尽管另一种TZD吡格列酮(Actos)似乎更安全[37]．我们研究ABA的目的是确定它是否可以复制与PPAR相关的一些有益作用γ没有引起不良副作用的激活。

3.ABA与2型糖尿病的关系

我们实验室的首次ABA研究旨在评估其在肥胖和糖尿病小鼠模型中的疗效[22]．Db/ Db小鼠分别饲喂含有0、100、200、400和800 mg/kg外消旋ABA混合物的高脂饲粮。补充ABA 5周后，我们观察到所有剂量的空腹血糖均有显著改善[22]．没有发现任何ABA浓度的副作用。ABA的进一步试验以最低有效剂量(100 mg/kg)继续进行。在此浓度下，添加ABA可显著改善葡萄糖耐受性，抑制WAT巨噬细胞浸润，降低肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α) mRNA。PPAR的表达γ和PPARγ-响应基因CD36和aP2在ABA喂养小鼠的WAT中也显著升高，这表明ABA在激活PPAR的能力上与TZDs相似γWAT中的基因调控机制。也与增加的PPAR一致γ在aba喂养的小鼠中，WAT中小脂肪细胞的数量增加，肩胛间棕色脂肪组织脂肪垫更大。吃了aba的老鼠的肝脏重量也明显小[22，这种效应可能是由于肝脂联素受体表达增加所致。

接下来，我们试图进一步解剖受ABA影响的细胞和组织，评估其对WAT的两个主要组分——脂肪细胞和基质血管细胞(SVCs)的影响。WAT的SVC部分由免疫细胞、前脂肪细胞、内皮细胞和成纤维细胞组成，是WAT中主要的非能量储存部分，在组织稳态中起重要作用。基因表达分析显示，口服添加ABA对SVCs的影响更为显著。水平的PPARγ其应答基因CD36在SVCs中比在脂肪细胞中更明显增强，且aba喂养小鼠SVCs明显减少(～单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) mRNA和蛋白水平[21]．随着MCP-1的减少，CCR2的浸润⁺CD11b⁺F4/80^嗨巨噬细胞进入WAT的ABA显著减少[21]．趋化因子受体2 (CCR2)是MCP-1的受体，这两种蛋白都与肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗有关[38，39]．

确定ABA的作用是否依赖于PPARγ对照组和添加aba的饲粮饲喂组织特异性PPARγ基因敲除小鼠。本研究中使用的转基因小鼠是PPARγflfl;MMTV Cre⁺老鼠,缺乏PPARγ在所有造血和上皮细胞中[12]．在28周的高脂喂养后，我们发现，在MMTV Cre中，ABA调节糖耐量和减少WAT炎症的能力明显受损⁺老鼠(21]．在长期喂养试验中也没有观察到不良副作用。

我们的研究结果表明，ABA的抗糖尿病作用是通过PPAR介导的γ端依赖机制虽然在体外人类和大鼠胰岛细胞的研究表明，aba诱导的胰岛素分泌增加是通过cAMP/PKA介导的[40]．有趣的是，我们实验室最近的发现与PPAR有关γcAMP/PKA信号通路的激活。更具体地说，通过使用肥胖的db/db小鼠，我们发现ABA和TZD罗格列酮在减少WAT巨噬细胞浸润方面是协同作用，而不是竞争作用[20.]．此外,ABA的在体外激活PPARγ在3T3-L1前脂肪细胞中，camp抑制剂2 ' 5 '二脱氧腺苷或PKA抑制剂14-22肉豆芽化PKA抑制剂片段抑制[20.]．已有报道表明PKA的激活会增加PPARγ活动(41]，这些结果表明cAMP和PPARγ可能与ABA的抗糖尿病作用有关。

4.ABA与心血管疾病

除了T2D和肥胖相关炎症，我们的实验室还研究了饮食中添加ABA是否可以降低心血管疾病(CVD)的风险。当将载脂蛋白缺失小鼠作为高脂饮食的一部分喂养12周时，ABA处理显著改善了动脉粥样硬化病变和动脉粥样硬化相关的高血压，降低了F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞浸润和CD4⁺主动脉根部淋巴细胞浸润，主动脉根部炎性病变减少，VCAM-1、MCP-1表达减少[23]．ABA也增加了主动脉eNOS的表达在活的有机体内和在体外在人主动脉内皮细胞(haec) [23]．短期(10分钟)ABA刺激HAECs也增加了细胞内cAMP和NO的释放[23，这种效应可能与PPAR的结合和激活无关γ．

尽管我们一直在抗炎在活的有机体内结果表明，ABA对炎症的作用有些模糊。在体外Bruzzone等人的研究[30.， Magnone等人[44和Bordrato等人[45表明ABA也有促炎作用。Magnone等人的工作主要是处理ABA对动脉粥样硬化的潜在影响，他们表明用ABA处理单核细胞可以激活NF-κB，增加MCP-1和MMP-9的释放[44]．ABA还增加了主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，在人类动脉斑块中发现其浓度是正常动脉组织的10倍[44]．另一种解释是，在动脉粥样硬化斑块中ABA水平较高，这是内源性调节机制的一部分，旨在减少动脉粥样硬化过程中炎症损伤的发展。这个解释与我们的在活的有机体内载脂蛋白e小鼠的研究结果[23，一个建立良好的动脉粥样硬化模型。最终，这两篇报道在ABA处理是抗炎还是促炎方面的差异凸显了对ABA调节免疫机制的不完全理解，并提示可能的相反作用取决于细胞和环境条件。

我们最近在结肠炎模型中对ABA的研究表明，其抗炎作用可能依赖于T细胞，这些发现也可能与apoe缺陷小鼠的CVD风险降低有关。在炎症性肠病(IBD)的DSS模型中，我们发现补充5周ABA显著改善结肠炎严重程度，降低结肠中细胞粘附分子和促炎细胞因子的表达[46]．我们在这个模型中观察到的值比在载脂蛋白缺陷小鼠的主动脉中发现的值更大。此外，ABA在该模型中的这些有益作用在t细胞特异性PPAR中被破坏γ基因敲除小鼠。尽管PPAR功能完全，但仍出现了这种结果γ巨噬细胞和上皮细胞;主要细胞类型参与IBD的免疫发病机制和结肠炎的DSS模型。CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺在这些IBD研究中，调节性T细胞似乎在ABA的抗炎机制中发挥了重要作用，CTLA-4蛋白在CD4上得到增强⁺T细胞的ABA作用在体外通过PPARγ端依赖机制(46]．这些最近在我们的结肠炎模型中的发现证实了早期的结果，表明免疫细胞在ABA的抗炎机制和连接T细胞PPAR中的重要性γ具有全身抗炎作用

5.共轭亚麻酸异构体在肥胖相关并发症中的作用

共轭亚麻酸(CLnAs)或共轭三烯脂肪酸作为甘油三酯存在于Punicaceae, Bignoniaceae，蔷薇科，Curcubitaceae和大戟科植物的种子油中[47]．来自这些植物来源的甘油为这些不寻常类型的脂肪酸提供了一个容易获取的来源，包括但不限于punicic (PUA)、jacaric acid (JAA)、catalic (CAA)和eleostearic acid (ESA);它们都作为ppar的双激动剂或泛激动剂，显示出一些有希望的健康效应[12，25，26]．值得注意的是，PUA是一种共轭十八碳三烯酸，含有c9, t11和c13双键，类似于顺-9，反-11共轭亚油酸(CLA)异构体，是自然界中主要的共轭亚油酸异构体，范围从0.34到1.07%的乳制品中总脂肪[48，49]．有趣的是，共轭亚油酸已经显示出作为免疫调节营养品的功效[49以及一种可能的抗肥胖治疗方法[50]．虽然CLA超出了本文的范围(见[50)， clna对健康的一些影响与CLA类似。

6.PUA在2型糖尿病和肥胖相关炎症中的作用

PUA也被称为瓜蒌酸，是一种共轭三烯脂肪酸，自然存在于种子的高浓度石榴(石榴,石榴科)(51),瓜蒌［47]．PUA占石榴籽油(PSO)的64 - 83% [52，53]，但也含有少量ESA、CAA和JAA [51]．植物甾醇(即-谷甾醇、油菜甾醇和豆甾醇)在PSO中也发现了相当高的浓度(4,089-6,205 mg/kg)，大约是大豆油的3-4倍[53]．我们最近证实了PUA激活PPAR的能力呈剂量依赖性增加α和γ在3T3-L1细胞中报告活性，并与PPAR结合γ和δ配体结合域(25]．与这些一致在体外研究结果表明，口服PUA可改善空腹血糖浓度和db/db小鼠葡萄糖耐量试验期间的葡萄糖正常化能力，提示PUA可预防或改善2型糖尿病。这些疾病标志物的改善伴随着PPAR的上调α-响应基因在骨骼肌和两种PPAR中α- - -γ-腹内白色脂肪组织的响应基因[25]．与CLA一样，PUA也抑制炎症细胞因子如TNF-的表达α和NF -κB激活。此外，PPAR的缺失γ这表明，PUA在一定程度上通过PPAR改善了与肥胖相关的代谢和炎症变化γ端依赖机制。我们也证明了PUA在大鼠急性毒性研究中是安全的[54]．我们还发现PUA处理增加了PPAR的表达δ在胰腺组织中(我们组未发表的观察结果)，表明这种亚型可能是PUA某些胰岛素增敏作用的潜在有趣的中介物。根据PUA处理期间观察到的表型，骨骼肌的反应也可能是PPARδ虽然目前还没有证据表明这种影响。

7.CAA在肥胖和II型糖尿病中的作用

过氧化氢酸(CAA)是一种共轭三烯脂肪酸(trans-9, trans-11, cis-13 CLnA)）天然的高浓度存在于植物的种子中梓吟游诗人。属，属于石竹科。生产caa的植物包括11种原产于东非和美洲的乔木和灌木，包括野梓、尖梓、本梓、野梓(南方梓属)木犀科植物。CAA约占梓籽油的60%。尽管几个世纪以来，梓树公认的药用特性一直是民间传说的一部分，但对CAA对困扰当今发达社会的慢性疾病(如肥胖症和2型糖尿病)的影响，人们知之甚少。例如，提取物的生物活性梓bignonioides近年来的研究[55]．

我们发现，口服CAA可减少腹腔脂肪积累，改善葡萄糖稳态，提高血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度，提高血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度，并降低高饱和脂肪饮食小鼠的血浆TG水平[26]．CAA的降脂作用与PPAR一致α贝特酸的激动作用[56]．值得注意的是，纤维酯通过PPAR增加高密度脂蛋白胆固醇α肝X受体是一种核受体，通过促进atp结合盒转运体ABCA-1和ABCG-1的转录激活[57- - - - - -59]．此外，实时RT-PCR结果证实PPARα和PPARα-响应基因在给予CAA小鼠WAT中上调，而PPAR小鼠WAT中上调γ和δCAA对WAT的表达无显著影响。这些数据表明，CAA对糖和脂代谢的影响可能是通过PPAR介导的α端依赖机制。与ABA和PUA调节肥胖共病(如胰岛素抵抗、糖尿病或全身性炎症)相比，CAA在减少脂肪组织积累方面具有直接作用。

8.结束语及未来发展方向

虽然饮食和锻炼仍然是预防和治疗肥胖及其并发症的建议方法，但营养药品和药物可能作为辅助治疗干预措施，控制疾病发病的某些方面。越来越多的证据表明，天然化合物如ABA、PUA和CAA可以作用于既定的药理靶点，如ppar，并在动物模型中发挥其抗糖尿病、抗炎或抗肥胖的特性。与合成的ppar激动剂相比，这些植物源化合物更安全，可能通过多个分子靶点发挥作用。人类干预研究是必要的，以确定在小鼠中报告的有益效果是否转化为肥胖、糖尿病或胰岛素抵抗个体的临床改善。

关于这些化合物的进一步开发，基于本文的研究结果，CAA将进一步开发用于抗肥胖降脂，PUA将开发用于调节血糖和控制肠道炎症，ABA将被开发用于提高胰岛素敏感性，作为TZD和全身抗炎化合物的潜在安全替代品。此外，我们将研究这些化合物与药物或其他天然产品之间的协同作用的可能性，以最大限度地发挥它们的功效。

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