在过去的二十年里,肥胖的发病率在美国已经上升到流行的程度和目前的估计表明,大约67%的人口是超重,三分之一是肥胖。这个新兴的问题带来了许多健康和财政问题。肥胖与许多慢性病如II型糖尿病(T2D),心血管疾病(CVD)、慢性肾脏疾病(CKD),非酒精性脂肪肝病(NAFLD)阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),胆囊疾病,和各种类型的癌症 1估计,与肥胖相关的支出目前每年1470亿美元( 2]。这个数字预计将增至3440亿美元,或者21%的医疗支出,2018年如果利率继续他们目前的轨迹( 3]。

PPARs是内源性脂质分子的受体(即。,prostaglandins or hydroxy-containing PUFA such as 12/15-hydroxyeicosatetraenoic (HETE), 13-hydroxyoctadecadienoic (HODE)) molecular targets for drugs against type 2 diabetes [ 4- - - - - - 6),代表有前途的新目标等炎症性疾病的治疗和预防炎症性肠病( 7, 8]。PPARs属于核激素受体的总科与48个成员识别在人类基因组中。有三个已知的PPAR亚型; α, β或 δ, γ,有不同的组织分布和功能活动( 9]。功能,PPARs调节炎症、免疫、代谢( 10]。PPAR激活和表达是由一组不同的天然和合成分子,包括营养、nonnutrient内源性配体,药物(即。噻唑烷二酮类)和一类)。

核受体的激活过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)显示疗效治疗II型糖尿病( 11),炎症性肠病( 12, 13),结肠直肠癌( 14, 15),和流感病毒诱导肺发炎 16]。噻唑烷二酮类)在激活PPAR是高度有效的 γ,但这类药物的主要代表,罗格列酮(文迪雅),与重要的副作用,包括体重增加、充血性心力衰竭,液体潴留( 6]。尽管最近的行动的结果控制心血管疾病的糖尿病(协议)审判没有副作用报告PPAR fibrate类的使用 α受体激动剂( 17),其他的研究报告说,他们可以增加肌病的风险,胆石病、静脉血栓形成( 18]。因此,基于罗格列酮的心血管安全担心,2010年,欧洲药品局了罗格列酮的市场在欧洲。此外,美国食品和药物管理局限制使用罗格列酮在美国其他药物的情况下并不有效,从而减少它的使用。因此,迫切需要开发新颖的和更安全的PPAR的受体激动剂 α和 γ作为治疗肥胖、糖尿病、炎症和癌症。我们的团队已经开发出一种天然化合物的管道,激活PPARs [ 12, 19- - - - - - 26),都是有效的和安全的,从而证实,尽管一些合成受体激动剂的副作用,PPARs仍然有效的药物和营养食品发现目标。实际上我们也建立了系统筛查大型复合图书馆( 27]。本文描述了脱落酸(ABA)的作用机制,punicic酸(PUA)和catalpic酸(CAA)(图 1)及其在肥胖小鼠模型的影响,糖尿病和动脉粥样硬化。

2009年,类异戊二烯的故事植物激素脱落酸(ABA)和难以捉摸的受体被选为跑步者为“年度突破”科学杂志( 28]。这种区别部分授予ABA-research来自阿坝持有作为信号化合物的重要性。在植物,ABA参与众多发展和自适应应激反应,包括那些与气孔打开和关闭,病原体防御,胚胎和种子发展,发芽,促进种子脱水耐性和休眠,和一般的生长和繁殖 29日]。过去30年的研究者已经发现超过100个位点和无数第二信使参与ABA-induced反应,信使如钙、活性氧(ROS),环核苷酸,磷脂( 29日]。

在过去的几年里,我们的实验室和其他调查ABA的生物活性化合物的潜在疾病的预防和治疗。Bruzzone等人在2007年发现,ABA可以由人类粒细胞和提议,它可能作为一种内源性信号化合物在哺乳动物 30.]。Bruzzone等人发现的信号通路中描述非常类似于植物。路径的组件包括一个pertussis-toxin-sensitive G-protein-coupled质膜受体,营地生产过剩,蛋白激酶a - (PKA -)诱导激活ADP-ribosyl环化酶CD38、cADP-ribose生成和细胞内钙的增加( 30.]。lanthionine合成酶c蛋白2 (LANCL2),一种蛋白质的股票high-sequence GCR2 ABA-binding蛋白质同源性,最近被认为是在哺乳动物细胞(ABA-induced反应的关键 31日]。

我们实验室的研究都集中在 在活的有机体内阿坝州政府的影响。我们最初认为ABA增加核受体的活动过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ3)t3-l1 preadipocytes [ 22]。因为它已被证明是一个有影响力的蛋白质在细胞和组织不可或缺的葡萄糖稳态,揭露PPAR如何 γ激活改善胰岛素反应是一个复杂的任务。在白色脂肪组织(窟),一个表达高水平的PPAR的地区 γ,服用tzd增加新脂肪细胞的分化,从而防止脂肪细胞肥大和脂质射流进入外围组织 32]。PPAR γ还能抑制巨噬细胞激活和lymphocyte-induced炎症( 33),肥胖及其并发症的一个特点,它的存在已被证明是重要的关键代谢等地区的本征函数骨骼肌( 34),肝脏( 35),胰腺( 36]。

尽管PPAR带来的好处 γ激活,服用tzd与不必要的副作用,如体重增加,液体潴留,充血性心力衰竭,减少他们的吸引力作为治疗药物( 6]。最近,TZD罗格列酮增加心肌梗死的风险和心血管死亡率虽然另一个TZD,吡格列酮(Actos),似乎是安全的( 37]。客观和ABA在我们的研究是确定它是否可以复制与PPAR相关的一些有益的影响 γ激活没有造成不良副作用。

我们实验室与ABA的第一项研究旨在评估其疗效在肥胖和糖尿病的小鼠模型 22]。Db / Db老鼠喂食高脂肪的饮食含有外消旋混合物ABA在0,100,200,400和800毫克/公斤的饮食。5周ABA补充后,我们观察到在空腹血糖显著改善剂量( 22]。没有提到任何副作用的ABA浓度。进一步的测试与ABA继续最低有效剂量(100毫克/公斤)来衡量。在这个浓度,阿坝补充显著改善葡萄糖耐量,抑制窟巨噬细胞浸润,肿瘤坏死因子降低 α(肿瘤坏死因子- α)mRNA。PPAR的表达 γ和PPAR γ响应基因CD36和aP2也显著升高窟ABA-fed小鼠control-fed老鼠相比,表明ABA激活PPAR服用tzd模仿的能力 γ窟的基因调控机制。也符合PPAR增加 γ活动,在窟小型脂肪细胞的数量增加,和肩胛间的褐色脂肪组织的脂肪垫在ABA-fed大老鼠。ABA-fed老鼠也明显小肝重量( 22),这种效应可能是由于增加肝脂联素受体的表达。

我们下一个试图进一步解剖的细胞和组织受ABA评估其效果的两个主要的分数窟,脂肪细胞和间质血管细胞(svc)。窟的SVC分数由免疫细胞、preadipocytes,内皮细胞和成纤维细胞,是一种主要能源存储部分窟中扮演一个重要的角色在组织内稳态。基因表达分析显示,口服补充ABA在svc施加更大影响。水平的PPAR γ及其响应基因CD36更极大地增强了svc的脂肪细胞,和svc ABA-fed老鼠明显减少( ~15倍)单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) mRNA和蛋白水平( 21]。本着减少MCP-1, CCR2的渗透⁺CD11b⁺F4/80^嗨巨噬细胞在窟显著减少了ABA ( 21]。趋化因子受体2 (CCR2)是MCP-1受体,并且都与肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗相关的蛋白质( 38, 39]。

确定ABA的影响被PPAR依赖 γ、控制和修复PPAR ABA-supplemented饮食喂养 γ基因敲除小鼠。在这项研究中,使用的转基因老鼠PPAR γflfl;MMTV Cre⁺老鼠,缺乏PPAR γ在所有的造血和上皮细胞 12]。28周后高脂喂养,我们发现ABA的能力正常糖耐量,降低窟MMTV Cre炎症明显受损⁺老鼠( 21]。也没有副作用观察长期喂养试验。

我们的研究结果表明,通过PPAR ABA的糖尿病作用介导的 γ端依赖机制虽然 在体外研究在人类和大鼠胰岛细胞的证明ABA-induced增加胰岛素分泌通过营地/ PKA [ 40]。有趣的是,最近我们实验室发现PPAR的链接 γ营/ PKA信号通路激活。更具体地说,通过使用肥胖db / db的老鼠,我们表明ABA和TZD罗格列酮协同行动,而不是竞争,减少窟巨噬细胞浸润( 20.]。此外,ABA的 在体外激活PPAR γ抑制了3 t3-l1 preadipocytes cAMP-inhibitor 2′5′dideoxyadenosine或PKA抑制剂14-22 myristolated PKA-inhibitor片段( 20.]。有先前的报道表明PKA PPAR激活增加 γ活动( 41,这些发现表明营地和PPAR在一起 γ可能与ABA的抗糖尿病的效果。

除了T2D和肥胖引起的炎症,我们实验室也调查了饮食ABA是否可以减少心血管疾病(CVD)的风险。当美联储ApoE-deficient老鼠作为一份为期12周的高脂肪饮食的一部分,ABA处理显著提高动脉粥样硬化病变和atherosclerosis-related高血压、降低F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞浸润和CD4⁺淋巴细胞浸润到主动脉根部,减少主动脉根部炎症病变,减少主动脉表达VCAM-1和MCP-1 23]。ABA增加主动脉以挪士表达,两者兼而有之 在活的有机体内和 在体外在人类主动脉内皮细胞(HAECs) [ 23]。短期(10分钟)刺激与ABA HAECs也增加了细胞内营和没有释放 23),这种影响可能是独立于绑定PPAR和激活 γ。

尽管我们一致的抗炎 在活的有机体内发现,ABA对炎症的影响有点模糊。 在体外研究从Bruzzone et al。 30.),Magnone et al。 44],Bordrato et al。 45]表明ABA也促炎的效果。在他们的工作主要是处理ABA对动脉粥样化形成的潜在影响,Magnone等人表明,治疗与ABA激活单核细胞NF - κB和增加MCP-1 MMP-9释放( 44]。ABA增加主动脉平滑肌细胞增殖和迁移,被发现在人类动脉斑块高10倍浓度比正常动脉组织( 44]。另一种解释是,在动脉粥样硬化斑块ABA水平更大的一种内生监管机制的一部分,旨在减少炎症在动脉粥样硬化病变的发展。这将符合我们的另类解释 在活的有机体内发现在ApoE老鼠 23),建立动脉粥样硬化模型。最终,这两份报告之间的差异是否ABA处理反或促炎强调的一个不完整的理解机制免疫调制的ABA和建议可能的反对效果取决于细胞和环境条件。

我们最近的研究与ABA的结肠炎模型表明,其抗炎作用可能依赖于T细胞,这样的结果也可能持有相关心血管疾病风险的衰减ApoE-deficient老鼠。在炎症性肠病(IBD)的DSS模型,我们发现5周的ABA补充显著提高结肠炎严重程度和减少细胞粘附分子和促炎细胞因子表达在结肠 46]。我们观察到的值在这个模型更大比ApoE-deficient小鼠的主动脉。此外,这些有益的ABA在这个模型中受损T-cell-specific PPAR γ基因敲除小鼠。这一结果发生尽管功能齐全的PPAR γ在巨噬细胞和上皮细胞;所涉及的主要细胞类型炎症性肠病的免疫发病机理和结肠炎的DSS模型。CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞在阿坝似乎是重要的抗炎机制在这些炎症性肠病的研究,以及蛋白质CTLA-4, CD4增强⁺T细胞通过阿坝 在体外通过PPAR γ端依赖机制( 46]。最近发现在我们结肠炎模型证实了早期结果显示免疫细胞的重要性和链接T细胞PPAR ABA的抗炎机制 γABA的系统性抗炎作用。

共轭亚麻酸(CLnAs)或共轭三烯脂肪酸甘油三酯在发现一些植物的种籽油属于石榴科、紫葳科,蔷薇科,Curcubitaceae,大戟科家庭 47]。甘油脂从这些植物资源提供了一个方便的这些不寻常的类型的脂肪酸的来源,包括但不限于punicic (PUA) jacaric酸(JAA) catalpic (CAA),和桐酸(ESA);所有这些展示了一些有前途的健康影响作为双重或pan-agonists PPARs [ 12, 25, 26]。值得注意的是,PUA共轭octadecatrienoic酸含有c9, t11,类似于cis-9 c13双键,trans-11共轭亚油酸(CLA)异构体,主导CLA异构体的性质,从0.34到1.07%的脂肪乳制品( 48, 49]。有趣的是,CLA显示效果作为免疫调节营养食品( 49)以及可能的典型药物治疗( 50]。尽管班是超出了本文的范围(见[ 50]进行彻底审查),一些健康的影响CLnAs CLA的类似。

PUA也称为trichosanic酸是一种共轭三烯脂肪酸自然发现高浓度的种子 石榴(石榴,石榴科)( 51), 瓜蒌( 47]。PUA构成64 - 83的石榴籽油(PSO) ( 52, 53),但它也含有少量的ESA,创新艺人经纪公司,JAA [ 51]。植物甾醇(即。,beta-sitosterol, campesterol, and stigmasterol) were also found in quite high concentrations in the PSO (4,089–6,205 mg/kg), about 3-4-fold higher than in soybean oil [ 53]。我们最近表现出剂量依赖性增加PUA激活PPAR的能力 α和 γ记者活动3 t3-l1细胞和PPAR绑定 γ和 δ配体结合域( 25]。符合这些 在体外发现,我们也证明口服PUA政府改善空腹血浆葡萄糖浓度和葡萄糖以及正常化能力在db / db小鼠的葡萄糖耐量试验,表明为防止或改善2型糖尿病。这些改进在疾病标志物是伴随着upregulation PPAR的 α在骨骼肌和PPAR响应基因 α- - - γ响应基因在腹内的白色脂肪组织( 25]。像CLA, PUA也抑制炎性细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子- α和NF - κB激活。此外,PPAR的删除 γ基因免疫细胞废除PUA血糖正常化和受损的有益作用PUA的抗炎效果,从而表明PUA改善代谢和炎症变化与肥胖有关,通过PPAR部分 γ端依赖机制。我们还证明了PUA是安全的在大鼠急性毒性研究 54]。我们还证明了PUA治疗PPAR的表达增加 δ在胰腺组织(未发表的观察从我们组),表明这种同种型可能是一个潜在的有趣的中介的一些insulin-sensitizing PUA的影响。基于表型观察PUA治疗期间,也可以PPAR骨骼肌的反应 δ介导的,尽管没有证据表明这样的效果是可用的。

Catalpic酸(CAA)是一种共轭三烯脂肪酸(trans-9、trans-11 cis-13 CLnA )自然发现高浓度的植物的种子 梓吟游诗人。属,属于紫葳科的家庭。CAA-producing包括11种乔木和灌木植物原产于非洲东部和美国,其中包括 梓树,梓叶、梓文艺和梓bignonioides(梓南部)的家庭紫葳科。创新艺人经纪公司构成了大约60%的梓籽油的油。即使假定的所谓梓树的药用价值已经几个世纪以来流行的民间传说的一部分,是知之甚少的影响创新艺人经纪公司等慢性病困扰当今发达的社会肥胖和2型糖尿病。例如,提取物的生物活性 梓bignonioides研究了近年来( 55]。

我们发现口腔创新艺人经纪公司管理,减少腹部脂肪堆积,改善葡萄糖体内平衡,增加血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度,血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度增加,降低小鼠血浆TG水平美联储大量饱和脂肪饮食( 26]。创新艺人经纪公司的降脂的行动与PPAR一致 α格斗行为一类的 56]。值得注意的是,通过PPAR一类增加高密度脂蛋白胆固醇 α全身的转录激活肝X受体,核受体增加反向胆固醇运输通过促进腺苷结合盒转运蛋白ABCA-1和ABCG-1 57- - - - - - 59]。此外,实时rt - pcr结果表明PPAR α和PPAR α响应基因调节老鼠窟的管理创新艺人经纪公司,而PPAR γ和 δ窟的表现没有显著影响创新艺人经纪公司。这些数据表明,代谢创新艺人经纪公司对葡萄糖和脂类代谢的影响可能是通过PPAR介导 α端依赖机制。与ABA和PUA调节肥胖并发症(例如,insulin resistance, diabetes, or systemic inflammation), CAA has a direct effect in reducing adipose tissue accumulation.

饮食和锻炼保持推荐的方法来预防和治疗肥胖及其并发症,保健品和药物可能扮演一个角色作为辅助治疗干预措施控制疾病发病机理的某些方面。越来越多的证据表明ABA等天然化合物,PUA,和创新艺人经纪公司都可以完善的药物目标如PPARs和发挥他们的治疗糖尿病药,抗炎,或在动物模型中各类典型属性。PPARs合成受体激动剂相比,这些植物的化合物更安全且可能通过多种分子的目标。人类干预的研究是必要的,以确定报告的有利影响老鼠转化为临床改善肥胖,糖尿病,或胰岛素抵抗个体。

关于这些化合物的进一步发展,在研究结果的基础上,创新艺人经纪公司将进一步发展典型药物和降脂应用,为发展调控血糖水平以及控制肠道炎症,和ABA将为改善胰岛素敏感性的潜在开发更安全的替代TZD和系统性抗炎化合物。此外,我们将调查协同这些化合物和药物之间的相互作用的可能性或其他自然产品,以最大限度地发挥其功效。