肥胖的药物治疗:过去，现在和未来的治疗

摘要

过去的治疗肥胖症的典型方法是药物治疗，通常结合控制热量的饮食。本文综述了用于治疗肥胖的药物治疗的有效性和安全性，重点是长期治疗药物(奥利司他)，短期治疗药物(安非帕酮[二乙基丙炔]，芬特明)，最近停用的治疗药物(利莫那班，西布他明)和III期研究评估的药物(塔拉那班，普兰林肽，氯caserin和tesofensine以及托吡酯加芬特明、安非他酮加纳曲酮、安非他酮加唑尼沙胺的联合治疗)。目前还没有药物疗法能够有效地减轻病态肥胖患者的体重。荟萃分析支持一个重要虽然温和下降体重4.7公斤的平均重量差异(95%可信区间4.1到5.3公斤),利莫那班4.2公斤(95%可信区间3.6到4.8公斤)西布曲明和2.9公斤(95%可信区间2.5到3.2公斤)的奥利司他与安慰剂相比≥12个月。在III期药物治疗中，氯caserin、taranabant、托吡酯和安非他酮联合纳曲酮在≥12个月时比安慰剂显著减轻体重。一些药物疗法也显示出了临床益处。需要在一些人群中进行进一步的研究，如年轻人和老年人，同时长期安全性仍然是一个主要考虑因素，并导致了几种药物的停用。

1.介绍

肥胖个体的减肥管理策略包括身体干预，如运动、饮食、手术、行为疗法和药物治疗。这些策略可以单独使用或联合使用以获得更大的疗效。大多数评估药物治疗的随机对照试验(rct)包括热量控制饮食，有些还鼓励参与者增加体力活动。

用于减肥的药物可能会降低食欲或增加饱腹感，减少营养物质的吸收，或增加能量消耗。药物治疗减轻的体重一般不大，即通常比安慰剂治疗多2至7.9公斤[1]．在过去，可用的药物治疗包括甲状腺激素、二硝基酚和安非他明，其次是安非他明类似物、氨orex和芬氟拉明[1]．尽管只有奥利司他和西布曲明被批准长期使用(≥24周)，但最近一些较新的药物已经进行了试验。最近西布曲明停药后，只剩下奥利司他(见表)1)．

在销售的减肥药物中，有几例由于严重的不良事件而退出市场。涉及的药物包括二硝基苯酚，氨orex，芬氟拉明，苯丙醇胺和最近的利莫那班。其他药物，如安非他命，由于可能被滥用而受到严格限制。芬氟拉明和右芬氟拉明于1997年从国际市场召回，原因是担心瓣膜性心脏病的发病率增加，并可能与原发性肺动脉高压有关[2- - - - - -6]．2000年4月，欧洲药物局（EMEA）建议由于益处用率的不利风险，从包括植物，植物，阿姆布隆（二羟基酮）和MAZINDOL等市场撤出几种减肥药物7]．其次是由于女性出血性中风的报告，自愿停用含有苯丙醇胺的药物[8)(表1)．

2006年，EMEA批准利莫那班作为饮食和运动的辅助药物，用于治疗肥胖或超重患者。然而，由于严重的安全问题，FDA从未批准它在美国的使用。2009年1月，EMEA撤销了利莫那班在欧盟所有国家的市场许可，原因是利莫那班增加了精神不良事件的风险，包括抑郁情绪障碍、焦虑和自杀意念[9- - - - - -11]．西布曲明的安全性最近引起关注，此前有报道称其收缩压和舒张压及心率升高[10]．考虑到这一问题，在西布曲明心血管结局试验(SCOUT)中对有心血管病史的患者进行了安全性研究。SCOUT公布的初步结果导致在美国和澳大利亚的产品信息中强制纳入禁药和预防措施，而EMEA建议在欧洲全面暂停该药物的市场批准[12- - - - - -16]．继“童军研究”其后发表后[17FDA考虑了是否严重限制对Sibutramine或从市场中删除它。随后被制造商撤回了Sibutramine。

一些显示出积极减肥潜力的药物，如taranabant，由于不可接受的不良事件，在后期临床试验中被放弃。而axokine，一种睫状神经营养因子，作为每日皮下注射，由于在大多数服用该药的患者中出现抗体，应答者的百分比很低，因此被放弃[18]．

长期药物治疗的疗效和安全性是在管理肥胖中的一个非常重要的考虑因素，这通常需要持续治疗和维持体重减轻。本文介绍了药物疗法的疗效和安全性减肥，患有至少六个月的患者随访，重点关注最近4年过去4年的随机对照试验（RCT）以及当前的药物治疗以及晚期临床试验中的那些。

2.药物治疗效果的测量

在确定旨在减轻体重的药物治疗的中长期疗效方面存在一些挑战。这包括患者在整个研究期间的持续性，以及报告体重减轻更多的患者更有可能完成研究的可能性。为了控制来自这一来源的偏差，通常使用结转的最后观察结果来估计退出研究的患者的体重减轻[7，19，20.]．

对于哪种主要结果指标是评价药物治疗疗效的最佳指标，也存在一些争议，即绝对体重减轻(超过安慰剂)、体重减轻百分比、达到初始体重≥5%或≥10%体重减轻的患者百分比、BMI或腰围(WC)。持续减肥的时间长短也很重要，这意味着需要延长随访时间，至少12个月或更长时间。在涉及儿童的研究中，BMI似乎是衡量有效性最合适的指标[21]．次要疗效终点的报道越来越多，特别是在最近的研究中，其中包括血压、血糖控制(血糖或糖化血红蛋白水平)和胆固醇水平等临床指标[14，22，23]．

3.过去的药物治疗和目前批准的药物

治疗肥胖症的处方或评估药物可能通过对大脑中血清素、去甲肾上腺素能或多巴胺能或大麻素受体系统的作用来减少脂肪吸收或调节饱腹感(见表)2)[1，3.，24- - - - - -26]．

3．1.安非他明和安非他明类类似物

安非他明和安非他明类类似物(芬特明、二乙基丙炔、苯基丙醇胺)是间接作用的拟交感神经毒剂，通过从下丘脑外侧突触前囊泡释放去甲肾上腺素(NA)而起作用[1]．Mazindol是一种相关但已停用的药物，可阻断突触前神经元对NA的再摄取2)[1]．突触间隙内NA浓度的增加导致神经刺激β2-肾上腺素能受体和由此产生的食欲抑制。

关于安非他明和安非他明类类似物的长期疗效或安全性的大型随机对照试验(rct)数据很少，尤其是作为单药治疗时。这些药物在肥胖的常规治疗中使用有限，目前还没有批准长期使用。芬特明自20世纪50年代末开始使用，并在美国和澳大利亚批准短期使用(表2)．它已经被评估为单一疗法和联合疗法尽管没有大规模的研究[27，28]．一项为期36周的随机对照试验显示，108名超重女性服用芬特明(每天30 mg)平均体重减轻12.2 kg(13%)，而安慰剂(5.2%)平均体重减轻4.8 kg(5.2%)。)．芬特明已与芬氟拉明和氟西汀联合使用[29]．在28周的随机对照试验中，芬特明(15 mg)和芬氟拉明(60 mg)的联合治疗比安慰剂显著减轻体重(15.5% vs 4.9%)。)[28]．芬特明目前正在评估与托吡酯和普兰林肽联合使用(见临床开发中的药物单一疗法和联合疗法)。

3.1.1。安非拉酮(amfepramone)

自20世纪60年代初以来，另一种类似安非他明的药物已经用于减肥;然而，很少有长期使用的随机对照试验，特别是在大样本量的情况下[30.，31]．二羟丙酮（75毫克每日）在20名患者的小型24周的研究中表现出明显更大的体重减轻（11.6公斤，而不是2.5千克，)[31]．最近，在一项为期6个月的小型随机对照试验中，69例肥胖成人患者(9.3 kg [95% CI 7-11.5 kg] vs 3.1 kg [95% CI 1.8-4.3 kg])显示，二乙基丙炔(50 mg，每日两次)比安慰剂更有效。)[32]．67.6%的二乙基丙炔患者和25.0%的安慰剂患者体重减轻超过5% ()．在研究的开放标签期再过6个月后，原本属于二乙基丙炔组的患者平均减轻10.1 kg (95% CI 7.5-12.8)。最常见的副作用是口干和失眠(和分别)。这些症状在前3个月出现，但在持续治疗后变得不那么明显[32]．

3．2．氟苯丙胺

芬氟拉明和右芬氟拉明通过刺激5HT的释放和抑制其再摄取，提高中枢神经系统血清5 -羟色胺(5HT)的水平(图)1)．5羟色胺水平的增加似乎会刺激下丘脑，下丘脑控制着饱腹感、情绪、睡眠、体温和其他重要功能。这些药物还激活黑素皮质素4受体，反过来刺激5-HT2C受体的激活，产生下丘脑-垂体-肾上腺轴内5HT的释放增加，据称这导致下咽和厌食症[33- - - - - -36]．

一项对芬氟拉明和右芬氟拉明的随机对照试验的荟萃分析表明，在治疗12个月后，其体重减轻程度高于安慰剂。治疗3个月后疗效最大，体重减轻3.7 kg [37]．

尽管与芬氟拉明(芬氟拉明和右旋芬氟拉明)的随机对照试验，或单独使用[38，39或与芬特明[40]，显示体重显著减轻，但由于心脏瓣膜疾病和原发性肺动脉高压的报告增多，这些药物被撤出市场[2，3.，29，41- - - - - -43])。长期服用芬氟拉明后，瓣膜性心脏病和原发性肺动脉高压的患病率均较高[3.]．

3．3.抗抑郁药

3.3.1。氟西汀,安非他酮

氟西汀是一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，可增强中枢神经系统内的5HT关闭标签为减肥。尽管在6-8周的短期研究中，60 mg的这种药物有显著的体重减轻，在12 - 20周达到最大的体重减轻，随后体重恢复[44- - - - - -47]．当氟西汀与安慰剂在52周内比较时，大多数RCT都没有显示出显着差异[46，48］．然而，当氟西汀与右芬氟拉明联合使用8个月时，体重减轻明显更大(13.4 kg vs . 6.2 kg安慰剂)[49]．在临床实践中，氟西汀10-20 mg与芬特明(即，phen-pro或phen-flu)，但目前还没有关于该组合的长期疗效或安全性的随机对照试验[50］．回顾性图表评论表明，这种组合与芬特勒列汀的芬氟胺无关[51］．氟西汀通常具有可耐受的安全性，报告的不良事件包括头痛、乏力、恶心、腹泻、嗜睡、失眠、紧张、出汗和震颤[47]．

3.3.2。布勒豪

是另一种抑制多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NA）的抗抑郁药，导致食欲丧失并降低食物摄入量[52肥胖的人中，肥胖的体重减轻[53- - - - - -56]．在48周的肥胖患者中，丁氨苯丙酮作为缓释(SR)制剂的疗效得到了证实[53]．减肥剂量依赖于7.5％的受试者初始体重减轻，服用300mg Bupropion-Sr和400 mg [53]．丁丙松一般耐受性良好，48周体重持续下降。一项包括5项安非他酮研究的减肥治疗的荟萃分析报告称，与安慰剂相比，使用安非他酮6至12个月的平均体重减轻2.8 kg (95% CI, 1.1至4.5 kg) [56)(表3.)．虽然安非他酮没有被批准用于减肥，但它已经被使用了关闭标签并且目前正在评估为纳曲酮的联合治疗，aμ-阿片受体拮抗剂和唑尼沙胺，一种氨基丁酸受体激活剂(见调查中的药物单一疗法和联合疗法)．

3．4．orlistat

奥利司他(一种胃肠道脂肪酶抑制剂)是从天然脂肪酶抑制剂中提取的一种合成药物。它不像其他肥胖药物疗法那样直接作用于食欲，而是通过与胰脂肪酶结合来减少脂肪吸收，胰脂肪酶是水解甘油三酯的主要酶(见表)2)(图1)[26]．关于奥利司他治疗肥胖的疗效的详细综述以前已被描述[1］．与安慰剂相比，奥利司他(120mg，每日三次)的长期减肥疗效已在几项为期2- 4年的随机对照试验中得到证实[61- - - - - -64］，以及血压、胰岛素抵抗和血脂水平的改善[57，64- - - - - -66]．几项针对成人的系统综述[56，57，67- - - - - -70]，并对两项针对青少年的短期研究进行系统综述[71显示奥利司他比安慰剂显著减轻体重6.2 kg (95% CI, 1.7 - 14.0 kg)．

奥利司他最常见的副作用是胃肠道，包括腹泻、胀气、腹胀、腹痛和消化不良[25，66，70］．最近，有严重肝损伤的报道。FDA在1999年至2008年10月期间收到32例使用奥利司他患者严重肝损伤的报告，包括6例肝衰竭[72］．这促使FDA对奥利司他治疗的安全性进行审查。该综述共发现了13例严重肝损伤病例(12例国外报道奥利司他120mg，美国报道更低剂量)场外交易产品[Orlistat 60 mg]）和2010年5月导致标签修订并添加了严重肝损伤的警告。

3．5．西布曲明

Sibutramine，5ht和Na摄取抑制剂最初是作为抗抑郁药的，随后发现减少食欲[26]．它有2个活性代谢物，抑制NA和5HT的摄取(在较小程度上抑制DA)，但对神经元NA、DA和5HT的释放没有直接影响。有人认为西布曲明对减肥有双重作用，一种通过中枢介导的厌食效应α₁和β₁肾上腺素能受体和生热效应β_3.外周肾上腺素能受体[73]．

西布曲明治疗6个月后体重减轻最大[74，75]，并与剂量有关[74，76，77]．在多个随机对照试验中，西布曲明治疗≥1年的患者体重减轻明显高于安慰剂[1，74，75，78- - - - - -80]．包括7项西布曲明随机对照试验在内的系统综述报告，体重减轻量比安慰剂多4.3 kg (95% CI: 3.6 kg至4.9 kg)或4.6% (95% CI: 3.8%至5.4%)[58，70)(表3.)．在18% (95% CI: 11%至25%)的西布曲明患者中，体重减轻≥10%的患者比安慰剂多[58，70]．Sibutramine研究的吸引率约为30％-40％[58]．在3至12个月的RCT中，比较Sibutramine和Orlistat，重量损失的加权平均差异为2.2千克（95％CI 0.5-3.9），有利于Sibutramine [59］．一项包括5项短期研究在内的针对青少年的系统综述显示，西布曲明比安慰剂显著减轻体重5.3 kg (95% CI, 3.5 - 7.2 kg) [71]．

虽然西布曲明治疗降低了胆固醇和甘油三酯的浓度，但血压和脉搏率可能会增加[57］．在2个荟萃分析中报道了舒张压（DBP）的增加（DBP），其中2个荟萃分析，一种在高血压患者中，其中包括2项研究，其中加权平均差异为+ 3.2mm Hg（95％Ci +1.4至+ 4.9 mm Hg）[66］，而另一组报告了安慰剂控制的舒张压变化+1.7 (95% CI 0.7, 2.6)和收缩压小的无显著变化(+0.5 mm Hg, 95% CI−1.1,2.1)[81］．尽管西布曲明在高血压患者中可以像奥利司他一样减轻体重，但对血压却没有同样的益处[65］．

当西布曲明与生活方式改变相结合时，1年后体重减轻显著增加(，平均值±标准差，)及饮食(，)比单独使用西布曲明()[82]．尽管在西布曲明治疗中加入奥利司他似乎并没有增强减肥效果[83，84]，与胰酶类似物普兰林肽联合治疗产生了有希望的结果[85］(见题为调查中的药物单疗法和组合疗法）。

除了血压和心率升高外，报道的西布曲明最常见的副作用是口干、便秘和头痛[57，66]．

在英国报道了两例西布曲明相关死亡和法国报道了严重副作用后，EMEA要求对心血管疾病高风险患者进行长期试验，因此启动了西布曲明心血管结局试验(SCOUT) [86，87]．Scout是一种双盲，随机的安慰剂控制的结果试验，在10,742岁的超重或肥胖患者中，在2002年12月开始招聘的心血管疾病的高风险。97％的患者患有心血管疾病，88％的高血压，和84％有2型糖尿病[88]．直到最近，侦察兵的唯一公布的结果来自于期间的4-6周13- - - - - -15，87，89]．在6周时，体重（2.2千克），腰围（2.0cm），收缩压（3.0mm Hg）和舒张压（1.0mm Hg）的脉搏率增加了1.5 bpm（全部)[89]．研究中糖尿病患者的结果相似，即与安慰剂相比，西布曲明组体重下降2.1 kg，血压下降3.5/1.0 mm Hg [14]．总共有9800名患者接受了6年的随访。2009年底公布的初步数据表明，西布曲明与CV事件发生率高于安慰剂[90]，而来自FDA早期沟通的数据表明，心血管疾病和糖尿病患者心血管事件(心脏病发作、中风、心脏骤停复苏、心血管死亡)发生率增加(安慰剂11.9%，西布曲明13.9%，危险比1.18,95% CI 1.02-1.35，)[91]．EMEA得出结论，西布曲明的好处并不大于风险，并建议在整个欧洲暂停所有含西布曲明药物的上市许可[10]．FDA最初允许西布曲明上市，但要求在产品标签上有更强烈的警告[92]．警告建议，有中风或心脏病发作史和高血压失控史的人不应使用西布曲明。最近发表的平均随访时间为3.4年的SCOUT研究报告称，大量患者停止了治疗(40.2%西布曲明，42.3%安慰剂)，使用西布曲明的心血管结局风险更高(11.4% vs 10%，危险比1.16 95% CI 1.03-1.31，)．［17特别地，对于Sibutramine（4.1％和2.6％，Arch。）的非常规Mi和非常规中风率较高（3.2％和1.9％）。

一项为期3年的前瞻性观察研究对15686名在新西兰服用西布曲明的患者进行了研究，但并未证明其因心血管事件而死亡的风险更高[93］．FDA目前正在审查西布曲明的潜在益处和风险[94]．

3.6。rimonabant.

利莫那班是一种内源性大麻素受体(亚型1)阻滞剂，是通过观察与娱乐性大麻使用相关的食欲刺激而开发的(见表)2)．该药物有一系列中枢和代谢外周效应，也被研究用于戒烟[26，95]．

在一项合并研究中，5580名非糖尿病患者和1047名糖尿病患者每天服用利莫那班20mg，并采用低热量饮食，持续一年，损失率约为40% [96]．在非糖尿病患者亚群中，与安慰剂相比，乙二镰刀茎减少6.5千克（)．50.8%的治疗组达到了≥5%的减肥效果，腰围与安慰剂相比减少了6.4 cm (） （桌子4)[96]．糖尿病患者的血糖控制有所改善，HbA1C平均水平下降了0.6% ()[96]．13.8%的利莫那班患者和7.2%的安慰剂患者因副作用而停药。最常见的不良事件是胃肠道疾病、伴有抑郁症状的情绪变化、焦虑、头晕、恶心和上呼吸道感染。

四项大型利莫那班用于肥胖和相关代谢紊乱(里约热内卢)III期研究(rio -欧洲，rio -北美，rio -糖尿病，rio -脂类)被纳入两项荟萃分析和一项系统综述，以调查利莫那班改善超重患者心血管和代谢危险因素的有效性和安全性[9，60)(表3.)．与安慰剂相比，利莫那班(20 mg)体重显著减轻4.9 kg (95% CI 4.3, 5.0)，腰围(- 3.84 cm, 95% CI−4.26，−3.42)、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平以及收缩压和舒张压均有改善[60]．随后的荟萃分析包括4项里约热内卢研究，提供了利莫那班可能出现严重副作用的证据[9]．抑郁的优势比(OR)为2.51 (95% CI, 1.23-5.12)，焦虑的优势比(OR)为3.03 (95% CI, 1.09-8.42) [9]．一项系统综述和荟萃分析报告称，20 mg利莫那班剂量与不良事件风险增加相关(RR = 1.35;95% CI 1.17-1.56)，停药率增加(RR 1.79;95% CI 1.35-2.38)和精神病学(RR 2.35;95% CI 1.66-3.34)和神经系统不良事件(RR 2.35;95% ci 1.49-3.70) [One hundred.]．精神不良事件需要伤害(NNH)的数量为30 [One hundred.]．与其他药物治疗相比，在随机对照试验中，利莫那班因不良事件而停药的风险比显著升高(2.00;95% CI 1.66-2.41)和奥利司他(1.59;95% CI 1.21-2.08)，但西布曲明没有(0.98,95% CI 0.68-1.41) [20.]．利莫那班的风险差异最大(7%，95% CI: 5%-9%;NNH 14, 95% CI: 11-19)，其次为奥利司他(3%，1%-4%;NNH 39, 95% CI: 25-83)，而西布曲明没有显著差异(0.2%，95% CI: - 3%至4%;NNH 500)。

2008年底，Rimonabant的制造商宣布所有临床研究研究将永久停止。本公告遵循EMEA撤离药物销售的决定，因为特别是精神副作用的风险被认为超过了药物的福利[101]．

3.7。比较几种药物疗法的系统评论

几个荟萃分析和系统评价表明,药物治疗结合低卡路里的饮食和在某些情况下运动通常导致最大重量减少6个月的1 - 9.6公斤,维护与持续减肥疗法,药物治疗后,体重恢复中断(7，30.］．安非他明、芬氟拉明和西布曲明的平均效应值最大，但没有一种药物表现出明显的优势[30.，58而且大多数药物的使用时间都很有限。一项包括14项奥利司他、7项西布曲明和4项利莫那班与安慰剂对照的随机对照研究的系统综述报告，奥利司他组的体重减轻量比安慰剂多2.9 kg，西布曲明组和利莫那班组分别多4.2 kg和4.7 kg3.)．接受积极药物治疗的患者更有可能达到≥5%和≥10%的体重减轻[57］．持续治疗是一个问题，在12个月内损耗率平均为30%-40% [57]．

在青少年中，奥利司他和西布曲明的随机对照试验的荟萃分析显示，在至少6个月的随访后，干预组和对照组的体重平均下降了5.25 kg (95% CI: 3.03-7.48) [71]．对超重和肥胖儿童、青少年和老年人药物治疗的系统综述只包括少数主要是短期的研究[21，102- - - - - -104因此，缺乏高质量的证据来支持药物治疗在这些人群中的有效性和安全性。

4.正在研究的药物单一疗法和联合疗法

一些已经上市的药物(已被批准用于其他适应症)和一些新的药物目前正在对肥胖的管理进行评估[25，105，106]．这些药物包括tesofensine(一种靶向抑制NA、DA和5HT再摄取的药理学药物)，liraglutide(一种胰高血糖素样肽-1类似物)和lorcaserin(选择性5-羟色胺2C (5-HT2C)受体激动剂)2)．在三期试验中也有几种联合药物治疗，包括安非他酮和纳曲酮、安非他酮和唑尼沙胺、芬特明和托吡酯、普兰林肽和甲treleptin。一些处于后期试验阶段的药物，比如axokine，taranabant是一种CB1R反向激动剂，ecopipam是一种选择性多巴胺D1/D5拮抗剂。由于精神不良事件的增加，后两种药物已被放弃。还有一些以前用于糖尿病治疗的减肥药物，现在正在评估其减肥效果，如普兰林肽、利拉鲁肽和艾塞那肽。

4．1.Pramlintide

Pramlintide是胰腺激素胰淀素的合成类似物，最初用于治疗1型和2型糖尿病。它与减少食欲、食物摄入和通过延迟胃肠运动增强饱腹感有关，目前正被研究作为一种潜在的肥胖治疗方法[25，105]．在16周剂量递增的RCT中，普兰林肽240的平均体重下降3.7%μg皮下(SC)注射，与安慰剂(在31％的患者中实现了≥5％的体重减轻（)[107]．在肥胖患者中进行了为期4个月的随机对照试验，服用剂量分别为120、240和360的普兰林肽μG组每天2 - 3次，随后单次盲延长至1年，安慰剂组体重恢复，但除普兰林肽120外，其余均维持或继续μG每日两次手臂[108]．恶心是最常见的不良反应。

4．2．胰高血糖素样肽-1 (GLP1)类似物:利拉鲁肽、埃塞那肽

利拉鲁肽(Liraglutide)和艾塞那肽(exenatide)是胰高血糖素样肽-1 (GLP1)的类似物，已开发并批准用于治疗2型糖尿病2)[109]．利拉鲁肽的III期临床试验已经证明了对肥胖患者有益的体重减轻。这些类似物具有双重作用机制，即在胃肠道和大脑上。来自胃肠道的信号被发送到大脑，以增加瘦素的分泌，从而抑制食欲、能量摄入和胃排空的延迟。长期使用利拉鲁肽和艾塞那肽的一个关键好处是降低HbA1c水平和收缩压[110，111]．最近的一项20周剂量范围的随机对照试验显示，564例非糖尿病肥胖患者中，利拉鲁肽(1.2、1.8 mg、2.4 mg、3.0 mg)与奥利司他(120 mg)治疗相比，平均体重分别减轻4-8 kg、5.5 kg、6.3 kg和7.2 kg。相比之下,2·8公斤的安慰剂和4·1 kg与orlistat（为1.2毫克,对于1.8-3.0 mg liraglutide）[112]．高剂量的利拉鲁肽(2.4和3.0 mg)显示出比奥利司他更显著的平均体重减轻。利拉鲁肽最常见的不良事件是恶心和呕吐，但这些与安慰剂组无显著差异。接受利拉鲁肽治疗的患者血压和前驱糖尿病患病率也显著降低(84%-96%)。

艾塞那肽目前仅处于II期临床试验[113]，但一项开放标签研究的早期结果表明，减肥和改善血糖控制[114]．

4．3．Taranabant

Taranabant是一种大麻素CB-1受体(CB1R)逆激动剂，可降低食欲和增加能量消耗，已被评估用于治疗肥胖[115]．在评估其安全性和有效性的12周随机对照试验中，它证明了高剂量的减重效果更好。已经发表了四项III期试验，其中两项评估了低剂量和高剂量的风险/收益情况，一项包括2型糖尿病患者[23，116- - - - - -118］．taranabant治疗1年后，0.5 mg剂量组的平均体重减轻5.0 kg, 1mg剂量组的平均体重减轻5.2 kg, 2mg剂量组的平均体重减轻6.4 kg，而安慰剂组的平均体重减轻1.4 kg)[118与安慰剂相比，服用塔那班的患者基线体重减轻≥5%和≥10%的患者显著增加(所有剂量)(表5)．每一剂量组大约80%的患者经历了一次或多次不良事件[118］．

一项使用更高剂量(2mg、4mg和6mg)的研究在治疗1年至2年期间取得了更大的平均体重减轻(见表)5)[23］．虽然重量损失为6毫克的最高剂量被证明是在治疗1年后最有效的，但随着剂量特别严重的精神病事件，抑郁症，抑郁情绪，焦虑，愤怒和侵略性，不良事件显着提高了不良事件。23]．在一年的治疗后，随着剂量的增加，服用2毫克塔拉那班的自杀率为1.74 (95% CI 0.87-3.51)，服用4毫克的自杀率为2.16 (95% CI 1.10-4.25)，服用6毫克的自杀率为2.34 (95% CI 1.11-4.96)。因此，在余下的研究中只使用较低的剂量(2毫克和4毫克)。

来自III期试验的taranabant的整体安全性和有效性并不支持其在治疗肥胖方面的进一步发展，临床试验已停止[23，117，119]．

4．4.Lorcaserin

氯caserin是一种选择性5-羟色胺2C受体激动剂(5-HT2C)，具有与芬氟拉明相似的特征，芬氟拉明通过与心脏瓣膜疾病相关的另一种5-羟色胺受体(5-HT2B)起作用[124)(表2)．

最近的临床试验证明，与安慰剂相比，氯caserin可以有效减轻体重，而且具有良好的安全性[125，126］．最近公布的两项关键性III期试验BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management)和BLOSSOM (Behavioral modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management)的结果表明，与安慰剂相比，使用Lorcaserin的减肥效果更好(见表)5)[120，127，128］．在这些随机对照试验中，6380名年龄在18-66岁的非糖尿病患者，BMI为27-45 kg/m²使用氯caserin 10 mg，每日2次或安慰剂治疗52周。利用这两项试验的汇总数据，在52周时，氯caserin组的体重下降了5.8%，安慰剂组下降了2.5% ()[127]．男性和女性的体重减轻情况相似，但白人患者比非洲裔美国患者或西班牙裔患者的体重减轻程度更高，>50岁的患者比年轻患者的体重减轻程度更高。在BLOOM研究中，1年的平均体重下降是kg含氯caserin和kg安慰剂组()， 47.5%和20.3%的人减肥≥体重的5%5)[120］．67.9%的氯caserin患者在第2年保持体重减轻，而安慰剂组的50.3% (） （桌子6)[120］．经过52周的氯caserin治疗后，有应答者的血脂和葡萄糖值的变化比无应答者更有利，氯caserin有应答者的人数是安慰剂的两倍(即，47.1%氯caserin患者体重减轻≥5%，而安慰剂组为22.6%)[128]．报告的最常见的不良事件是头痛，头晕和恶心，但治疗组之间没有显着差异（表5)．在使用氯caserin治疗2年后，心脏瓣膜病的发生率没有增加[120］．

尽管最近发表的研究表明氯caserin是安全且中度有效的，但它的中辍率很高[120]．Lorcaserin在2010年9月提交FDA批准，但顾问建议不批准，因为他们没有考虑到该药的潜在好处大于风险。特别是，他们声称使用氯caserin的患者没有达到FDA设定的百分比标准。FDA通常会听取其委员会的建议，预计将在10月份决定是否批准lorcaserin。

4．5.Tesofensine

特索芬辛是另一种新型药物，可抑制突触前NA、DA和5HT的摄取2,图1)．研究发现，用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的患者服用特索芬能减轻体重。129]．研究人员对肥胖患者进行了14周的剂量依赖分析，显示0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg和1 mg剂量的tesofensine的平均体重减轻变化分别为2.1%、8.2%、14.1%和20.9%。［129]．在本研究的全部肥胖患者中，32.1%的患者使用tesofensine后体重减轻≥5%，(与安慰剂相比，0.25、0.5和1.0毫克)。没有观察到对血压的影响，但随着剂量的增加，心率增加。

进一步的证据在另一项为期24周的剂量依赖性tesofensine随机IIb期试验中得到证实，203名肥胖患者中79%的参与者完成了这项研究[99]．体重减轻量呈剂量依赖性，分别为4.5% (0.25 mg)、9.2% (0.5 mg)和10.6% (1.0 mg)，且均大于饮食和安慰剂组(） （桌子4)．该药耐受性良好，收缩压或舒张压无明显升高，但中剂量组心率增加7.4次/分()．

4.6。环丙甲羟二羟吗啡酮

环丙甲羟二羟吗啡酮，一种高亲和力和长效阿片类受体拮抗剂，最初用于治疗阿片类药物和酒精依赖，可减少前麻醉成瘾者的食物摄入量并导致体重减轻。阿片类受体在饮食行为中的作用最初是在给大鼠服用纳洛酮后通过阻断使短期食物摄入量显著减少β脑内啡(表2)[130］．在随机对照试验中，纳曲酮(纳洛酮的一种类似物)在肥胖和瘦人受试者中没有一致的统计上显著的体重减轻[131- - - - - -134］．

4.7。安非他酮+纳曲酮

安非他酮与纳曲酮结合后，认识到纳曲酮阻滞β-内啡肽介导的前阿皮黑素皮质激素(POMC)自身抑制维持α-MSH的释放，而安非他酮(通过DA受体)激活POMC神经元，增强厌食症神经肽的释放α-下丘脑中的msh [22，135，136］．据说Bupropion-Naltrexone组合旨在解决食物带来（DA效应）的动机/增强和吃的乐趣/适乐性（阿片类药物）[137］．

NALTrexone / Bupropion-SR的24周剂量测距研究未表明随着纳曲酮剂量的增加（16mg剂量的重量损失为4.62％[95％CI：-6.24至-2.99，， 32毫克剂量为4.65% [95% CI:−6.20至−3.09，， 48毫克剂量为3.53% [95% CI:−5.15至−1.90，]） （桌子4)[22］．然而，减肥效果在延长的24周内保持不变。

一项为期24周的开放标签研究表明，纳曲酮32 mg SR/安非他酮360 mg可显著改善超重和肥胖重度抑郁症女性的抑郁症状，减轻体重，改善饮食控制[138]．在第12周，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)的抑郁评分从基线时的平均23.7分下降到10.5分(与轻度抑郁一致)。第24周（第24周）和8.4（与缓解）一致（)．

在糖尿病和非糖尿病患者中进行了几项III期试验，包括COR-I、COR-II、COR-BMOD和COR-Diabetes [105，121，139- - - - - -141]．COR-Diabetes是一项为期56周的随机对照试验，研究对象为505名2型糖尿病超重或肥胖患者(Hb A1C水平为7%至10%，平均为8.0%)，随机分为纳曲酮32 mg SR/安非他酮360 mg SR或安慰剂[140]．Naltrexone / Bupropion患者的重量明显更大（5.0％而不是1.8％，)在56周时[14044.5%的患者体重减轻≥5%，而安慰剂组为18.9%。治疗组在血糖控制方面取得了更大的改善，平均基线糖化血红蛋白降低了0.6%，而安慰剂组为0.1%。研究人员注意到，超过44%的接受治疗的患者达到了美国糖尿病协会针对HbA1C的低于7%的治疗目标，而安慰剂患者的这一比例为26% ()．

该药物联合用药在大多数患者中普遍耐受性良好(见表)5)．恶心是最常见的不良反应，纳曲酮剂量越高，发生的频率越高。一项新的药物申请已提交FDA审查，预计结果将于2010年12月公布。

4.8。安非他酮+ Zonisamide

安非他酮与癫痫药物唑尼沙胺的联合已在3个II期试验中进行了评估[97，142- - - - - -144]．唑尼沙胺的作用机制尚未完全确定，但它已经证明了DA和5HT的双相活性[142，145]．在一项小型随机对照试验中，唑尼沙胺治疗肥胖的潜力得到了证实，唑尼沙胺患者的体重减轻明显高于安慰剂患者[145］．一项24周的随机对照试验显示，安非他酮300 mg联合唑尼沙胺400 mg的体重减轻(9.2%)大于单独用药(安非他酮6.6%，唑尼沙胺3.6%)或安慰剂(0.4%)[143］．在一项随机开放标签研究中也观察到了类似的结果[142］．24周的体重减轻用单独的药物和ZonisamideSr的不同组合与安莨菪碱Sr的不同组合为1.4％，ZonisamideSR 120mg为3.2％，Zonisamide SR 360mg为5.3％，2.3％与Bupropion SR 360 Mg，6.1％含有ZonisamideSR 120mg / Bupropion SR 360mg，7.5％用于Zonisamide SR 360mg / Bupropion SR 360mg，≥5％的重量损失15％，27％，44％，21％，47％，60％， 分别， [97]．报告的最常见的不良事件是头痛，恶心和失眠。

唑尼沙胺和安非他酮联合治疗的体重减轻幅度似乎大于安非他酮/纳曲酮联合治疗的体重减轻幅度[22]．

4.9。托吡酯+芬特明(Qnexa)

托吡酯是一种GABA激动剂，是一种被批准的抗癫痫药物，已作为单药治疗减肥试验[1]．它作为一种食欲抑制剂，已被认为影响红色素α-氨基-3-羟基-5-甲基异氧唑-4-丙酸谷氨酸受体，电压门控钠通道γ-氨基丁酸-a活性[146]，然而减肥的确切作用机制尚不清楚2)．多项随机对照试验显示，托吡酯单药治疗比安慰剂治疗更有效，且在整个研究期间体重持续下降[1]．然而，由于担心中枢和外周神经系统不良反应，托吡酯III期试验被叫停，托吡酯被重新制定。由于缓释制剂没有更好的耐受性，试验于2004年12月停止。

低剂量托吡酯控释联合低剂量芬特明最近被证明对减肥治疗有效[147]．一项28周的随机对照试验显示，使用芬特明和托吡酯(92 mg/15 mg和46 mg/7.5 mg剂量)的体重减轻了9.2%，而单独使用托吡酯的体重减轻了6.4%，单独使用芬特明的减轻了6.1%，安慰剂的减轻了1.7% [123]．该药物组合的耐受性和安全性正在几个III期试验中进行评估(equal, EQUIP, CONQUER)。2010年7月,FDA顾问委员会同意,芬特明/托吡酯组合是有效地降低减肥然而拒绝支持推荐治疗肥胖出于安全考虑,包括心率增加,可能的出生缺陷和精神问题(抑郁,自杀的念头,记忆及注意力受损)[148]．FDA预计将于2010年10月底对该药物组合做出最终决定。

4.10。Pramlintide联合疗法

Pramlintide已与重组甲基人瘦素(metreleptin)结合，这是一种脂肪细胞来源的激素，涉及肥胖和能量摄入的长期信号[149］．在早期试验中，这种胰淀素和瘦素激动剂的组合比单独使用两种药物的效果更好[148，149]．普兰林肽/甲雷瘦素组体重下降(平均值±SE)至第20周pramlintide (),metreleptin ()[149]．普拉肯林苷还与Sibutramine和Phentermine组合进行评估[85]．在一个24周的开放标签研究体重减轻是在普隆葡萄酒和甲德拉明的受试者中(意味着±SE),对于服用普兰林肽和芬特明的人，单独普拉明德，和与安慰剂()[85］．联合治疗常见的副作用是恶心和心率加快[85]．普兰林肽和西布曲明联合使用后，心率和血压显著升高(胜/分钟,；毫米汞柱,)及普兰林肽配芬特明(胜/分钟,；毫米汞柱,)．普朗林德也被艾塞那肽研究，GLP-1激动剂用于治疗糖尿病和非糖尿病患者的肥胖症[113]．

5.结论

除了改变生活方式(饮食和体育活动)和在某些情况下改变行为外，药物干预也被用来促进减肥。目前，只有两种药物被批准用于长期治疗肥胖，奥利司他和西布曲明。然而，有几种药物和联合药物疗法正在进行III期试验，可能在未来几年内获得批准。与安慰剂相比，药物治疗在1-2年期间显示出显著但适度的体重下降。不幸的是，药物干预后的体重减轻并不能持续，当患者停止治疗后，原本减轻的体重部分或全部恢复。

肥胖通常被认为是一种慢性疾病，因此需要长期治疗。目前，缺乏高质量的证据，从长期研究的有效性和安全性的药物干预肥胖。严重的安全问题导致一些最初获得市场批准的药物被撤回，而其他药物在III期评估期间被放弃。利莫那班治疗的III期研究(RIO-Europe, RIO-North, RIO-Diabetes和RIO-Lipids)增加了精神障碍，导致利莫那班在获批两年后退出欧洲市场。奥利司他治疗伴随有一些麻烦的副作用，如腹泻、肠胃气胀、腹胀、腹痛和消化不良，这对一些长期治疗的患者来说可能是不可接受的，而最近对严重肝病的关注导致了对其安全性的审查。长期使用西布曲明治疗与神经精神不良事件的积极但适中的疗效和低风险相关;然而，我们需要等待SCOUT研究的完整结果发表，以确定心血管疾病和糖尿病患者心血管事件发生率是否增加。

在晚期临床试验的药物中，由于其已证实的疗效和可耐受的安全性，lorcaserin似乎是一种潜在的长期治疗肥胖的候选药物。在长期研究中，托吡酯和塔拉那班治疗可显著减轻体重，但这两种药物都有严重的副作用。在taranabant的案例中，精神不良事件导致了III期试验的终止。在联合治疗中，安非他酮与纳曲酮和安非他酮与唑尼沙胺的联合治疗已证实有效减轻体重，而且根据随机对照试验(rct)发表的结果，其耐受性普遍良好，而托吡酯与芬特明联合治疗的安全性似乎存在担忧。

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