文摘

dihydropyrimidinone脚手架的不同药理作用使它成为一个有趣的药物目标。由于乳腺癌发病率和死亡率高,有一个迫切需要发现新的pharmacotherapeutic代理管理这种疾病。一系列的二十二的衍生品(6)- chloromethyl 4 - (4-hydroxyphenyl) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (3 a-3k)和6 -乙酯(chloromethyl) 4 - (2-hydroxyphenyl) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (4 a-4k)合成在一项研究进行了评估的抗癌潜力对乳腺癌细胞系。分子对接研究进行分析这些化合物的绑定模式和交互模式与九乳腺癌目标蛋白质。的在体外细胞增殖检测对乳腺癌细胞系MCF-7执行。这些化合物的构效关系是进一步研究使用QSARINS。在9个蛋白质,化合物4的对接分析显示有效绑定f, 4 e, 3 e, 4 g, 4 h对所有目标蛋白质。的在体外细胞毒性试验显示显著的抗癌活性的化合物4 f2.15μ化合物4 e m ., 3 e, 4 g, 4 h还显示抗癌活性2.401,2.41,2.47和2.33μM,分别。它莫西芬的标准显示1.88μm .的2 d质构效关系(构象)也进行了分析通过QSARINS乳腺癌识别潜在的目标。定量构效关系方程显示最后好predictivity和统计验证和值模型获得QSARINS是0.98和0.97,分别。活性化合物显示出很好的抗癌活性,和绑定分析揭示了这些化合物的稳定氢键与目标蛋白质。此外,定量构效关系分析预测的有用的信息在这些化合物作为抗癌药物的结构要求拓扑和autocorrelated描述符的重要性影响癌症的活动。

1。介绍

许多药物活性的天然和合成杂环的化合物是由原子核。这些特工的衍生品含有氮、氧和硫原子作为药物设计的一个重要支架。他们也是不可或缺的一部分核酸碱基对DNA和RNA等嘌呤和嘧啶(1]。

大多数生物碱分离海洋来源显示重要的药理学特性由dihydropyrimidine细胞核。Batzelladine生物碱A和B是一种生物碱分离从海洋来源和作为强有力的艾滋病毒gp - 120 cd4抑制剂。这个扩展他们的应用程序在制药行业识别另一本小说的细胞渗透分子,4 - (3-hydroxyphenyl) 2-thione导数,也称为manostrol抗癌剂。manostrol取决于一个新的机制的抗癌活性的影响由特定细胞分裂和可逆的抑制有丝分裂运动能动性没有针对微管蛋白(2]。人类驱动蛋白的抑制作用表明Eg5逮捕导致有丝分裂细胞凋亡紧随其后。这个马达蛋白会导致有丝分裂纺锤体的形成。其他可能的目标也被研究过包括centrin半个,钙通道,拓扑异构酶(3]。类似物等manostrol oxomonastrol,含硫的,3,4-methylenedoxy衍生品开发,他们的活动对HT-29癌症细胞系进行了测试。其他各种合成类似物l - 771688和32926平方也被开发出来1]。

由于嘧啶衍生物显示显著的药理活性和生活本质的重要成分。Biginelli化合物获得利息自去年二十年,因为他们的结构相似性与临床dihydropyrimidine活跃。这些化合物被称为6的酯-methyl-2-oxo-4 phenyl-1, 2、3、4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic酸和第一次合成了Pietro Biginelli的缩合反应β-ketoesters、芳基醛和尿素在酸性条件下通过一壶三组件合成(4]。

Manostrol是研究最多的之一Biginelli加合物,因为它有前途的抗癌活动提供一个新化合物的设计灵感。几个manostrol类似物显示有效的抗癌活动对MCF-7乳腺癌细胞系。在全球范围内,被诊断为乳腺癌最常诊断恶性肿瘤在女性发病率最高的死亡率(5]。乳腺癌的进展与几个因素如年龄、个人历史的乳腺癌,生殖,环境和遗传因素。预后因素可以用来预测乳腺癌的课程和临床结果。这些包括ER、PR、ki - 67、her - 2。可以用来预测预后的其他因素包括细胞周期素E,细胞周期蛋白D1和组织蛋白酶D但不经常来衡量。地位的孕激素受体、雌激素受体和人类表皮生长因子受体2基本上决定了方案治疗乳腺癌的临床病理的因素,如肿瘤年级,大小和淋巴结的状态(6]。衍生品的合成不同的支架有药理重要性帮助我们确定化合物的生物活性,可以进一步筛查疾病管理(7- - - - - -11]。

在网上药物设计是一种基于计算机的建模和是一个快速发展的领域。在硅片的目标识别药物的发展速度快、低成本的策略是收到一个巨大的全球关注的限制吞吐量,准确性和成本,实验技术,不能应用广泛12]。主要角色在硅片的方法在药物发现过程包括虚拟筛选,在硅片ADME / T预测和先进方法确定protein-ligand绑定和定量基于结构的药物设计。

的在网上定量结构活性关系(构象)是另一种方法用来找出结构和功能之间的统计相关性的帮助下最优化技术。取代基结构代表、属性或描述符的分子及其相互作用能量场,而函数是指一个生物学和实验结果(13]。最优化过程定量构效关系是指在高,请,PCR, PCA, GA,等等一些工具可用于预测定量构效关系模型,定量构效关系等措施执行特定的造型,验证统计和描述符生成(14]。Open3DQSAR或PyCoMFA生成CoMFA-like模型虽然珊瑚,一个免费软件,使用一组特定的描述符(微笑)定量构效关系请生成模型(15,16]。另一个独立的定量构效关系工具免费QSAIRNS定量构效关系高钙可以帮助构建模型验证的能力,数据分区,预测化合物的新活动,和决心的适用性17]。Ezqsar和综眼是另一个R-package-based公开可用的工具。他们基本上是用于初学者使用一个函数来完成整个工作(18]。

寻找新的潜在的领导与有效的化疗活动,大约二十的二阶导数(6)- chloromethyl 4 - (4-hydroxyphenyl) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (3 a-3k)和6 -乙酯(chloromethyl) 4 - (2-hydroxyphenyl) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (4 a-4k)在一项研究(合成19)(图1)。一个整洁的反应,尿素、4-choloroethylacetoacetate和取代苯甲醛是1 h获得6-chloromethyl-DHPMs回流。由此产生的化合物进一步反应的一系列苄胺在甲醇衍生品。水晶是用乙醇重结晶。这些化合物然后使用傅立叶变换红外光谱特征,¹H核磁共振,¹³C NMR。合成化合物的结构如图所示2。这些化合物的光谱分析中提到的补充表1。为他们的抗癌化合物筛选活动。这些合成化合物的抗癌活性进行评估对乳腺癌的目标蛋白质识别通过系统生物学方法(20.]。系统生物学方法有助于识别几个基因目标疾病的更好的管理21]。这些合成的硅分子对接研究化合物进行筛选,这些化合物的最佳目标。此外,在体外这些化合物的功效与乳腺癌细胞系MCF-7也进行了解其抗肿瘤作用。在硅片2 d-qsar分析是为了评估合成化合物的构效关系QSARINS [22]。这样做是为了分析predicitivity稳定模型和基本描述符从两个模型生成的作用。

2。方法

2.1。在网上Chemoinformatics合成配体的分析

合成的化学结构被吸引在ChemBioDraw超14.0和能量最小化使用ChemBio3D超14.0。Molsoft工具(http://www.molsoft.com/)是用来评估的基本化学性质,如分子量(克/摩尔),氢键受体(HBA)、氢键受体(HBA), ,分子体积(A3)、polarizibility和药物相似。此外,ADMET性质也使用在线pkCSM评估工具。该工具用于预测药物动力学,药物相似,小分子的药物化学方面。这些化合物有 克/摩尔, , ,和 是药物可爱的化合物。服务器还有助于确定吸收参数如水溶性和肠道吸收以及皮肤渗透。分布特性,如血脑屏障渗透和中枢神经系统渗透也计算。总肾清除率和毒性分析包括艾姆斯测试、肝毒性、皮肤敏感性也被评估。配体及亲脂性的配体效率(LE和米歇尔)以及lipophilicity-corrected配体效率(LELP)使用数据战士值预测工具(23]。

2.2。分子对接研究

PyRx对接软件,开源软件,是用来识别提出最好的目标蛋白质化合物(24]。数库的化合物可以使用PyRx筛查潜在的目标识别,从工作准备提交的结果和分析。PyRx是一个易于使用的和一个有价值的工具,用于计算机辅助药物设计,对接向导AutoDock七弦琴。PyRx的视觉分析的结果是基于嵌入式Python分子Viewer (ePMV),结果存储在一个内置的SQLite数据库。

2.3。选择乳房目标蛋白质

目标蛋白质通过系统生物学方法确定为了研究protein-ligand交互使用这些蛋白质合成的化合物(20.]。差异表达乳腺癌基因被确定通过广泛的数据映射,和功能富集分析之间的差异表达基因筛选乳腺癌肿瘤细胞和组织处理。此外,这些基因与其他蛋白的相互作用参与乳腺癌发展进行了研究。入围的基因显示重要作用在乳腺癌的进展。所有源蛋白质和目标蛋白质进入为了确定这些化合物的最佳目标。这些蛋白质包括ESR、公关、BRCA1、BRCA2, AKR1C2, HER2, CTNNB1 PLAUR, RHEB。

2.4。制备的蛋白质

蛋白质数据库被用来获取蛋白质的原子坐标ESR (PDB ID = 1 l2i),公关25 (PDB ID = 1), BRCA1 (PDB ID = 4 igk), BRCA2 (PDB ID = 3 eu7), AKR1C2 (PDB ID = 4 jtr), HER2 (PDB ID = 1 n8z), CTNNB1 (PDB ID = 3 sl9), PLAUR (PDB ID = 2 fd6),和RHEB (PDB ID = 3 t5g)。所有蛋白质表中提到的细节1。从蛋白质数据银行获得所有的蛋白质含有水分子和原来的配体。蛋白质结构的制备、共晶配体和任何存在的水分子被用球型Tools-1.5.6,非极性氢键合并,AD4.2类型和Gasteiger指控被分配,和蛋白质以.pdbqt格式保存。

2.5。活性位点预测

DOGSITESCORER被用来识别蛋白质的活性区域的3 d坐标受体。DOGSITESCORER是口袋里的一个自动化工具预测基于蛋白质的三维结构和计算蛋白质的druggability蛀牙34]。druggability预测的口袋,监督机器学习技术(支持向量机)是利用预测潜在的口袋,通过描述符描述它们。该网站提供了一个druggability分数在0和1之间显示得分越高,越口袋是制药。PyMOL用于可视化目标蛋白质的活性部位和所涉及的残留35]。

2.6。配体的制备

配体的结构是使用ChemBioDraw超14.0,和能量最小化使用14.0平方毫米ChemBio3D超的帮助下。结构被保存在PDB AutoDock格式兼容性。配体。pdb文件转换为配体。使用球型pdbqt格式Tools-1.5.6(斯克里普斯研究所)。

2.7。AutoDock运行

分析了蛋白质配体结合PyRx工具的帮助下与AutoDock七弦琴为了找到正确的构象和配体有最低能源结构的配置。网格中心被活性蛋白的结合位点,并对接复合物被检查的基础上他们的结合亲和力(千卡每摩尔)和交互模式。

2.8。绑定关联分析

R-4.0.2包中的箱线图函数被用来执行得分分析每个蛋白质合成的化合物(36]。对于交互分析,发现工作室可视化工具软件,版本4.0 (http://www.accelrys.com)是用于研究合成化合物的绑定模式与目标蛋白质。

2.9。在体外乳腺癌合成化合物的活性

合成化合物的抗癌活性测定对人类乳房癌症细胞系(MCF-7)。MCF-7(写明ATCC®HTB-22™)细胞系被赛义德·沙赫扎德博士ul Hussan天才从拉合尔大学管理科学(亮度)。在-196°C细胞冻存。细胞生长在RPMI(罗斯威尔公园纪念研究所介质)补充10%胎牛血清(青霉素、链霉素的边后卫)和1%从Gibco购买,美国。公司文化是保持在5%₂大气和湿润孵化器在37°C。合成化合物的不同浓度被用来评估抗癌活性。5-Dimethylthiazol-2-yl 3 - (4) 2, 5-diphenyl溴化四唑(MTT)(σ)试验被用来描述Mosmann略微修改72 h孵化的37]。用分光光度计在520 nm阅读分析板块。的剂量反应曲线绘制生成的数据来评估测试化合物的浓度需要杀死50%的细胞群( )。有%的化合物抑制不到50%被认为是不活跃的。

2.10。构象的研究

QSARINS软件被用来生成模型根据经合组织标准(价值et al . 2007年)。

2.11。分子描述符代

帕德尔描述符软件是用于生成量子分子描述符和计算额外的能量,总共1875描述符计算。使用所有可用的描述符,然而,很难计算模型;因此,一些描述符每个模型被用来减少计算时间和探索所有的组合技术的帮助下所有子集。8变量的模型生成运行的效果添加新的描述符的质量模型。

2.12。数据部分

数据集被分成4:1比例的训练集和测试集。训练集构成的30% 70%,测试集的数据根据Kennard-Stone算法的方法。

2.13。模型建立和验证

是采用遗传算法(GA)技术中,选择最合适的描述符来开发模型基于大量的描述符。高钙模型获得了普通最小二乘(OLS)算法(22]。20使用了8种不同的描述符生成模型,并根据最低入围最佳模型缺乏适合(LOF)值。

2.14。内部验证

模型的验证是由经合组织原则即模型应该有一个明确的端点,一个清晰的适用性域,一个模糊的算法,适当程度的鲁棒性和predictivity,一个系统的解释38]。

2.15。交叉验证

交叉验证(简历)从数据集标准采用迭代消除一种化合物虽然计算模型与其它化合物。以下参数被认为是评估质量的模型:

:最大值对应的质量模型, :最高的值应该等于 , - - - - - - :较低的值表示模型的稳定性,RMSE:价值很低,接近训练数据集,和其他预测方法。

另一种方法被用于交叉验证,即。,Leaving Many Out (LMO) allowing the study of compounds by excluding a large number of compounds. The stability of model was based on calculated values of和(LMO),他们的平均水平接近和模型的价值。

2.16。y-Scrambling

y-scrambling过程应用于验证生成的模型并不相关的机会。反应,发生冲突是没有相关的描述符导致模型的性能大幅衰减。质量好的模型,和值和平均值的值应该小于模型。

2.17。外部验证

生成的模型然后评估其性能等不同措施RMSE外部, - - - - - -F1, - - - - - -F2, - - - - - -F3, , ,和CCC。

2.18。应用领域

域的适用性评估确认化学空间内的一致性模型的开发(39]。杠杆的方法是使用,威廉的情节生成之间的标准化残差和利用。

3所示。结果

3.1。药代动力学分析

3.1.1。Drug-Likeness属性

drug-likeness属性被评估验证合成化合物的化学性质和分析利平斯基规则。药物吸收,极地表面积(PSA)参数是一个重要的工具和分子的亲油性和摩尔折射率值与蛋白质绑定和生物利用度。摩尔折射率等化合物为药物应该是40 - 130厘米, A,分子量160 - 480克/摩尔。表2显示了drug-likeness合成化合物的性质证明很强的相关性与标准的价值观。

3.2。ADMET合成化合物的研究

药代动力学ADMET性质进行评估,评估的有效性合成化合物。化合物具有良好的药代动力学特性和更好的活动被认为是在药物发现和开发。评价药代动力学性质,pkCSM工具使用。水和肠溶度(日志mol / L %吸收)和皮肤渗透(LogKp)预测值显示有效的吸收这些化合物以及高效皮肤渗透与标准值abs和-2.5 LogKp (> 30%)。有效化合物的吸收导致有效力量由于被动普及率达到目标分子。所有的化合物显示可怜的渗透率血脑屏障相比标准价值(> 0.3 < 1),和化合物在< 1分布在大脑中被认为是不佳。然而,所有这些化合物表现出良好的渗透到中枢神经系统 相比标准< 3 LogPS值(> 2)。这些化合物有 在中枢神经系统中是不可能的。毒性分析显示所有的化合物都是摘要和无毒除了化合物3,3 g, 3 h, 4 h。所有的化合物还显示肝毒性但没有显示(表皮肤敏化3)。

3.3。铅优化

进一步drug-likeness性质的化合物,如配体的效率(LE),亲脂性的配体(米歇尔),效率和lipophilic-corrected配体效率(LELP)值进行了预测。亲油性的被认为是一个基本的参数来提高结构效率使其从导致药物候选。的 ,勒,米歇尔和LELP的化合物显示出类似的结果与标准的值 千卡每摩尔/公顷, 千卡每摩尔, < 10, 。所有的合成化合物显示没有诱变和刺激行为(表4)。

3.4。分子对接

合成化合物的分子对接研究对九个目标蛋白质进行分析这些化合物的最佳目标基于对接的分数。箱线图的生成是目前所有目标蛋白质的对接分数。图3显示所有的箱线图合成化合物的基础上与所有目标蛋白质的相互作用。

的蛋白质(CTNNB1)根据中位数,化合物4 f是有最低的平均得分为-11.7分,80%的数据上四分位数和下四分位数20%。化合物4 h和4 e显示最低的平均分数为-10.4和-10.3,分别以同样的分布数据。化合物4 k显示的平均得分-10.3,75%的数据上四分位数和下四分位数25%。化合物3 e和f显示的平均得分-10.1和-9.8 60%的数据上四分位数和下四分位数40%。化合物4 g, 4我,3 g, 4 j, 4 h显示得分中值的范围-9.8 - 9千卡每摩尔。在蛋白B (BRCA1),化合物4 h显示的平均得分-9.3,90%的数据上四分位数,4 e显示平均-8.5分的平均分配,和4 f显示平均得分为-9.2分,90%的数据上四分位数;4 k和3 e显示-8.8平均分配在上四分位数和-8.6 90%,3 f平均得分是-8.5在上四分位数与下四分位数的80%和20%,4 g显示-9.8,4我上四分位数得分-8.4和90%。蛋白C (BRCA2)也显示出类似的模式但得分中值-8.9 ~ -6.6的范围。化合物4 f显示最低的平均得分为-8.3分,80%的数据下四分位数,4 e显示-8.7,-8.9和4 h显示。同样,化合物3 f和3 g的得分中值最低-8.4和3 e -8.3平均分配。

蛋白质D (AKR1C2)显示中值较低的分数在-8.5至-5.8的范围和不同分布范围。的绑定亲和力AKR1C2相比更低蛋白A, B, c, E蛋白(IGFR1)平均得分介于-9.2和7 D和约束力的亲和力比蛋白质高的范围内。在G蛋白(RHEB),所有的化合物都得分中位数-7.8到6千卡每摩尔不同分布和高范围。同样,蛋白F (HER2)显示最低的得分中值-8.8至-6.6的范围不同分布。蛋白质H (PLAUR)显示的平均得分-9.2到-6.8千卡每摩尔。观察范围中值最高蛋白H不同分布。此外,蛋白质我(PR)显示的平均得分-7.8到-5.1千卡/摩尔中位数较低范围和不同分布的数据。在所有的蛋白质,化合物4 f和h显示绑定得分最低。配体的对接活动的结合位点CTNNB1显示绑定得分最低。

3.5。与目标蛋白质相互作用分析

蛋白质配体相互作用分析,研究配体与不同蛋白质的交互模式为了找到常见的结合位点的蛋白质让新功能角色。图4显示的绑定模式活性化合物4 e, 4 f, 4 g, 4 h和标准对目标蛋白质CTNNB1(数字4(一)- - - - - -4 (e))、乳腺癌易感基因1(数字4 (f)- - - - - -4 (j))、BRCA2(数字4 (k)- - - - - -4 (o))和AKR1C2(数字4 (p)- - - - - -4 (t))。同样,图5显示活性化合物的绑定模式对目标蛋白质ESR(数字5(一个)- - - - - -5 (e))、her - 2(数字5 (f)- - - - - -5 (j)),RHEB(数字5 (k)- - - - - -5 (o)),PLAUR(数字5 (p)- - - - - -5 (t)),公关(数字5 (u)- - - - - -5 (y))。

图44显示了残留活性化合物的相互作用e, 4 f, 4 g, 4 h和蛋白质CTNNB1 (ProtA)。这些化合物显示绑定分数最低的-10.3,-11.7,-9.8,和-10.4千卡每摩尔。交互分析发现稳定的化合物4我和ASP199氢键相互作用,而化合物4 j显示两个稳定的氢键相互作用和LEU177 GLU176。标准三苯氧胺显示pi-alkyl PRO100、ALA138 LEU137, LYS199, ALA134 amide-pi堆放与VAL197交互(数字4(一)- - - - - -4 (e))。

在BRCA1蛋白(ProtB),稳定的传统氢键在化合物4 f和g CYS1847和氨基酸TYR1845 4 e, SER 1755、1758参数,ILE 1760。化合物4 h,没有观察到氢键;然而,被认为与ARG1762 pi-alkyl交互。标准的三苯氧胺显示没有氢键,pi-alkyl交互与LEU1764观察,LEU1850和CYS1847(数字4 (f)- - - - - -4 (j))。在BRCA2 (ProtC),化合物4 e和f显示与ASP1122氢键相互作用,HIS1061, PHE1016和ALA874 4 g和h。标准的三苯氧胺显示与VAL925氢键(数字4 (k)- - - - - -4 (o))。蛋白质的相互作用分析D (AKR1C2)表明,化合物4 e表明氢键SER217和HIS117。4 f显示氢键TYR24和ASN167。大约四氢键观察与氨基酸TYR272化合物4 h, ARG 276年LEU219, SER221。化合物4我给氢键与GLN224 GLN190和2 k(数据4 (p)- - - - - -4 (t))。

在蛋白E (ESR),化合物4 E显示3与SER329氢键,TYR328, ARG352。同样,化合物4 f显示与GLY521氢键而与THR347 4 g显示四个氢键,TYR537 GLY344, GLU330,化合物4 h与ASP538和LEU539(数字显示稳定的相互作用5(一个)- - - - - -5 (e))。蛋白质的交互模式F (HER2)显示稳定的相互作用的化合物4 e, F 4, 4 g,并与ASP8 4 h, GLY270, THR7连同一些范德瓦尔(数据的交互5 (f)- - - - - -5 (j))。在G蛋白(RHEB),化合物4 e, f 4, 4 G显示三个氢键相互作用ARG7, SER179 ASN79, GLU88。化合物4 h显示ARG7 ASN79,遇到170(数据5 (k)- - - - - -5 (o))。蛋白质H (PLAUR),化合物4 e表明氢键ASP697和LYS769与LYS769 4 f, SER728, GLU695。4 h与ILE699表明氢键和ARG766(数字5 (p)- - - - - -5 (t))。蛋白质的相互作用分析(PR)如图5。化合物4 e显示传统的氢键与ASP697 LYS769, LEU755。化合物4 f,氟原子之间的相互作用和氮组dihydropyrimidinone观察与氨基酸SER726 GLU695, LYS769。4 g显示氢键和ILE699 ARG766(数字5 (u)- - - - - -5 (y))。表5强调了重要的共同残留与活性化合物参与互动。

3.6。抗癌活性

在这项研究中,在体外22衍生品的合成化合物的抗癌活性测定对人类乳房(MCF-7)癌症细胞系MTT测定(表的帮助6)。结果表明,苯甲醛的化合物有p-hydroxyl集团(2)显示良好的抗癌活动相比,标准对乳腺癌细胞系。显示超过50%的抑制作用的化合物被认为是积极的。化合物4 f显示抑制细胞的85%2.19在200μ米的浓度。它莫西芬的标准显示1.88μm .化合物4和4 g显示,82%抑制分别为2.401和2.47。化合物4 h还显示80%抑制细胞2.33。%抑制化合物3 e和f为79.4和77.2%2.41μm .化合物4 k,我和4 j显示高达75%的抑制分别为2.40,2.699和2.88。化合物3 h 3 i 3 j,同时3 k显示大约55%抑制浓度,化合物3,3,3 c, 3 d, 4, 4 b, 4 c、4 d显示,只有不到50%的抑制(图6)。

3.7。构象的研究

22个化合物组成的数据集分为15个化合物的训练集和测试集的6个化合物,在训练集用于开发模型在测试集来评估模型的预测能力。使用帕德尔软件,1872描述符计算然后使用QSARINS过滤软件。常量值描述符有80%和90%的相关性被淘汰。大约1058个变量被排除在研究基于所有子集的方法。几个模型均具有良好的相关性与响应和较低的描述符之间的多重共线性。遗传algorithm-multiple线性回归(GA-MLR)方法提供4描述符然后用于计算化合物的抗癌活性。的平均值和(用标准差)策划评估模型性能和开发模型的大小。它还显示是否存在(图中的任何过度拟合模型7)。情节表明,通过添加一个新的描述符的值和增加了。选择四个变量的模型是基于最低LOF值预测抗癌活动。

最好的高钙模型方程获得如下所示。

表7显示了实验和预测结果为训练集高模型。表8显示了较低的皮尔森相关矩阵,描述价值系数(< 0.7)每一对描述符之间没有显著的开发模型中描述符之间的多重共线性。内部验证模型的散点图,散点图,厕所,由LMO散点图,y-scrambling预测的可靠性模型,如图8。应用领域也定义(图的可靠性模型9)。

4所示。讨论

乳腺癌发病机理和发展已被广泛的研究与发现的几个代理已经证明了这种疾病的潜在管理。然而,至今为止,乳腺癌的发病率仍然是重要的和需要进一步战略打击的死亡率和发病率。本研究使用计算技术来识别乳腺癌合成目标化合物可以作为乳腺癌活动有潜在作用。

的在网上ADMET和铅优化研究显示所有化合物摘要和noncarcinogenic药物类属性。结果描述的化合物可以作为治疗积极对目标蛋白质。所有5的合成化合物也跟着利平斯基规则 和 , 克/摩尔。增加数量的HBA, HBD导致可怜的渗透。分子对接分析进行了分析与确定的目标蛋白质合成化合物的绑定。protein-ligand对接分析,比较结合能和交互模式时,所有的化合物显示最低的亲和力对靶蛋白(CTNNB1)。交互分析发现稳定的化合物4我和ASP199氢键相互作用,而化合物4 j显示两个稳定的氢键相互作用和LEU177 GLU176。标准三苯氧胺显示pi-alkyl PRO100、ALA138 LEU137, LYS199, ALA134 amide-pi堆放与VAL197的交互。这些化合物的能量分数显示有效的绑定与目标蛋白质。所有其他的蛋白质还显示有效的绑定和交互模式,和常见的氨基酸残基参与互动中提到的表5。

所有的乳腺癌活动对细胞系MCF-7合成化合物进行。MCF-7细胞系是雌激素受体(ER)积极和孕激素受体(PR)积极表达高水平的ERα成绩单(40,41]。表皮生长因子受体(EGFR)和人类表皮生长因子受体2 (HER2)也存在于MCF-7细胞(40]。MCF-7细胞也呈阳性β连环蛋白(42]。由于MCF-7这些蛋白质的表达细胞系,它被用来分析合成化合物作为细胞毒性药物的作用。这是观察到的活动化合物4 f, 4 h,和4 e大于所有的化合物,由于- f,不₂和溴苯胺组氟有最有效的活动由于其高电负性本质。通过替换组与苄胺(3和4),溴苄胺(3 c和4 c),和- f苄胺(3 d和4 d),活动大幅下降表明苯胺衍生物的细胞毒性活动相比,苄胺衍生品。化合物3 e, f,和3 g也显示更好的活动由于苯胺化合物的性质-不₂组3 h显示最少的活动。的苯并咪唑啉化合物3 g和4 g还显示有效这个分子的性质。化合物4 k,我和4 j还显示有甲氧基苯胺根好活动。邻甲氧基苯胺显示比对位和元%抑制。这项研究是由于存在的一些证据的抗增殖活动由科学家的性能。在类似的研究中,大约22 manostrol类似物合成了Matias和同事研究了其抗增殖活动对五种不同的癌症细胞系。他们的结果也显示出更强的抗增殖活动的化合物对MCF-7癌症细胞系氯化合物有一部分显示显著影响肝的扩散(HepaRG),结肠(Caco-2),和乳房癌症细胞系(MCF-7) (43]。小说的另一个系列32 Biginelli性能被Kumar合成和同事们和研究在体外抗氧化和抗癌活动。表现出显著的抗癌活性的化合物与乳腺癌细胞系MCF-7 10μg浓度(44]。另一个合成的细胞毒性活动图书馆dihydropyrimidinone benzopyran混合动力车的细胞毒性进行评估活动对四个人类癌症细胞系A549(肺癌),MCF-7(乳腺腺癌),hct - 116(结直肠癌)和PANC-1(胰管癌)和显示一致的细胞毒性活动对这些细胞系(45]。的抗增殖活动的性能也在另一项研究中描述的细胞毒性研究活动dihydropyrimidinone类似物对黑色素瘤(UACC.62)、肾(786 - 0),乳房(MCF-7),卵巢(OVCAR03),特别是结肠癌症细胞系(HT-29) (46]。所有的证据支持dihydropyrimidone在乳腺癌细胞系的重要作用。此外,这些化合物的重要活动对乳腺癌细胞系和确定这些化合物对目标蛋白质的最佳结合能支持这些化合物作为抗癌药物的有效性。

定量构效关系研究是由两个不同的软件的质量和可靠性分析模型两种方法。

生成的模型QSARINS有以下配件标准:

, , , , ,和 。

根据拟合标准,值为0.989,接近1,显示了一个质量好的抗癌抑制模型。此外,LOF值和较低0.985描述的方便来添加一个新的描述符模型显示没有过度拟合模型。模型显示,一个好的模型有最少的描述符。的更高的价值(234.487)和低价值的(0.324)显示最小描述符之间的相关性。同样,δ(0.084)和小错误的训练集( )显示相应的描述符之间的相关性。散点图模型获得的方程和实验对训练集确定潜在的离群值(图的可用性8(一个))。散点图检测数据的分组和任何例外存在的可能性。

4.1。模型的内部和外部验证

模型的内部验证是为了检查模型的拟合和稳定性。的交叉验证分析(厕所)方法显示良好的内部预测的 (方差解释为厕所)具有同等价值 。此外,小错误的预测 显示了一个健壮的和稳定的模型。一块生成厕所的预测值与实验值之间(图8 (b))。另一种方法是用于内部验证Leaving-Many-Out(LMO)这30%数据集研究模型的行为。的值 和LMO的计算在每个迭代中,他们平均的值相当和模型揭示了模型的稳定性。图8 (c)显示之间的阴谋和描述符和之间的关系( )表明该模型是一个很好的适合有鲁棒性和稳定性。y-scrambling法来确定模型的结果相关的机会。一个好的模型相关的机会较低,的值和和他们的平均值和应低于先前获得的值。在这里, 和 远离获得的值和表明该模型没有得到随机的相关性。图8 (d)显示之间的阴谋和值对和的模型。

模型的外部验证也执行测试模型的预测能力。该模型显示R²_ext(外部决定系数(47):0.97, :0.6479, - - - - - -外国游客1:0.7320, - - - - - -F2: 0.8682, - - - - - -F3(方差解释外部预测(48):0.702。参数的值相当于模型。化合物的预测在外部设置如图8(一个)。

的可靠性模型是基于化合物下降在适用性域(广告)。杠杆( )和标准化残差被用作描述(49]。威廉的生成图观察化合物躺在域模型的适用性(图9)通过绘制每个化合物对杠杆的标准化残差值。适用性域,定义的域设置构成边界内的所有数据点残差有杠杆的阈值 (50]。适用性下降的大多数化合物领域除了化合物3 f值大于关键杠杆( )可以被认为是一个异类。

4.2。描述符的解释

在模型由QSARINS, 70%的抗癌活动可以使用四个描述符描述。所有变量属于二维家族(MATS3i, ASP-5、VR2 GGI10)。描述符GGI10属于GALVEZ家人和是一个拓扑指数,它的起源在前十个特征值。GALVEZ类有两类,即拓扑电荷指数(GGIn)和平均拓扑电荷指数n (JGGIn)。“特征值的顺序。GGI10是拓扑电荷指数10和活动表现出正相关性,建议增加价值GGI10会增加合成化合物的抗癌活性。描述符VR2_Dzi也属于拓扑距离矩阵和被定义为规范化Randic-like eigenvalue-based指数从Barysz矩阵加权电离势。负相关表明低价值与化合物的活性相关联。2 d-auto描述符(MATS3i)的拓扑结构是莫兰的滞后3加权自相关电离势。不同的自相关函数的总和给予不同的基于结构片段长度的向量。描述符中的加权组件与理化性质表明协会的拓扑结构选择的属性。自相关向量的滞后表明片段的边的数量,而最后一个字符的描述符”“显示了电离势的物理化学性质。MATS3i负相关的模型显示不利的条件下与滞后3加权电离电位有关。所有的描述符和彼此没有联系。

5。结论

在这项研究中,22的衍生品6 -乙酯(chloromethyl) 4 - (4-hydroxyphenyl) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate为他们的抗癌潜力进行评估活动。化合物4 e, f, 4 g, 4 h显示良好的抗癌活性与乳腺癌细胞系MCF-7相比标准它莫西芬。在计算机的数据同时显示,这些化合物的最佳亲和力、交互模式与目标蛋白质;此外,铅优化表明,化合物药物类属性和可能充当领导。构象分析进行了探讨分子描述符的作用将合成化合物的抗癌活性。开发的模型来预测这些化合物作为抗癌的结构特点发现有用的信息关于这些化合物的结构要求显示拓扑和autocorrelated描述符的重要性。此外,在体外将进行化验证实这些化合物在针对这些蛋白质的作用。

数据可用性

所有的数据已经被包括在手稿中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析、起草或修改这篇文章,已经同意在《华尔街日报》的文章将提交给版本发布的最终批准,并同意负责所有方面的工作。

补充材料

补充表1:22个衍生品的光谱分析的性能。(补充材料)