文摘
Anlotinib RTK抑制剂是一种小分子一道治疗取得了一定成果,但许多患者不应对这种药物和缺乏有效的识别方法。尽管radiomics已广泛应用于肺癌,很少领域的研究已经进行了抗血管新生药物。本研究旨在开发一个新的模型来预测患者的疗效anlotinib结合预处理计算机断层扫描(CT) radiomic字符与临床特点,为了帮助精密医学的肺癌症。254名患者来自7个机构参与这项研究。病变选择根据RECIST 1.1标准,和相应的radiomic特性。我们构建预测模型根据临床、NCE-CT和CE-CT radiomic特性,分别和评估模型的预测性能进行训练集,内部验证集,和外部验证集。在RAD得分只有模型,曲线下的面积(AUC) NCE-CT组为0.740(95%置信区间CI: 0.622、0.857)训练集,为0.711(95%置信区间CI: 0.480, 0.942)的内部验证集,和0.633(95%置信区间CI: 0.479、0.787)外部验证集,而CE-CT队列为0.815(95%置信区间CI: 0.705、0.926)训练集,为0.771(95%置信区间CI: 0.539, 1.000)的内部验证集,和0.701(95%置信区间CI: 0.489、0.913)外部验证集。在RAD score-combined模型中,NCE-CT队列的AUC为0.796(95%置信区间CI: 0.691、0.901)训练集,为0.579(95%置信区间CI: 0.309, 0.848)的内部验证集,和0.590(95%置信区间CI: 0.427、0.753)外部验证集,而CE-CT队列为0.902(95%置信区间CI: 0.828、0.977)训练集,为0.865(95%置信区间CI: 0.696, 1.000)的内部验证集,和0.837(95%置信区间CI: 0.682、0.992)外部验证集。总之,radiomics anlotinib的功效有准确的预测。CE-CT-based radiomic模型有最好的预测潜在的预测anlotinib的功效,和模型预测变得更好时结合临床特点。
1。介绍
肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤。2020年,肺癌的发生率为11.4%,死亡率高达18%1]。随着靶向治疗和免疫治疗,治疗方案对肺癌病人变得更加多样化,和整体生存也继续延长。3年生存率从2001年的19%上升到2015年的31%到2017年,和中位数生存从8到13个月,增加的五年生存率为非小细胞肺癌(NSCLC)高于小细胞肺癌(2,3]。作为治疗选择变得更可用,如何使患者的治疗决策仍然是有争议的。
受体酪氨酸激酶(rtk)单次的膜蛋白与细胞生长密切相关,能动性,分化和生存。他们是基于相似性分为亚科的细胞外的领域,包括血管内皮生长因子(VEGF)或纤维母细胞生长因子受体(FGFR)家庭4]。类型的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)演示对抑制血管生成的影响;然而,只有少数TKIs,包括nintedanib anlotinib,也表明积极的抗癌作用[5]。Anlotinib VEGFR1 RTK抑制剂小分子,目标,VEGFR2 / KDR VEGFR3, Raf丝氨酸/苏氨酸激酶,血小板源生长因子受体PDGFR -α,FGFR1 FGFR2,和FGFR36,7]。因此,anlotinib可以抑制血管生成在肿瘤和限制肿瘤的生长。改变- 0303是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心三期临床试验,比较了anlotinib与安慰剂的临床疗效和安全性在晚期非小细胞肺癌患者进展后至少前两行治疗。结果表明,anlotinib比安慰剂更有效的在三线治疗晚期非小细胞肺癌患者8]。尽管anlotinib一道治疗取得了一定的结果,仍有许多病人不应对这种药物。如何有效地滤液病人anlotinib尚不清楚。
不同于传统的穿刺活检方法获得当地的组织样本,射线图像可以完全显示肿瘤的总体特征来分析肿瘤的异质性。基于机器学习,radiomics已广泛应用于肿瘤的诊断和治疗。目前,许多研究已经使用radiomics检测病理类型,基因突变,程序性死亡配体1 (PD-L1)表达水平,或肿瘤浸润淋巴细胞(尖)水平的病人甚至预测类型的治疗的疗效[9- - - - - -15]。一个荟萃分析表明,混合诊断优势比预测非小细胞肺癌免疫疗法反应使用radiomics为14.99(95%置信区间:8.66—-25.95)16]。这些研究表明radiomics解决临床问题的潜力。
尽管radiomics已广泛应用于肺癌,很少领域的研究已经进行了抗血管新生药物。本研究旨在开发一个新的模型来预测患者的疗效anlotinib结合预处理计算机断层扫描(CT) radiomic字符与临床特点,为了帮助精密医学的肺癌症。在这项研究中,病人noncontrast-enhanced CT (NCE-CT)和CE-CT分为两组分别(特征提取和培训17]。
2。材料和方法
2.1。患者人群
训练集上的数据和内部验证设置从临床试验检索:“一个真实的研究:有效性和安全性的Anlotinib先进的非小细胞肺癌(NSCLC)”(NCT04871997)。外部数据集获得的医疗记录系统同济医院,同济医科大学,华中科技大学,和这些患者没有参与临床试验。在这个回顾性研究中,所有病人已经招募了2019年7月以来,截至2022年9月。2022年10月以来的数据已经得到分析。本研究机构伦理委员会批准同济医科大学、华中科技大学(批准号S1040)。从所有患者知情同意了。入选标准如下:(1)年龄:≥18岁,没有性别限制;(2)诊断为晚期非小细胞肺癌;(3)至少一个肺部肿瘤病变者未受到辐照等当地治疗在过去,可以准确地测量,最长的直径≥10毫米;(4)药物的病人接受两个周期,至少执行一次疗效评估。(5)患者中实现所需要的训练集平均无进展生存(PFS)。如果上面的项目是“不,”病人不适合这个研究。排除标准如下:(1)那些被证实对anlotinib过敏和/或它的赋形剂;(2)患者anlotinib禁忌症。最后,254名患者进行回顾性参与这项研究。
2.2。CT成像协议
如表所示S1CT图像都是通过使用一个多层螺旋CT系统,管电压120千伏峰值和自动管电流调制。每个CT图像重建的512×512像素的图像矩阵,而CT扫描的切片厚度是1.0到2.0毫米,覆盖从顶到肺的底部。图像保存在DICOM格式。
2.3。的分割和特征提取
肿瘤的教训被胸部放射学专家分段有1年经验的使用开源软件,3 d-slicer(4.11版本,http://www.slicer.org)。高级成像医生(有7年经验的LJL)进行识别的区域(ROI)。肺内的病变被选为每1.1版本RECIST标准(18),对患者具有多个可评价的肺部病变,最大直径选择的5个病灶概述。使用“阈值”的半自动分割工具的范围WW∼500−−胡100年胡锦涛和WL 200 - 400段病变的肺部证实肿瘤的范围,排除肿瘤内血管和天然气的阴影。所有目标病灶的平均radiomic特性被用作全球radiomic特性预测治疗反应。
共有851个原始radiomic特性提取使用PyRadiomics(版本3.0.1:计算成像和生物信息学实验室,哈佛医学院)模块3 d-slicer从这些roi,组成的一阶特性(N= 18),形状特性(N= 14),和纹理特性(N= 75)从预处理提取原始图像和小波的特性(N= 744)提取图像处理与小波滤波器。类别的功能显示在表中S2。
2.4。Radiomic特征选择和Radiomic签名的发展
这项研究符合IBSI指南。为了避免信息丢失的处理,我们不执行任何特殊预处理射线成像考虑到本研究CT参数的差异不是特别大19]。在获得图像组学参数,t以及为每个组学参数的基础上进行了相应的预测。参数与 筛选对后续套索物流建模。套索逻辑回归用于降维并确定最PFS-related特性从可重复的训练集和nonredundant特性。NCE-CT和CE-CT患者随机分为训练集和验证集的比例3:1。radiomic分数得分(RAD)是通过选择特征的线性组合加权计算各自的系数。
2.5。结果测量
2.5.1。主要结果测量
(1)无进展生存(PFS)。期间和之后的时间是治疗的疾病,比如癌症、病人的疾病,但它不会变得更糟。
2.5.2。二次结果的措施
(1)总生存期(OS)。的时间从开始日期诊断或治疗疾病,比如癌症,患者被诊断为这种疾病仍然活着。
(2)客观缓解率(ORR)。这是患者的比例被定义的治疗有一定的效果;例如,在治疗后癌症萎缩或消失。
(3)疾病控制率(DCR)。是百分比的晚期或转移性癌症患者达到完全缓解,部分反应,和稳定的疾病与抗癌药物的临床试验的治疗干预。
2.6。统计分析
使用IBM SPSS统计分析进行统计(25.0版本,https://www.ibm.com),GraphPad棱镜(版本设备上装,https://www.graphpad.com),R软件(版本你,https://www.r-project.org和Python 3.9版本,https://www.python.org)。执行kaplan - meier和Cox比例风险回归分析使用GraphPad棱镜。的χ2测试和风险回归使用IBM SPSS进行统计。glmnet R包被用于套索回归方法。pROC, rms晶格,ggplot2 Hmisc,和rmda R包被用来绘制列线图,接受者操作特征(ROC)曲线,决策曲线分析(DCA)无论合适。校准曲线的绘制使用Python包Matplotlib命名。
3所示。结果
3.1。患者人群
在这项研究中,完成治疗历史和后续的数据收集从362例患者,经过审查38病人无法获得基线CT, 28个病人缺乏肺内的病变,患者和14个没有获得成像效果评估,282名患者被纳入研究。CT进行药品管理局前14天内。病人包括在模型训练集被要求实现中值PFS或疾病进展,所以28名患者被排除在外。最后,254名患者被纳入研究。参与者的流程图显示在图中1。
患者基线特征归纳在表格1。在训练集没有显著差异,内部验证集,和外部验证设置在性方面,年龄、吸烟、东部合作肿瘤组性能状态(ECOG PS)得分,转移教训,病理类型,治疗,和最好的回应。
为训练集和内部验证集,整个奥尔DCR分别为21.2%和85.9%,分别。PFS中值为6.4(95%置信区间CI: 5.7, 7.1)个月,和操作系统中值为12.9(95%置信区间CI: 5.8、20.0)个月。对于外部验证集,奥尔DCR分别为18.8%和87.1%,分别。PFS中值为5.1 95%置信区间:3.2,7.1个月,和操作系统中值为14.4(95%置信区间CI: 8.2、20.6)个月。
3.2。收购Radiomic特性和建筑的模型
总共有851 radiomic功能为每个病人从CT图像中提取。使用这些特性提取预处理t测试删除冗余和不相关的功能。然后,套索回归修改7功能NCE-CT队列和5 CE-CT群组功能,这主要是在训练集与PFS。RAD分数计算通过选择特征加权的线性组合各自的系数(附录S1)。培训过程如图2。
(一)
(b)
(c)
(d)
它可以观察到,NCE-CT包含一个参数与肿瘤大小有关,所有其他参数结构特性,而CE-CT参数都是纹理特征。CE-CT能够更好地了解肿瘤内微血管变化由于造影剂的出现,从而使更好地描述肿瘤的异质性,从而有更好的潜力预测anlotinib的功效。
3.3。模型的预测效度
执行逻辑回归之后NCE-CT队列和CE-CT分开人群,RAD评分被用来建立一个模型与逻辑回归结果,我们也单独使用RAD分数进行建模总共获得四个民国图表和两个诺模图块(图3)。在RAD得分只有模型,曲线下的面积(AUC) NCE-CT组为0.740(95%置信区间CI: 0.622、0.857)训练集,为0.711(95%置信区间CI: 0.480, 0.942)的内部验证集,和0.633(95%置信区间CI: 0.479、0.787)外部验证集,而CE-CT队列为0.815(95%置信区间CI: 0.705、0.926)训练集,为0.771(95%置信区间CI: 0.539, 1.000)的内部验证集,和0.701(95%置信区间CI: 0.489、0.913)外部验证集。在RAD score-combined模型中,NCE-CT队列的AUC为0.796(95%置信区间CI: 0.691、0.901)训练集,为0.579(95%置信区间CI: 0.309, 0.848)的内部验证集,和0.590(95%置信区间CI: 0.427、0.753)外部验证集,而CE-CT队列为0.902(95%置信区间CI: 0.828、0.977)训练集,为0.865(95%置信区间CI: 0.696, 1.000)的内部验证集,和0.837(95%置信区间CI: 0.682、0.992)外部验证集。它可以清楚地看到,与RAD模型评分,一旦群体表现出低于最优预测效度,而CE队列显示一些预测能力。后临床因素添加到模型中,预测能力的指标群减少,而CE队列的预测能力明显提高。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
DCA仅供上述两个radiomic执行模型以及模型建立基于radiomics和临床特征。如图4,所有四个模型有良好的DCA的训练集,验证集的组合radiomic和临床特征模型和CE-CT radiomic只有模型有更好的DCA性能。的NCE-CT radiomic只有模型相对贫穷的结果,也与ROC曲线的结果。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.4。验证模型的预测能力的外部验证集
Youden指数ROC曲线作为我们的阈值区分病人到高风险和低风险人群(数字3(b)和3(e))仅代表radiomic模型和数字3(c)和3(f)代表radiomic-combined模型)。物流患者得分低于这个阈值是高危人群,低风险组中,反之亦然,PFS显示显著差异在内部和外部验证设置,如图5,radiomic只模型和组合模型有良好的PFS预测能力增强病人的CT队列,在内部验证集(数字5(一个)和5 (c), ; )和外部验证集(数字5 (b)和5 (d), ; )。
(一)
(b)
(c)
(d)
在操作系统方面,低风险的患者明显高于高危患者仅在内部验证组radiomic模型(图6(一), )。外部验证设置,radiomic只有两套radiomic-combined模型,模型和操作系统之间并没有显著的差异的高风险和低风险人群,但我们仍然可以看到某些趋势通过公里曲线(数据6 (b)- - - - - -6 (d)), ; ; )。尽管优秀的预测效度的预测模型建立在CE-CT, NCE-CT-based预测模型的预测能力不满意的这群患者的预后。NCE-CT-based模型无法区分高风险和低风险组的预后PFS或操作系统(数字S1和S2)。
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。讨论
Radiomics已广泛应用于癌症治疗的整个过程,其中肿瘤抗血管新生药物的临床应用和成像在肺癌已经非常广泛。大部分的抗肿瘤血管生成药物的研究集中在贝伐单抗,和大多数的肿瘤类型是神经胶质瘤复发和胃肠道肿瘤。几项研究已经使用mri radiomics预测贝伐单抗的患者复发性脑胶质瘤的疗效,和优秀的预测效度已经观察了PFS和操作系统(20.,21]。在胃肠道肿瘤,CE-CT radiomic研究结肠癌和肝癌患者成功地预测了贝伐单抗在接受贝伐单抗的患者的疗效22,23]。
相比上述研究,radiomic研究针对小分子抗肿瘤血管生成药物是非常罕见的。PET、CT和mri在肾癌radiomics可以有效地预测与舒尼替早反应和生存,但主要是在小样本研究[24- - - - - -26]。另一个小样本的研究探索的功效结合CT和methotrexate-based预测apatinib高级肝细胞癌与有利的结果(27]。尽管这样的研究的缺乏,他们向我们展示的良好潜力radiomics预测疗效的抗肿瘤血管生成药物。
研究预测抗肿瘤血管生成药物的功效在肺癌radiomics是稀缺的。在我们的研究中,我们建立了模型预测抗血管新生药物的有效性基于NCE-CT CE-CT,分别。radiomic特性纳入建模主要是二阶特性,这意味着纹理特征作为主要预测关联,我们发现模型构造使用CE-CT图像有良好的预测效度和更有效的临床因素被添加。NCE-CT-based模型没有这样好的预测效果。有一个研究使用CE-CT和NCE-CT图像模型的预测预后免疫疗法,但没有显著差异在两个模型的预测性能28]。在另一项研究中,使用CE-CT和NCE-CT预测EGFR突变状态在非小细胞肺癌患者中,这两种方法的预测性能也没有显著差异(29日]。Anlotinib充当反血管增生剂,它主要影响肿瘤微脉管系统对肿瘤产生影响。由于造影剂的出现,CE-CT能够更好地了解肿瘤内微血管的改变。这可能是为什么我们文章的模型基于CE-CT能够更好地预测anlotinib的功效。
这篇文章,第一篇文章探索NCE-CT和CE-CT anlotinib和患者的预测来自临床研究,高可信度的信息和明亮的结果,但仍有一些问题。(1)非均质性造成的成像参数多中心研究可能影响研究结果,因为不需要进行重新采样。然而,没有多少个人CT设备参数之间的差异。我们还执行外部验证和确认我们的模型具有良好的稳定性和准确性。(2)之间的异质性分组后可能存在由于训练集和验证集的患者数量不足。(3)Anlotinib,药物在中国开发,数据只能在中国人口。(4)这是一个真实的研究,和病人可能结合其他治疗方法治疗过程中,可能会影响结果的准确性。
5。结论
Anlotinib具有良好疗效的治疗晚期非小细胞肺癌。Radiomics在anlotinib的疗效有准确的预测。CE-CT-based radiomic模型有最好的预测潜在的预测anlotinib的功效,和模型预测变得更好时结合临床特点。
数据可用性
原始数据和源代码用于支持这项研究的结果已经存入GitHub库(https://github.com/ChuhuaiWang/data_analysis_code)。
信息披露
陈井宇和王Chuhuai co-first作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
宇陈和Chuhuai王同样贡献了这个工作。他们是co-first作者。司法院C和CH W完成了ROI细分,进行数据分析,撰写了手稿。Q C和JL W为这项研究提供了思想,设计研究,回顾了手稿。FF L、ZL Z和JL L进行统计分析研究。WNQ QJ H, GQ X为这项研究提供了技术支持。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金资助的中国(国家自然科学基金委),62131009,和国家研发项目为主要研究工具的中国自然科学基金,61927801。
补充材料
补充数据所示补充材料。CT扫描的文件包含协议(表S1), radiomic特征的类别(表S2),和radiomic分数的公式(附录S1)。kaplan meier NCE-CT队列的曲线如图S1和S2。(补充材料)