mir - 301 b - 3 - p控制乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵目标NR3C2

文摘

目标。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,和microrna已报告在乳腺癌发展发挥重要的监管作用。本研究旨在探讨的作用和潜在的分子机制mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌。方法。差分析和生存分析进行基于数据访问TCGA-BRCA数据集的识别目标microrna。进行了生物信息学分析预测microrna的下游靶基因。进行实时定量PCR检测mir - 301 b - 3的表达- p和核受体亚科3 C组的成员2 (NR3C2)。免疫印迹被用来评估NR3C2的蛋白表达。细胞计数kit-8试验进行评估乳腺癌细胞的增殖。Transwell进行分析来确定迁移和侵袭性乳腺癌细胞的能力。Dual-luciferase记者试验来验证目标关系mir - 301 b - 3 - p和NR3C2。结果。mir - 301 b - 3 - p是高架在乳腺癌细胞系和促进细胞增殖,迁移和入侵的生物功能在乳腺癌。NR3C2被验证为直接目标,mir - 301 b - 3 - p通过生物信息学分析和dual-luciferase记者分析,和NR3C2乳腺癌细胞系中表达下调。救援实验表明NR3C2参与的机制mir - 301 - b - 3 - p控制乳腺癌细胞的恶性表型。结论。本研究首次透露,mir - 301 b - 3 - p可以促进乳腺癌细胞增殖、迁移和入侵目标NR3C2,揭幕,mir - 301 b - 3 - p是一个小说在乳腺癌致癌物质。

1。介绍

作为一个复杂的和常见的疾病,乳腺癌是第五大原因,导致全球癌症相关的死亡。据估计,有2088849新确诊病例和626679人死亡的2018年乳腺癌,和数量不断增加1]。同时,患者经常发生肿瘤复发和转移,加强乳腺癌造成的威胁和全球引发了相当大的经济负担2]。作为一个高度复杂的疾病,患乳腺癌的病因是复杂的,包括各种环境因素和基因改变,火花细胞变化过程(3,4]。关于乳腺癌的临床治疗,有一定的副作用目前的治疗策略。例如,化疗是主要旨在延长病人的生存时间,但它不能区分正常细胞与癌细胞导致有限的疗效[5]。因此,研究人员的当务之急是取得进一步进展有关预防、诊断和治疗,从生物机制,以提高乳腺癌患者的预后和生存6]。

近年来,microrna的监管作用的发生、发展和转移的乳腺癌已引起极大的兴趣的人7]。水平的序列互补microrna与其目标之间的信使rna决定蛋白质表达的抑制机理。由于短miRNA-mRNA结合位点,单个目标多个mrna和microrna能调节其功能通过各种方法(8,9]。例如,mir - 1207 - 5 - p能够调节CDKN1A的表达和CDKN1B促进乳腺癌细胞增殖和细胞周期进程和STAT6互动(10]。mir - 497抑制乳腺癌转移和免疫反应或肿瘤免疫逃避针对CD274 [11]。因此,作为信号级联的关键因素,microrna是一种潜在的生物标记物可以应用于临床诊断和治疗乳腺癌的治疗目标和工具。

这项研究证实,mir - 301 - b - 3 - p可能是乳腺癌的预后的不利因素,通过生物信息学分析。研究表明,mir - 301 b - 3 - p作为癌基因扮演重要的角色在不同的人类癌症,如高档卵巢浆液性肿瘤(12),胃癌13),而非小细胞肺癌(14,严重影响病人的预后。然而,没有研究的角色mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌。结果,本研究旨在验证是否mir - 301 b - 3 - p控制乳腺癌的发展,探索其功能机制提供新的想法和策略治疗乳腺癌。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

表达谱包括microrna(正常:n= 104和肿瘤:n= 1103)和信使rna(正常:n= 113和肿瘤:n= 1109)乳腺癌从TCGA-BRCA下载数据集(https://portal.gdc.cancer.gov/)和微分分析进行筛选差异表达的microrna (DE_miRNAs)和差异表达mrna (DE_mRNAs)使用“刨边机”包(| logFC | > 2,p的< 0.01)。生存分析进行DE_miRNAs基于样本的临床数据证实目标microrna。miRDB (http://mirdb.org/),TargetScan (http://www.targetscan.org/vert_71/),miRTarBase (http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/php/index.php),母星(http://starbase.sysu.edu.cn/)数据库是用来预测的目标基因mir - 301 b - 3 - p,然后与表达下调DE_mRNAs TCGA-ESCA数据集,信使rna和终极目标。

2.2。细胞培养

正常的人类乳腺癌细胞系Hs 578 bst(没有。3131 c0001000200016),人类乳腺癌MCF7细胞行(没有。3111 c0001ccc000013), mda - mb - 231(没有。3111 c0001ccc000014)和SK-BR-3(没有。3111 c0001ccc000085),和293 t细胞系(没有。3111 c0001ccc000091)是用于dual-luciferase记者化验都从细胞系的国家基础设施资源访问(中国,北京)。Hs 578 bst和293 t细胞培养在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM;美国Hyclone)补充10%胎牛血清的边后卫。乳腺癌细胞保持在RPMI 1640(美国Hyclone)中含有10%的边后卫。所有的细胞都是5%的孵化器孵化有限公司₂在37°C。

2.3。细胞转染

mir - 301 b - 3 - p模拟及其相应的负控制(数控)模拟设计和合成了GenePharma(上海,中国)。核受体亚科3 C组的成员2 (NR3C2)超表达向量是由HonorGene(上海,中国)与pcDNA3.1空向量控制。mda - mb - 231细胞被播种到6-well板并保持12 h。此后,细胞cotransfected mir - 301 b - 3 - p模仿,NR3C2超表达向量,及其相应的数控使用Lipofectamine 2000试剂(美国CA英杰公司)根据制造商的指示。

2.4。实时定量PCR(存在)

从细胞总RNA提取使用试剂盒试剂(英杰公司)根据制造商的指示。然后,RNA转录成互补DNA (cDNA)通过使用PrimeScript逆转录分析工具包(豆类、辽宁、中国)。存在进行ABI StepOnePlus™实时PCR系统(美国应用生物系统公司)使用SYBR绿色混合(Toyobo、日本)。U6和GAPDH是用作内部引用mir - 301 b - 3 - p和NR3C2。使用2表达的定量值^−ΔΔCt方法。引物序列表中列出1。

2.5。免疫印迹

总蛋白提取使用里帕从细胞裂解缓冲(Beyotime,中国),由BCA蛋白质和蛋白质的浓度测量试验设备(热费希尔,美国)。蛋白质样品分离在钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)和转移到聚偏二氟乙烯(PVDF);EMD微孔,Billerica,妈,美国)膜有5%的脱脂牛奶。之后,细胞膜被孵化与主anti-NR3C2(1μg / ml, ab64457 Abcam,英国)和anti-GAPDH(1: 1000年,ab8245 Abcam,英国)在4°C,紧随其后的是杂交与辣根过氧化物酶(合)共轭二次抗体LgG h和l(合)(1:2000年,ab6721 Abcam,英国)。WesternLightning Plus-ECL (PerkinElmer)是用于蛋白质乐队可视化,和拉斯维加斯- 3000发光图像分析仪(富士)申请带分析。

2.6。细胞计数Kit-8 (CCK-8)测定

mda - mb - 231细胞(2×10³细胞/)接种到96孔板。CCK-8分析工具包(Dojindo实验室、东京、日本)来评估细胞增殖。0小时、24小时、48 h, h和72转染后,每增加了10μl CCK-8解决方案和细胞连续培养2 h。最后,每个在450 nm的吸光度被确定通过使用微型板块读者(Bio-Rad仪器、大力神、钙、美国)。

2.7。Transwell化验

Transwell插入(8μ米孔隙大小;美国康宁公司)被用于评估细胞迁移和入侵。对于迁移试验,5×10⁴mda - mb - 231细胞接种到参议院,而众议院充满了600μl预冷DMEM补充10%的边后卫来刺激细胞迁移。细胞培养48 h后,入侵细胞低钱伯斯是固定的,染色,水洗,干燥,最后在显微镜下观察和拍摄(100×,徕卡公司,位于德国)。实验重复三次。入侵检测的过程基本上是一样的迁移试验,除了参议院需要预镀与50μ耶普森l人工基底膜(1:8日,上海)。

2.8。Dual-Luciferase记者分析

互补脱氧核糖核酸片段的NR3C2 3′UTR包含mir - 301 b - 3 - p结合位点被PCR放大,插入到pGL3荧光素酶向量(WI Promega,麦迪逊,美国),导致野生型的建设(WT) NR3C2 (NR3C2-WT)。突变体(傻瓜)NR3C2 (NR3C2-MUT)建成使用的快速定点诱变工具包(美国安捷伦,罗斯维尔市,CA)。293 t细胞cotransfected NR3C2-WT或NR3C2-MUT记者向量和mir - 301 b - 3 - p模仿或数控模拟使用Lipofectamine 2000。48小时后,荧光素酶活性评估使用dual-luciferase记者分析工具(Promega)。

2.9。统计分析

每个实验重复独立至少三次。所有统计分析使用GraphPad Prism 8.0 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)软件。所有的数据都表示为平均值±标准偏差(SD)和由学生的两组之间的差异进行了分析t以及。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。mir - 301 b - 3 - p是调节人类乳腺癌

为了初步验证microrna的可能调节乳腺癌发展,微分分析基于microrna的表达谱从TCGA-BRCA数据集访问和86 DE_miRNAs获得(图1(一))。生存分析显示,患者的生存时间高mir - 301 - p - b - 3表达明显短于患者的低mir - 301 b - 3 - p的表达;因此,mir - 301 b - 3 - p可能是乳腺癌的不利预后因子(图1 (b))。此外,mir - 301 b - 3 - p被认为是一种癌基因在许多研究[15,16]。因此,我们发现其在乳腺癌细胞(图的表达式1 (c)),发现其表达在乳腺癌细胞MCF7, mda - mb - 231, SK-BR-3明显高于正常乳腺细胞Hs 578 bst。mir - 301 b - 3 - p是最重要的在mda - mb - 231细胞差异表达;因此,mda - mb - 231细胞系被选为后续实验。

3.2。Upregulation mir - 301 - b - 3 - p促进扩散,乳腺癌细胞迁移和入侵的能力

进一步调查是否mir - 301 b - 3 - p控制乳腺癌进展,CCK-8化验进行评估乳腺癌细胞增殖和transwell试验进行评估迁移和入侵。mir - 301 b - 3 p模仿和数控模拟瞬变转染到mda - mb - 231细胞,存在是用于检测转染效率(图2(一个))。CCK-8试验发现,与对照组相比,mda - mb - 231细胞转染的可行性和mir - 301 b - 3 - p模拟(图的风险高2 (b))。此外,transwell分析显示,与对照组相比,迁移的数量和侵入性mda - mb - 231细胞显著增加mir - 301 b - 3 - p模仿组(图2 (c))。集体,上述结果表明,mir - 301 b - 3 - p可以调节乳腺癌进展作为癌基因。

3.3。NR3C2直接的目标mir - 301 b - 3 - p

以前,我们已经公布,mir - 301 b - 3 - p作为癌基因可以调节乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵。接下来,mir - 301 b的分子机制- 3 - p促进乳腺癌的进展是探索和验证。使用微分分析(图2146 DE_mRNAs被获得3(一个))。miRDB、TargetScan miRTarBase,母星数据库是用来预测的目标基因mir - 301 b - 3 - p,然后与表达下调DE_mRNAs TCGA-ESCA数据集。5 DE_mRNAs (TGFBR2 NR3C2、TP63 HOXA5,和CFL2)的结合位点和mir - 301 b - 3 - p(图得到3 (b)),相关分析发现NR3C2高度相关,mir - 301 - b - 3 - p,和生存分析显示,患者高NR3C2表达式有更好的预后(数字3 (c)- - - - - -3 (d))。存在建议NR3C2的表达在乳腺癌细胞mda - mb - 231具有明显低于在正常乳腺细胞Hs 578 bst(图3 (e))。TargetScan数据库是用来预测的结合位点序列mir - 301 b - 3 - p NR3C2 3′UTR。Dual-luciferase记者分析表明overexpressing mir - 301 b - 3 - p NR3C2-WT组可以显著抑制荧光素酶活性但没有明显的影响,在NR3C2-MUT组(图3 (f))。此外,存在和免疫印迹显示NR3C2 mRNA和蛋白表达显著减少mir - 301 b - 3 - p过度(数字3 (f)和3 (g))。总的来说,上述结果公布,NR3C2的直接目标mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌。

3.4。mir - 301 b - 3 - p促进乳腺癌细胞增殖,迁移,并通过有针对性的沉默NR3C2入侵

的致癌作用mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌进展和目标之间的关系mir - 301 b - 3 - p和NR3C2已经通过一系列的实验验证。救援实验进行确认是否mir - 301 b - 3 - p促进乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵能力通过直接瞄准NR3C2。mda - mb - 231细胞转染被分成3组:数控模拟+ oe-NC, mir - 301 b - 3 p模仿+ oe-NC和mir - 301 b - 3 - p模仿+ oe-NR3C2。为了更好地执行后续在体外功能性实验,首先我们发现mir - 301的表达——b - 3 - p和NR3C2在上述3组细胞,发现overexpressing mir - 301 b - 3 - p明显抑制NR3C2 mRNA表达,而恢复NR3C2显示无效的表达式mir - 301 - b - 3 - p(数字4(一)和4(b))。CCK-8试验显示,与数控模拟+ oe-NC组相比,upregulation mir - 301 - b - 3 - p明显促进的生存能力和发展能力mda - mb - 231细胞。相比之下,mir - 301 b - 3 - p模仿+ oe-NC组,mda - mb - 231细胞增殖能力恢复在某种程度上,恢复NR3C2表达式(图4(c))。transwell化验,迁徙和mda - mb - 231细胞的入侵能力显著增强overexpressing mir - 301 b - 3 - p,这是明显抑制和恢复NR3C2表达式(图4(d))。综上所述,mir - 301 b的促进作用——3 - p细胞增殖,迁移和入侵乳腺癌细胞可以压抑overexpressing NR3C2在某种程度上。换句话说,mir - 301 b - 3 - p促进乳腺癌的恶性进展目标下调NR3C2。

4所示。结论

背后的原因治疗后容易复发的乳腺癌患者的常规治疗策略缺乏敏感性和特异性,这表明高需求系统的治疗。相反,越来越多的证据表明,microrna是癌症恶化的重要监管因素,他们可以作为一种新的诊断工具以及有价值的治疗方法(17,18]。在目前的研究中,我们发现mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌细胞系升高,明显影响患者的预后。因此,我们推测,mir - 301 b - 3 - p可能与乳腺癌的恶性进展密切相关。为了验证这一推测,我们构建了mir - 301 b - 3 - p超表达模型,发现upregulation mir - 301 b - 3 - p明显提高了增长趋势和转移性乳腺癌细胞的潜力。

mir - 301 b - 3 - p是一种新发现的microrna。尽管一些研究,对恶性发展的促进作用逐渐多种人类癌症的报道,这表明,mir - 301 b - 3 - p通常作为癌基因功能。在前列腺癌(PC),低氧诱导mir - 301 b - 3 - p可能促进PC细胞增殖、迁移,并通过针对入侵LRP1B [15]。人等。19)报道,USP13直接的目标mir - 301 b - 3 - p,它可以表达下调mir - 301 b - 3 - p过度,导致PTEN蛋白表达降低,因此促进膀胱癌的发生。在这些研究中,没有研究揭幕表达式和mir - 301的作用- b - 3 - p在乳腺癌。尽管如此,当前的研究支持我们的发现在某种程度上,mir - 301 b - 3 - p作为癌基因调控乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵。在这项研究中,我们发现调节mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌预后可能的不利因素,通过生物信息学分析,表明mir - 301 b - 3 - p可能与乳腺癌的恶性进展密切相关。体外实验也清楚地显示的促进效应mir - 301 b - 3 - p细胞增殖,迁移和入侵乳腺癌细胞。这些发现非常填补的空缺mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌的研究。

此外,我们发现NR3C2 mir - 301的直接目标- b - 3 - p在乳腺癌。杨et al。20.mir - 301]曾经提到了针对关系- b - 3 - p和NR3C2对胰腺癌的一份报告中。盐皮质激素受体(MR)基因编码先生,NR3C2是一种转录因子在调节电解质平衡中扮演着关键角色(21]。据报道,NR3C2在口腔鳞状细胞癌中表达的不好22),透明细胞肾细胞癌(23),急性髓系白血病(24)和NR3C2过度抑制扩散,肿瘤细胞的迁移和血管生成。在这项研究中,我们发现NR3C2 underexpressed在乳腺癌细胞系和overexpressing NR3C2抑制增殖、迁移,与乳腺癌细胞入侵与NR3C2在其他癌症的研究一致。此外,研究人员报道,低水平的先生预测患者的预后不良肺癌和结肠癌25,26]。NR3C2表示的差别,我们还发现,对这些基因的乳腺癌患者的预后不利,而备份NR3C2作为标记的可能性为乳腺癌患者的预后。

总之,我们发现mir - 301的表达模式和角色——b - 3 - p和NR3C2在乳腺癌细胞和证实,mir - 301 b - 3 - p促进乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵目标沉默NR3C2,这有助于提供研究支持乳腺癌的靶向药物的设计。然而,这项研究部分是有限的我们不做一个更深层次的探索的下游信号通路NR3C2压抑的乳腺癌的恶性发展。因此,我们将调查的相对完整的调节轴mir - 301 b - 3 p / NR3C2 /信号通路在以下研究,以提高乳腺癌的治疗状况。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

附加分

1。mir - 301 b - 3 - p在乳腺癌和调节能促进细胞增殖,迁移和入侵。2。NR3C2在乳腺癌表达下调,抑制细胞增殖,迁移和入侵。3所示。mir - 301 b - 3 - p促进乳腺癌的恶性进展NR3C2的靶向表达下调。

同意

所有作者同意提交出版的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析、起草和修改这篇文章,给了最后批准的版本发布,并同意负责所有方面的工作。

确认

作者要感谢嘉兴市科技计划项目民生科技创新特殊(2019 ad32249)。

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