文摘

介绍。本研究的目的是探索afatinib的疗效和安全性在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变基于真实的证据。材料和方法。从PubMed符合现实世界的研究发现,Cochrane图书馆、Embase。科克伦指南是用来评估纳入研究的质量。科克伦的问测试和我²统计数据被用于非均质性分析。结果。25项研究包括在这个荟萃分析;九个研究中定性的描述性分析。总结疾病控制利率(DCR) 87.6%(81.5%, 92.7%),和整体回应率(ORR) 58.9% (48.8%, 68.7%)。池中位无进展生存(PFS)为12.4(10.3,14.5)个月,平均失效到达时间(TTF)为15.4(13.6,17.2)个月,中位总生存期(OS)是31.6(26.7,36.5)个月。不良事件(AEs)的总发生率为皮疹、腹泻、甲沟炎,和粘膜炎71.4%(64.4%,77.9%),70.4%(60.1%,79.8%),52.1%(41.9 62.3%)和36.5%(29.5%,43.8%),分别为。严重不良事件的发生率(节约,等级≥3)腹泻、皮疹、甲沟炎,和粘膜炎9.7%(6.8%,13.1%),5.8%(4.5%,7.2%),3.8%(2.0%,6.2%)和2.1%(1.0%,3.6%),分别为。PFS和操作系统之间的差异afatinib non-full-dose(< 40毫克)和足量(> 40毫克)组不显著( )。然而,奥尔剂量组为78.5%(66.7%,88.4%),明显高于在non-full-dose组(56.8%,77.9%)(67.8%)。结论。的疗效和安全性afatinib已经被现实的证据证实在晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变,与随机对照试验的结果一致。在实际环境中,tolerability-guided剂量调整可能不会影响afatinib功效。

1。介绍

肺癌是癌症相关死亡的主要原因,严重威胁人类健康1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占超过80%的肺癌(2]。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变已确定在大约50%的亚洲和10 - 15%的白种人肺腺癌患者3,4]。目前,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),包括埃罗替尼、吉非替尼,dacomitinib afatinib, osimertinib,标准的一线治疗晚期非小细胞肺癌患者与表皮生长因子受体突变(5]。

Afatinib是一个不可逆转的第二代ErbB家族拦截器(6),已批准作为非小细胞肺癌患者的一线治疗EGFR外显子19删除或外显子21 L858R替换突变(7]。2013年,afatinib批准全球作为EGFR-mutant NSCLC患者的一线治疗(5,8]。的LUX-Lung 3/6/7试验表明afatinib先进EGFR-mutant NSCLC的治疗有明显的效应(9- - - - - -12),可能会提供一个更好的疗效比第一代EGFR-TKIs [13]。此外,基于随机对照试验的荟萃分析(相关的)已经表明,afatinib延长无进展生存(PFS),增加了总生存期(OS),总体反应率(ORR) [14]。然而,afatinib是否能够有效的特定人群仍然是有争议的因为个随机对照试验排除标准(14,15]。此外,afatinib限制其临床应用的不利影响16]。因此,调整剂量策略指导下耐受性可以产生临床效益基于个随机对照试验的数据14,16),需要通过实际证据证明(RWE)的数据。

不可否认,相关的信誉可以推断从因果关系,因此被认为是临床研究的金标准;然而,相关的可能不能反映真实的实践由于严格的入选标准(17]。患者在现实世界中,可能存在许多的不同特点与相关的。RWE-based研究收集数据的病人作为一个整体在临床实践中根据当地政府规定,克服相关的固有的局限性,可以评估病人的疗效和安全性信息在现实世界中(18,19]。因此,它是至关重要的确认使用RWE afatinib数据的有效性和安全性。此外,一项研究基于实际数据证明afatinib剂量调整减少药品不良反应的强度和频率不影响效果(20.]。尽管RWE导致某些临床影响因素的评价,剂量调整的影响,脑转移,突变类型,和东部合作肿瘤组性能状态(ECOG-PS)的疗效和安全性afatinib仍然遥遥无期。

因此,我们进行了荟萃分析基于真实afatinib数据在晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变。我们所知,这是第一个荟萃分析基于RWE探索afatinib在晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性与表皮生长因子受体突变。在这项研究中,有关RWE Embase, PubMed和Cochrane图书馆数据库进行了分析。这里,我们旨在全面分析afatinib在非小细胞肺癌患者的疗效和安全性与先进的表皮生长因子受体突变基于真实的证据。此外,我们tolerability-guided剂量调整的影响进行了探讨,脑转移,突变类型和ECOG-PS。

2。材料和方法

这个荟萃分析的指导方针进行荟萃分析(棱镜)声明21]。

2.1。数据源

相关研究在电子数据库搜索和标识,包括Embase, PubMed和Cochrane图书馆(更新到2020年12月31日)。主要包括搜索关键词“afatinib”、“非小细胞肺癌、非小细胞肺癌”,“肺腺癌,”和“adenosquamous癌”搜索进行了基于主题和自由词的组合。此外,手动搜索确定引用的文献获得额外的信息关于执行程序。没有语言的限制适用于目前的荟萃分析。

2.2。包含和排除标准

在目前的研究中,使用的入选标准如下:(i)受试者晚期EGFR-mutated NSCLC患者诊断的组织学和细胞学;(2)研究报告有效性(奥尔,疾病控制(DCR),操作系统,PFS,和时间失败(TTF))或安全(不良反应/严重不良反应)的afatinib治疗非小细胞肺癌;(3)研究报告有效性和安全性的差异基于不同群体,包括不同afatinib剂量(全剂量(40毫克/天为6个月以上)vs。non-full剂量(< 40毫克/天,6个月或40毫克/天减少前6个月)),(外显子19删除突变类型vs。21 L858R少见,外显子vs。罕见的,外显子19删除vs。21外显子L858R)、ECOG-PS (0 - 1vs。2 - 4)和脑转移;RWE (iv)的研究类型。

排除标准如下:(i):研究,包括信件,评论,和评论;(2)研究缺乏定量分析所需的参数(包括的意思是,样本大小,标准偏差的实验组和对照组连续变量所需的荟萃分析),不能通过其他数据的转换研究中(注册为定性描述研究);(3)研究缺乏基本信息,如性别、年龄、肿瘤分类、ECOG-PS,报告的有效性(PFS和TTF) afatinib(注册为定性描述研究);个随机对照试验(iv)的研究类型。此外,只有一项研究(包含完整信息)提取如果不止一个研究发表使用相同的数据。

2.3。数据提取和质量评估

在目前的研究中,两个独立的研究人员参与了数据提取。可用数据包括第一作者姓名、出版时间、性别、样本大小、历史,国家,年龄阶段,奥尔,DCR,操作系统,PFS, TTF和不良反应。提取表后被交换两个研究人员完成了上述数据提取工作。在提取结果不一致通过讨论解决。

2.4。统计分析

占据软件(版本11.0)是用于统计分析。发病率(IR)和95%可信区间(CI)被用作效果评估奥尔的发病率,DCR、AEs和节约NSCLC患者管理afatinib。中位数(95% CI)被用来评估PFS的个月,操作系统,和TTF,加权平均差(大规模杀伤性武器)和95%可信区间是利用综合指数的影响量。相对危险度(RR)和95%置信区间被用作效应量的综合指数,全面评估不同的奥尔,DCR,不良反应的发生率在两组之间。此外,分析了OS / PFS使用风险风险(人力资源)和95%可信区间。如果这项研究没有直接报告人力资源(95% CI)的操作系统和PFS但中位数生存和log-rank报道 - - - - - -价值non-full剂量vs。足量的afatinib、人力资源(95% CI)可以使用之前描述的方法转换(22]。

科克伦的问测试和我²统计数据被用来执行异质性分析(23]。使用一个随机模型如果异质性得到( ,我²> 50%);相反,采用固定后果模型。此外,评估上述因素的影响在PFS的组合结果,进行亚组分析在PFS基于afatinib的时间管理和数据来源(在学习或通过转换直接下属)。此外,灵敏度分析进行评估的影响分别通过分析相关研究结果相结合。最后,Egger测试(24)是用于分析两组之间的发表偏倚。

3所示。结果

3.1。包括研究的文献综述及特点

总的来说,994年,990年和281年的研究探索Embase, PubMed,分别和Cochrane图书馆数据库(图1)。消除重复的研究后,总共有1525项研究,与1479项研究进一步排除在外,因为这些不符合入选标准评估后抽象和标题。在剩下的46个研究中,12个相关研究确定读完全文。手工检索没有发现任何研究,可以包含在当前的分析。最后,共有25个研究[20.,25- - - - - -33包括(表)有足够的数据1)。总共9个研究[34- - - - - -41)包含在当前的定性的描述性分析(表2)。

3.2。研究特点

25注册研究发表在2014年和2020年之间。研究领域主要是在亚洲。此外,19日1和5的研究进入了一线,二线,分别和混合人群。

3.3。荟萃分析基于RWE Afatinib的疗效和安全性

总共15个研究DCR(图的结果2(一个))和奥尔(图2 (b))。在这15个研究中,异质性是统计学意义(我²> 50%, ),DCR和合并后的结果为87.6%(95%可信区间(81.5%、92.7%)),和first-line-only组之间的差异(90.8%;95%可信区间(86.2%、94.6%))和二线集团(74.8%;95%可信区间(52.5%、92.0%))不显著( )。奥尔总和为58.9%(95%可信区间(48.8%、68.7%))。之间的差异或者first-line-only组(70.8%;95%可信区间(67.2%、74.3%))和二线集团(22.7%;95%可信区间(16.8%、40.2%))是重要的( )。

此外,共有12个研究表明PFS afatinib的结果(图3(一个))和异质性是统计学意义(我²> 50%, )。合并后的中位数PFS是12.4个月(95% CI [10.3, 14.5])。PFS, first-line-only组之间的差异(13.6个月;95%可信区间[12.4,14.7])和二线集团(6.1个月;95%可信区间[2.3,9.9])是重要的( )。此外,四个研究报道TTF结果(图3 (b))。异质性是统计学意义(我²> 50%, ),和结合TTF中位数为15.4个月(95% CI [13.6 - -17.2])。TTF first-line-only组之间的差异(15.7个月,95% CI[13.4, 18.0])和混合组(14.4个月,95% CI[11.5, 17.3])不显著( )。七项研究报告OS afatinib患者结果(图3 (c))。这七个研究之间的异质性检验是统计学意义(我²> 50%, )。合并后的操作系统中位数为31.6个月(95% CI [26.7 - -36.5])。

总共12项研究报告腹泻的发病率,粘膜炎、皮疹和10项研究报告的总发病率甲沟炎,包括任何年级(数字4(一)- - - - - -4 (d))和分数≥3(数据5(一个)- - - - - -5 (d)),分别。结果显示,最常见的AEs是腹泻、粘膜炎、皮疹、甲沟炎,发生率为70.4%(95%可信区间(60.1%、79.8%))(图4(一))、36.5%(95%可信区间(29.5%、43.8%))(图4 (b))、71.4%(95%可信区间(64.4%、77.9%))(图4 (c))和52.1%(95%可信区间(41.9%、62.3%))(图4 (d)),分别。同时,共同节约的发生率(≥3级)腹泻、粘膜炎、皮疹、甲沟炎是9.7% (95% CI(6.8%、13.1%))(图5(一个))、2.1%(95%可信区间(1.0%、3.6%))(图5 (b))、5.8%(95%可信区间(4.5%、7.2%))(图5 (c))和3.8%(95%可信区间(2.0%、6.2%))(图5 (d)),分别。

此外,疲劳的总发生率为15.1%(95%可信区间(4.1,30.9),补充图1)和严重的疲劳的发生率为0.8%(95%可信区间(0.0,2.2),补充图2)。总和严重的丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高8.3% (95% CI(0.0%、31.0%))(补充图1 b)和0.7%(95%可信区间(0.0%、2.3%))(补充图2 b),分别。总发病率和严重的天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高了6.2% (95% CI(0.0%、34.3%))(补充图1 c)和0.3%(95%可信区间(0.0%、1.5%))(补充图2摄氏度),分别。总发病率和严重的间质性肺病(ILD)为1.1%(95%可信区间(0.1%、2.9%))(补充图1 d)和0.7%(95%可信区间(0.0%、2.3%))(补充图二维),分别。最后,除了皮疹和疲劳,所有研究中观察到显著的异质性是包含其他指标(我²> 50%, )。

3.4。影响Tolerability-Guided Afatinib剂量调整

相比于40毫克/天的剂量,57.8%(1917/3319)患者服用non-full剂量的afatinib(表1)。七(8组研究数据)的研究报道PFS non-full-dose和足量组(图6(一))。其中,在四个小时(95% CI)研究(5组数据)被转换获得。这些数据并没有显著的异质性(我²< 0.0%, )。对合并后的结果,人力资源是1.2(95%可信区间(0.9,1.5); )(表3,图6(一)),这表明,剂量减少不影响治疗效果PFS。的PFS non-full-dose组5.0 - -14.2个月,而PFS剂量组是3.0 - -15.7个月。合并后的结果,大规模杀伤性武器−1.6个月(95% CI(−5.7, 2.5))(图6 (b))。两项研究报道的不同操作系统non-full-dose和足量组(图之间的风险6 (c))。异质性检验的结果表明,两组之间的异质性不显著(我²< 0.0%, );因此,对合并后的结果,人力资源是1.03(95%可信区间(0.69,1.5); ),这表明,减少剂量并不影响治疗效果的操作系统。

三个研究报道的区别DCR和奥尔基于不同afatinib剂量。的非均质性及在这些研究是重要的(我²> 50%, )。non-full-dose组(88.0%,99.4%)(95.1%)呈现类似剂量组的DCR [95.6% (90.3 99.1%)]。合并后的结果,RR 0.9(95%可信区间(0.8,1.0); )(图7(一))。此外,奥尔的异构性测试的结果我²< 50%, 。non-full-dose组(67.8(56.8%、77.9%))提出了一个奥尔显著低于最大剂量组(78.5 (66.7%、88.4%))。合并后的结果,RR 0.8(95%可信区间(0.7,0.9); )(图7 (b))。尽管PFS和操作系统的差异不显著,或者是更高的剂量组相比non-full-dose组。

两项研究报道差异总AEs基于足量和non-full-dose组。显著的异质性总AEs在腹泻和皮疹(我²> 50.0%; )但在粘膜炎和甲沟炎(没有被观察到我²> 50.0%, )(图8(一个))。的非均质性腹泻、皮疹和甲沟炎(≥3级)不显著(我²> 50.0%, )(图8 (b))。总发病率的AEs和节约,包括腹泻、皮疹、粘膜炎、甲沟炎,皮肤干燥,瘙痒,显示下降趋势non-full-dose组(表4),这表明tolerability-guided剂量调整缓解afatinib-related副作用。

3.5。Afatinib子群对疗效和安全性的影响

两项研究报道差异DCR和奥尔脑转移。的dcr无转移组和脑转移组94.6%(91.3%,97.3%)和89.1%(82.2%,94.6%),分别为。的或者无转移组和脑转移组74.9% (95% CI(69.1%、80.2%))和61.8%(95%可信区间(52.2%、71.0%)),分别。的差异及(RR: 1.0, 95% CI (0.9, 1.1); )和奥尔(RR: 2.0, 95% CI (0.5, 7.6); )(数据9(一个)和9 (b))并不重要。

此外,两项研究报道及/或突变类型之间的差异。的dcr外显子19删除组,21外显子L858R集团和常见组分别为94.0%(95%可信区间(97.4%,89.4))、92.7%(95%可信区间(80.5%、99.7%))和92.8%(95%可信区间(97.2%、100.0%)),分别。的差异及外显子19删除vs。罕见集团(RR: 1.1, 95% CI (0.9, 1.2); )和外显子21 L858Rvs。罕见集团(RR: 1.1, 95% CI (0.9, 1.3); )不显著(图9 (c))。奥尔的外显子19删除组,21外显子L858R集团和常见组分别为71.9%(95%可信区间(64.3%、78.9%))、69.1%(95%可信区间(55.2%、84.0%))和59.9%(95%可信区间(41.3%、77.4%),分别为。外显子19的差异或者删除vs。常见组(RR: 1.3, 95% CI [0.9, 1.9], )和外显子21 L858Rvs。罕见集团(RR: 1.3, 95% CI (0.9, 2.0); )不显著(图9 (d))。

此外,两项研究报道PFS脑转移患者基于足量和non-full-dose组(补充图3)。对合并后的结果,人力资源是2.4(95%可信区间(0.9,5.9); )。此外,合并后的结果表明,外显子19删除组中的PFS无疑是高于罕见突变组(人力资源:0.2,95% CI (0.1, 0.4); ),和PFS的病人没有脑转移患者明显低于脑转移(人力资源:0.5;95%可信区间(0.4,0.8); )(补充图3 b)。没有观察到显著差异ECOG-PS (0 - 1)vs。ECOG-PS(≥2)(人力资源:0.3,95% CI (0.1, 1.4); )(补充图3 b)。然而,两者之间的异质性的研究是重要的(我²= 59.4%)(图6 (c))。

3.6。敏感性分析和发表偏倚

发表偏倚和敏感性分析进行研究的结果。敏感性分析结果显示,没有一个包括研究有明显影响的综合结果PFS足量和non-full-dose组之间。PFS的组合结果范围从人力资源:1.1(95%可信区间[0.8,1.4])人力资源:1.3 (95% CI [0.9, 1.7]) ( )后删除任何单一的研究。此外,食叶蛾试验表明,发表偏倚在目前的荟萃分析不显著( )。

4所示。讨论

基于个随机对照试验数据,分析显示,在EGFR-mutated NSCLC的一线治疗,没有确凿证据表明afatinib是更有效的比吉非替尼和埃罗替尼15]。与此同时,王等人进行了荟萃分析的相关先进的非小细胞肺癌的安全性和有效性评估afatinib与化疗和第一代EGFR-TKIs相比。他们的研究结果显示,与对照组相比,afatinib治疗明显增加奥尔(RR: 1.8, 95% CI[1.1 - -2.9])和改进的PFS(人力资源:0.5;95%可信区间)和改进的操作系统(人力资源:0.9,95% CI [0.8 - -0.9])。在安全方面,不良事件的发生率(≥3级)如下:腹泻(11.8%)(RR: 8.9, 95% CI[5.3 - -14.9]),口腔炎(4.8%)(RR: 6.4, 95% CI[1.2 - -32.7]),和皮疹(10.7%)(RR: 7.3, 95% CI [1.5 - -34.1]) (14]。在这个RWE-based荟萃分析,结果证实了afatinib奥尔58.9% (48.8,68.7),PFS 12.4个月(10.3,14.5),TTF 15.4个月(13.6,17.2),和操作系统31.6个月(26.7,36.5),这是符合个随机对照试验的结果。严重不良事件的发生率(≥3年级,节约)腹泻、皮疹、甲沟炎,和粘膜炎9.7%(6.8%,13.1%),5.8%(4.5%,7.2%),3.8%(2.0%,6.2%)和2.1%(1.0%,3.6%),分别为。此外,在目前的研究中,afatinib first-line-only组的疗效明显优于二线治疗。因此,afatinib的疗效和安全性已被证实,RWE。

tolerability-guided剂量调整的效果仍然是有争议的。以前,有人建议,40毫克是一线的推荐剂量afatinib治疗(10]。最近的一项研究显示,PFS的non-full-dose组是12.8个月,而PFS剂量组是11.0个月;然而,差异不显著(人力资源:1.3,95% CI [0.9 - -2.0]) (42]。杨等人报道,afatinib作为初始剂量30毫克每日提供了一个类似的反应率和PFS作为40毫克每日的初始剂量(43]。在当前RWE-based荟萃分析,结果显示,PFS和操作系统之间的差异afatinib non-full-dose组(< 40毫克)和最大剂量组(> 40毫克)不显著( )。然而,奥尔剂量组为78.5%(95%可信区间(66.7%、88.4%)),这是明显高于non-full-dose组(67.8%;95%置信区间[56.8,77.9])。因此,现实世界的数据表明,减少afatinib剂量不产生负面影响疗效;应使用完整的剂量治疗非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变如果公差允许。

此外,严重药品不良反应通常导致减少剂量或停药。许多临床试验报道,afatinib 40毫克每日起始剂量呈现严重的药物不良反应,包括皮疹、甲沟炎,和腹泻11,12,44]。40毫克每日afatinib提出了一个三年级的发病率明显高于皮疹(16%vs。0%)和腹泻(100%vs。比30毫克每日afatinib (41%)45]。在目前的研究中,不良事件的频率和严重程度(包括腹泻、皮疹、粘膜炎、甲沟炎、和瘙痒)较高的患者管理40毫克每日afatinib比那些服用30毫克afatinib日报。然而,两组的不良反应的差异tolerability-guided afatinib剂量调整并不重要。此外,与40毫克/天的剂量相比,57.8%(1917/3319)的患者接受afatinib剂量更低,只有0.5%(18/3319)的患者接受更高afatinib剂量;这可能部分解释相关的低耐受性和高毒性afatinib每天40毫克。然而,应该注意的是,抗癌功效的奥尔afatinib 30毫克每日不超过40毫克剂量。此外,不良反应的发生率和严重程度显示下降趋势在接受non-full剂量的病人中,这表明tolerability-guided剂量调整缓解afatinib-related副作用。因此,现实世界的数据支持,剂量调整根据公差可以引导一次不良反应发生。

除了afatinib剂量,临床脑转移等因素会影响晚期EGFR-mutant NSCLC患者的结果(46]。在LUX-Lung 6试验中,脑转移患者的平均PFS afatinib治疗是低于无脑转移的患者47),这是按照我们的结果,表明脑转移是一个影响因素基于afatinib晚期EGFR-mutant NSCLC患者的剂量。

目前的研究是第一个RWE-based荟萃分析探索先进EGFR-mutated NSCLC患者的疗效和不良反应。然而,存在一些限制在当前的研究中:(1)包括一些研究的小样本大小影响某些结果的荟萃分析指标;(2)不可能评估纳入研究的方法学质量和质量结果的影响在这个RWE研究由于缺乏合适的质量评价工具;(3)亚组分析是比较不上执行第一代或第二代EGFR-TKIs afatinib埃罗替尼,dacomitinib,吉非替尼。

总之,afatinib EGFR-mutated NSCLC患者安全有效的一线治疗,和tolerability-guided afatinib剂量调整可能不会影响患者的PFS。执行这项研究基于现实世界的数据,反映了信息在现实世界的病人疗效和完全补偿相关的缺点。

缩写

置信区间:	置信区间
DCR:	疾病控制速度
ECOG-PS:	东部合作肿瘤组的性能状态
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
人力资源:	危害的风险
红外光谱:	发病率
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
或者:	整体反应率
操作系统:	总生存期
PFS:	无进展生存
个随机对照试验:	随机临床试验
RR:	相对风险
莱茵集团:	真实的证据
TTF:	时间失败
TKIs:	酪氨酸激酶抑制剂
大规模杀伤性武器:	加权平均差
AE:	不良事件
SAE:	严重不良事件。

数据可用性

原始数据支持这个手稿的结论将由作者提供,没有过度的预订,任何合格的研究人员。

信息披露

早期版本的抽象的手稿已经作为文摘2021年ASCO会议。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

张Lemeng、罗Yongzhong和陈Jianhua的概念和设计进行研究,程天利和杨华参与数据的采集。李潘Changqie,海涛,江周进行数据的分析和解释。张Lemeng和罗Yongzhong参与研究的设计和准备,修订后的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

本研究是国家自然科学基金会赠款支持湖南省(2020 jj4418和2020 rc3067),临床医疗技术创新引导工程(2020 sk51112),湖南省自然科学基金国家健康委员会(B2019091和20201286),自然科学基金委长沙科技局(Kq1901084、Kq1901080 Kq2001024),中国癌症基金会(NCC2018B58),湖南省重点研发项目(2017 wk2061),和回族局域网公共基础(HL-HS2020-1)。

补充材料

补充图1:各种不良事件发生率的荟萃分析结果afatinib治疗后在先进的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变:(A)疲劳的发生率;(B)的发生率增加丙氨酸转氨酶(ALT);(C)的发生率增加了天冬氨酸转氨酶(AST)水平;和(D)间质性肺病(ILD)的发生率。补充图2:荟萃分析结果严重不良事件的发生率afatinib治疗后在先进的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变:(A)疲劳的不良反应发生率;(B)的不良反应发生率增加的丙氨酸转氨酶(ALT)水平;(C)的不良反应发生率增加的天冬氨酸转氨酶(AST)水平;和(D)不良反应发生率间质性肺病(ILD)。补充图3:风险的荟萃分析结果afatinib治疗后无进展生存(PFS)与表皮生长因子受体突变:先进的非小细胞肺癌脑转移组之间(A) PFS与non-brain转移组和(B)之间的PFS外显子19删除vs。罕见的,外显子19删除vs。外显子21 L858R,脑转移(没有比是的),和ECOG-PS(0 - 1)与ECOG-PS (≥2)。(补充材料)