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研究文章|开放获取
刘骏,Shan-Qiang张质Li Jing Chen Jia-Xi陈,相信,韩Yu-Shuai Wenjie戴,冲尾段谢序跋,李, ”识别RCL1和基因研究的四个签名的预后意义的小说在HCC患者的潜在生物标志物”,肿瘤学杂志, 卷。2021年, 文章的ID5574150, 20. 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5574150
识别RCL1和基因研究的四个签名的预后意义的小说在HCC患者的潜在生物标志物
刘骏
,1
Shan-Qiang张,1
陈京,2
质李,2
Jia-Xi陈,2
相信陆,1
Yu-Shuai汉,2
蕴结戴,1
冲尾段谢,1
和
季成李1,2
1医学研究中心,附属曰贝人民医院,汕头大学医学院,512025年韶关,中国
2细胞生物学研究所、浙江大学、杭州310058年,中国
文摘
背景。肝细胞癌(HCC)是一种高度恶性的疾病,它的特点是迅速发展,五年生存率低。目前,没有有效的方法监测肝癌的治疗和预后。方法。转录组和肝细胞的基因表达谱获得癌症基因组图谱(TCGA)计划,国际癌症基因组协会(ICGC)和基因表达综合(GEO)数据库。随机森林方法应用于构建一个基于RNA的基因研究的四个预后模型终端磷酸环化酶1 (RCL1)表达式。kaplan meier方法进行评估的预后价值RCL1,长非编码rna (AC079061, AL354872, LINC01093)和基因研究的四个签名(SPP1、MYBL2 TRNP1,FTCD)。我们检查了RCL1表达式之间的关系和免疫细胞浸润,肿瘤突变负担(三甲)和微卫星不稳定性(MSI)。结果。多个数据库的结果表明RCL1的异常表达与临床结果有关,免疫细胞浸润,三甲,MSI在肝细胞癌患者。与此同时,我们发现长非编码rna (AC079061、AL354872 LINC01093)和RCL1显著coexpressed肝癌患者。我们也证实了基因研究的四个签名是一个独立的肝细胞癌患者的预后因素。Ferroptosis潜力指数,发现免疫分子,检查站和临床特征与风险评分有明显相关性。接受者操作特征曲线下的面积值模型0.7 - -0.8在训练集和验证集,表明高鲁棒性的基因研究的四个签名。然后我们建立了一个计算图表,方便在临床实践中使用。结论。我们的研究表明,RCL1和一种新型的基因研究的四个签名可以作为肝细胞癌患者的预后预测临床结果的生物标志物;和这个模型可能协助监测HCC患者个性化治疗在临床实践中。
1。介绍
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌全球第三个癌症相关死亡的最常见原因(1]。尽管各种诊断和治疗策略,包括级联筛查和免疫疗法,是被收养的,肝癌的总体发病率和死亡率增加了(2]。在欧洲和美国,肝细胞癌的5年生存率是18%,其死亡率仅次于胰腺癌(3]。值得注意的是,中国整体为肝癌患者5年生存率仅为12% (4]。然而,肝细胞癌的分子机制发展仍然未知。因此,识别新的生物标志物,可以准确地预测肝癌预后的监测具有重要意义和发展个性化的治疗策略和预防肝癌复发。
磷酸核糖核酸终端环化酶1 (RCL1)编码一个高度保守的RNA 3-terminal磷酸化环化酶(如蛋白质、RNA成熟过程中扮演着重要的角色在18岁和核糖体生物起源5,6]。RCL1广泛表达于各种组织相对更高的表达式在肝脏和脂肪组织(https://gtexportal.org/home/gene/RCL1)。最近的研究表明,RCL1表达在人类的大脑,和它的删除与抑郁症的发生(7]。进一步研究表明,RCL1的表达增加大脑的发展,和RCL1删除会导致多种神经系统疾病(8]。然而,RCL1的表达及其在肝细胞癌预后价值尚未报道。
在这项研究中,RCL1 mRNA表达水平的肝癌组织和邻近的正常组织中检测出多个组,包括,TCGA ICGC, GES14520军团。与此同时,我们也分析了RCL1异常之间的关系表达与肝细胞癌的预后不良。此外,我们探讨了势函数的RCL1在HCC的发生和发现长非编码rna (LncRNAs)可以参与RCL1表达式的监管。最后,我们整合多个数据集构建预测模型的四个基因。RCL1的因此,我们确定的异常表达与肝细胞癌的预后不良有关,和RCL1可以作为一个潜在生物标志物用于肝细胞癌的预后。
2。材料和方法
2.1。数据收集和预处理
HCC RNA-seq TCGA的三级数据收集和单核苷酸多态性的UCSC的癌症基因组浏览器(https://genome-cancer.ucsc.edu)。同时,HCC RNA-seq (LIRI-JP)和微阵列数据(GSE14520 GPL3921)从国际癌症基因组协会下载(ICGC)和基因表达综合(GEO),分别。肝癌的RNA-seq TCGA和ICGC是由log2 (FPKM + 1),和GSE14520表达谱数据background-corrected quantile-normalized使用R中的“limma”包,和“上海广电”包R用于删除批处理效果。相应的详细临床资料对肝癌患者也被获得。
2.2。表达和临床特点的分析
Wilcoxon测试和配对t以及进行识别的差异RCL1表达肝细胞癌组织和相邻正常组织之间。Wilcoxon测试也用于检查RCL1表达在不同的临床特征。kaplan meier (km)曲线是用来探索RCL1异常表达对肝癌临床结果的影响。survminer R包中的“surv-cutpoint”功能是用来确定最佳分割。肝细胞癌患者分为高RCL1表达组和RCL1低表达组。
2.3。RCL1表达式之间的关系和免疫细胞浸润,肿瘤突变负担,和微卫星不稳定
肿瘤免疫评估资源(计时器)是一个工具,可以评估免疫细胞浸润丰富基于RNA-seq [9]。计时器数据库被用来评估RCL1表达式之间的关系和六个免疫细胞类型,包括B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,树突细胞。微卫星不稳定性(MSI)的预后价值和肿瘤突变负担(三甲)在肝癌研究使用km绘图仪基于最好的分离方法。随后,RCL1异常之间的关系表达和免疫细胞渗透/三甲MSI是评估。
2.4。集成网络和基因集富集分析(GSEA)
GeneMANIA (http://genemania.org/)是用于构造RCL1的蛋白质相互作用网络和预测RCL1的势函数。网络是建立在物理相互作用,基因coexpression网站预测,基因colocalization GeneMANIA数据库。GSEA软件(http://www.broadinstitute.org/gsea)是用于通路富集分析。基因集,一个错误发现率(罗斯福)< 0.05,一个家庭明智的出错率< 0.05。
2.5。LncRNAs Coexpression分析
斯皮尔曼相关系数是用于区分LncRNAs coexpressed RCL1;和LncRNAs系数> 0.5, 被选中。然后为分析来估计LncRNAs在肝细胞癌的预后价值。
2.6。施工风险的签名
“limma”R包是用来识别低RCL1之间的差异表达基因表达组和RCL1高表达组与| log2褶皱的变化 和错误发现率(罗斯福)< 0.05作为筛选标准。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)浓缩差异表达基因进行分析,可视化使用“clusterProfiler”和“ggplot2”R包。单变量Cox回归分析是用来确定与总生存期(相关的基因 )。然后生存的重要性相关的差异基因进行了计算和排名使用随机森林通过“randomForestSRC”R包。接下来,生存分析的相关基因进行建立风险特征如下:风险评分=β1x1+β2x2+β3x3+…+βnxn。
此外,最终的基因模型筛选相结合的基因数量和log-rank基于km的价值分析。单变量和多变量Cox回归分析评估风险是否签名是一个独立的预后因素。接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估签名的预测能力。
2.7。风险之间的相关性分析模型和肿瘤微环境
免疫分子检查点,包括PDCD1 CTLA4, CD80、CD86, CD274, PDCD1LG2,小鼠,和VTCN1确认,在高风险和低风险组差异表达。hypoxia-related基因和ferroptosis潜力指数(FPI)从以前的文献和表达水平在高风险和低风险组检查(10,11]。与此同时,风险评分之间的关系和生存状态、临床分期、病理等级进行了分析。
2.8。建设和评估的诺模图
在这项研究中,临床阶段和风险评分都是肝癌患者生存的独立预后因素。为了促进潜在临床实用程序,列线图包括风险评分和临床分期是构建评估1年,3年,5年生存概率。与此同时列线图的校准曲线评估观察之间的协议利率和预测总体存活率。中华民国和决策曲线分析(DCA)进行评估的临床应用质量列线图。
3所示。结果
3.1。研究人口的临床特点
在这项研究中,221年,370年和232年肝癌组织样本得到的相应的临床数据地理,TCGA,分别和ICGC数据库。临床阶段的细节,病态的年级,性别,年龄,和存活率如表所示1。
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3.2。差异表达分析
我们评估RCL1 mRNA表达水平的肝癌瘤内组织(IT)和瘤旁正常组织(PT)基于地理,TCGA, ICGC数据库。结果显示在HCC RCL1表达水平相对较低,相比之下,工党(数字1(一)- - - - - -1 (c))。同时,我们进一步分析了RCL1通过成对的表达水平t以及,结果还表示在HCC RCL1表达水平较低,与PT(数字1 (d)- - - - - -1 (f))。接下来,我们检查了RCL1各正常组织表达水平基于Genotype-Tissue表达式(GTEx)数据通过HCCDB数据库(http://lifeome.net/database/hccdb/home.html)[12),结果显示高表达水平的RCL1肝组织(图S1 (a))。与此同时,我们还探讨了RCL1 HCCDB TCGA表达水平的数据库,和结果表明,RCLI的差异表达HCC邻近的正常组织和肿瘤组织之间是非常重要而其他癌症(图S1 (b))。这些结果表明RCL1是专门underexpressed它的肝癌患者。此外,基于地理数据库,发现RCL1表达式是低高病理阶段,高AFP水平,和大型肿瘤大小与相应的低病理阶段相比,AFP水平低、小肿瘤大小(数字2(一个)- - - - - -2 (f))。TCGA的结果和ICGC数据库与地理数据库(数据的结果一致2 (g)- - - - - -2(左))。
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3.3。生存分析
在肝癌确定RCL1的预测价值,我们执行总生存期(OS)分析通过km的方法。结果表明,低RCL1 TCGA表达式与贫穷有关操作系统,地理,和ICGC数据库(数据3(一个)- - - - - -3 (c))。此外,我们确认HCC患者低RCL1表达式TCGA可怜的无病生存期(DFS)和地理军团(数字3 (d)和3 (e))。
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3.4。免疫细胞浸润,三甲,MSI分析
我们分析了RCL1表达和免疫细胞浸润的关系。结果表明,RCL1表达式与B细胞负相关,CD4 + T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,树突细胞浸润的分数。特别是,很强的相关性之间的观察巨噬细胞和RCLI表达式(图4(一))。我们进一步研究了免疫细胞的预后价值渗透和RCL1表达式在HCC患者基于定时器的数据库。结果表明,免疫细胞渗透并不影响操作系统,而RCL1异常表达有显著影响操作系统在肝细胞癌患者(图4 (b))。此外,我们将TCGA HCC患者的队列分成四组根据RCL1表达和免疫细胞浸润得分。我们发现低RCL1表达水平加上较低的B细胞,CD8 + T细胞和树突细胞浸润与贫穷有关操作系统在肝细胞癌患者中,与高RCL1表达水平(数字4 (c),4 (d),4 (h))。然而,低RCL1表达水平表示可怜的操作系统,而高RCL1表达水平在肝细胞癌患者CD4 + T细胞和中性粒细胞浸润(无论数据4 (e)和4 (g))。同时,低RCL1表达水平结合巨噬细胞分数越高预测不利OS在肝癌患者(图4 (f))。这可能是由于这一事实M2巨噬细胞占更大比例的肿瘤相关巨噬细胞在肝细胞癌肿瘤微环境。
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先前的研究已经表明,三甲和MSI贫穷在多个癌症预后指标(13,14]。在目前的研究中,我们发现高三甲的趋势较短的操作系统,虽然它不是统计学意义(图5(一个))。同时,肝细胞癌患者低RCL1表达水平和更高的TBM不宜操作系统,和更低的三甲和更高的患者RCL1表达最好的操作系统(图5 (b))。随后,我们分析了潜在的MSI在肝癌中的作用,结果表明,更高的MSI与贫穷有关操作系统(图5 (c))。患者低RCL1表达式和更高的MSI四组(图中最糟糕的操作系统5 (d))。
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3.5。富集分析
理解RCL1肝癌发展的势函数,蛋白质相互作用网络是通过GeneMANIA数据库构建的。结果展示,RCL1可能与RTCA交互,KRR1, OGG1, BMS1,和这些基因可能参与核糖体生物起源、核糖核蛋白复杂的生物起源,ncRNA处理(图6(一))。我们还发现,信号通路,胰腺癌,RNA降解,VEGF信号通路,WNT信号通路通过GSEA丰富RCL1低表达组(图6 (b))。
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3.6。LncRNAs Coregulated分析
LncRNAs已知参与肿瘤发生的不同阶段。在这项研究中,我们探讨是否LncRNAs参与调节通过coexpression RCL1的表达分析。TCGA基于队列中,我们选择了LncRNAs (AC079061、AL354872 LINC01093)和相关系数超过0.5 RCL1作为潜在监管基因(图7(一))。为生存分析还表明,这些LncRNAs的异常表达与临床疗效不佳(图7 (b))。
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3.7。差异基因和富集分析
我们分裂TCGA的肝癌患者分成两组基于RCL1表达式,和被识别的差异表达基因。火山的情节显示30调节和90个表达下调基因(图8(一个))。前20名的表达调节和表达下调基因的热图(图所示8 (b))。此外,我们执行和KEGG通路富集分析差异表达基因(数字8 (c)和8 (d));结果表明,差异表达基因主要是参与多种代谢过程。
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3.8。建设和基因研究的四个签名的验证
TCGA的群体,我们使用了单变量Cox回归分析来选择操作系统相关的差异基因( ),发现43基因与操作系统(图9(一个))。我们下一个排名43 OS相关基因的相对重要性的随机森林,和十大基因选择(SPP1、CDC20 MYBL2, UBE2C, TRNP1, MTTP, CDO1, CYP2C9, FTCD, FMO3,人物9 (b))。基于这些10基因,超过1000风险模型构成。随后,我们进一步筛选和最小的风险模型值基于km绘图仪(图9 (c));和基因研究的四个签名然后建立如下:风险评分= 0.085SPP1 + 0.125MYBL2 + (-0.113FTCD) + 0.091TRNP1。训练集(TCGA队列)和验证集(ICGC队列)分为高危组和低风险组基于风险评分的平均价值。我们发现患者的高危人群有更高的风险评分和穷人的生存状态与低风险组相比在训练集和验证集(数字9 (d)和9 (e))。同时,主成分分析(PCA)表现出良好的分离结果高危组和低风险组(数字9 (d)和9 (e))。
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随后,km绘图仪进行评估操作系统高危组和低风险组的区别。结果表明,患者的高危人群OS比病人更低风险组,TCGA和ICGC军团(数字10 ()和10 (b))。与此同时,ROC曲线下的面积(AUC)是应用于评估基因研究的四个签名的预测能力。AUC为0.5,1、2、3和5年是0.75,0.74,0.72,0.68,和0.70,分别TCGA队列(图10 (c));和AUC为0.5,1、2、3和5年是0.70,0.74,0.78,0.83,和0.80,分别在ICGC队列(图10 (d))。这些结果表明良好的预测能力HCC患者的基因研究的四个签名的操作系统。
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此外,单变量和多变量Cox回归分析进行评估是否prognosis-related标记基因研究的四个签名。TCGA队列,单变量Cox回归分析的结果表明,临床分期和风险评分与操作系统在肝细胞癌患者(图(11日))。多变量Cox回归分析证实了临床阶段和风险评分(图的独立预后因素(11日))。我们进一步证实这个ICGC队列中,结果表明,临床阶段和风险评分仍是独立的操作系统(图预测因子11 (b))。最后,我们评估SPP1的预后价值,MYBL2 TRNP1, FTCD基因通过km方法TCGA的队列,发现这些基因与操作系统(数字11 (c)- - - - - -11 (f))。
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3.9。协会风险评分与免疫检查点,缺氧,阵线(和临床特征
免疫分子检查站的表达与免疫逃避密切相关。我们分析8的表达共同的免疫分子检查站高风险和低风险组之间基于TCGA队列。结果表明PDCD1、CTLA4 CD80、CD86,小鼠,VTCN1呈现高表达在高危组相比,低风险组(图12(一个))。同时,16 hypoxia-related基因的表达也高高危组与低风险组(图12 (b))。这些结果表明,高风险患者显示免疫微环境不利。Ferroptosis是由铁代谢,一本小说类型的细胞死亡,扮演重要的角色在促使激进的恶性肿瘤15]。在这项研究中,我们发现高危患者有更高FPI比那些低风险(图12 (c))。此外,我们探讨了风险评分及临床特征之间的关系。结果表明,风险评分显著增加死亡患者与生活患者相比(图12 (d))。与此同时,风险评分呈现升高趋势与先进的病理阶段和等级(数字12 (e)和12 (f))。
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3.10。构建和评估一个列线图
列线图是构建包含两个独立的预后因素,风险评分,和临床阶段促进临床应用预测的概率1年,3年,5年总生存期,TCGA cohrt(图(13日))。接下来,校准治疗进行评估计算图表的分类性能,并对角虚线显示最好的预测。校准治疗建议列线图(图有很好的预测能力13 (b))。同时,中华民国的诺模图是最大的,AUC的1、3和5年以上0.7(图13 (c))。DCA也显示列线图最好的净效益与风险模型和舞台模型(图13 (d))。
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4所示。讨论
RCL1 RNA 3′末端磷酸cyclase-like蛋白质,广泛表达于各种组织和已被证明参与核糖体生物起源,核糖体RNA加工、基因表达途径(https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RCL1)[6,16- - - - - -18]。核糖体生物起源的缺陷可以导致肝硬化和P53的激活和与肿瘤发生有关19,20.]。GETx数据库的结果表明RCL1表达最丰富的肝脏与其它正常组织相比。与此同时,我们发现RCL1在肝癌组织中表达下调,和较低的表达RCL1与贫穷有关操作系统,基于地理,TCGA, ICGC数据库。
肿瘤微环境(时间)对肿瘤发生和恶化至关重要21,22]。免疫细胞是重要的组件的时间;特别是,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是最丰富的细胞在时间(23,24]。此外,先前的研究已经发现,基因表达与免疫细胞浸润和肿瘤患者的预后影响25,26]。在这项研究中,我们分析了RCL1表达和免疫细胞浸润的关系,结果表明RCL1的表达水平与巨噬细胞浸润密切相关。与此同时,为分析表明,肝癌患者低RCL1表达水平和更高的巨噬细胞浸润的分数有糟糕的操作系统。先前的研究显示,Notch信号通路和WNT信号通路参与调节时间(27,28]。在我们的研究中,GSEA显示RCL1基因的低表达组主要富集在Notch信号通路和WNT信号通路。此外,我们还探讨了三甲和MSI在肝癌中的作用,分析了RCL1异常表达的相关性将三甲/ MSI与操作系统。结果表明,RCL1异常表达在HCC相关时间和基因组的不稳定,和RCL1可以作为潜在的肝细胞癌预后的生物标志物。
LncRNAs起到至关重要的作用在调节基因表达和稳定29日,30.]。在这项研究中,三个survival-related LncRNAs、AC079061 AL354872, LINC01093,被确定,这些LncRNAs与RCL1表达式有很强的相关性。LINC01093已被证明是在肝细胞癌显著下调,与肿瘤细胞增殖和转移(31日- - - - - -33]。然而,AC079061和AL354872 HCC的功能仍不清楚。这项研究表明AC079061、AL354872 LINC01093与操作系统有关,可能与RCL1交互。
最近,已签名在乳腺癌的临床应用已经证明(34,35]。目前,许多研究都集中在构建风险模型对肿瘤病人为了评估临床结果。刘等人,陈等人构建four-transcription因子预测模型和五个假基因多形性成胶质细胞瘤的临床结果和大脑较低品位的神经胶质瘤,分别为(36,37]。梁等人建立了一个预测10-gene签名操作系统在肝细胞癌患者至少绝对收缩和选择算子(套索)方法(38]。杜等人表明seven-mRNA签名与肝癌复发(39]。此外,李等人还发现了一个新奇的six-gene模型作为预测肝癌的生物标记操作系统(40]。尽管这些研究,mRNA的表达作为肝癌预后的生物标志物和治疗监测仍然是探索性的。在这项研究中,随机森林方法应用于屏幕OS-related基因,和风险模型进一步选择根据基因数量和日志等级km的价值。最后,基因研究的四个签名(SPP1, MYBL2、TRNP1 FTCD)被确认来自1000多个组合和分裂的肝癌患者不同的OS TCGA的低风险和高风险组和ICGC同志们。与此同时,ROC分析表明,基因研究的四个签名有极好的预测肝癌患者的操作系统的能力。相关分析显示出,高危患者相对严厉的免疫微环境和阵线。此外,风险评分也积极与临床分期和品位。在这项研究中,FTCD被认定为保护性因素,而SPP1 MYBL2, TRNP1 HCC患者的危险因素。张等人报道FTCD six-gene模型预测的因素通过单细胞操作系统在肝细胞癌患者数据41]。此外,FTCD报道与HIF-1进行交互αHepG2细胞,促使化学敏感性[42]。多项研究表明,SPP1是一个可怜的肝细胞癌的预后因素,和upregulation SPP1可能诱导肝癌细胞增殖43]。Mybl2可以激活细胞周期相关途径和提高肝癌细胞增殖和能动性。它已经表明,针对Mybl2可以改善肝细胞癌P53突变患者的临床结果(44,45]。TRNP1扮演着一个重要的角色在神经发育和调节细胞自我更新(46,47]。然而,TRNP1肝癌发展和预后的作用仍不清楚。
虽然我们RCL1的预后价值分析和基因研究的四个签名在多个数据集,本研究仍存在一些局限性。我们的研究探讨LncRNAs和RCL1之间的关系,这需要进一步验证在体外和在活的有机体内。此外,基因研究的四个签名的临床价值需要进一步调查在一个更大的群体。
总之,基于823年的分析肝癌转录组概要文件,我们的研究表明,RCL1小说可以作为潜在的预后预测生物标志物OS和DFS在肝细胞癌患者。同时,AC079061 AL354872、LINC01093和基因研究的四个签名可以用来预测HCC患者的操作系统。
数据可用性
生成的数据集和/或分析在当前研究中可用,TCGA (https://portal.gdc.cancer.gov/)、地理(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)和ICGC (https://icgc.org/)存储库。
伦理批准
所有的数据都包含在本研究从公共数据库不需要获得许可从当地伦理委员会。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
刘骏,Shan-Qiang张,陈京,质,谢冲尾段,季成李都参加了这项研究的设计和数据收集过程。刘骏,Shan-Qiang张韩Yu-Shuai相信,Jia-Xi Chen和李季成写了论文。所有作者都阅读和批准出版的手稿。
补充材料
图S1: RCL1的表达式(GTEx)和pan-cancers Genotype-Tissue表达式。(a)的表达水平RCL1正常组织基于GTEx数据库。(b)的表达水平RCL1 TCGA pan-cancers基于数据库中。(补充材料)
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