的影响BRCA对三阴性乳腺癌预后的种系突变

抽象

生殖系BRCA1和BRCA2基因突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的终生风险。一些研究调查中预后BRCA1 / 2突变携带者和非携带者，但乳腺癌患者预后的预后影响尚未确定。这项研究的目的是确定TNBC患者的预后与不BRCA1 / 2胚系突变。在2005年至2008年间确诊为三阴502例，124例乳腺癌或卵巢癌以及45岁以下的确诊病人TNBC的强烈家族史提到的遗传咨询组遗传咨询和基因测试。在30个国家(24%)中，他们中有一半的人BRCA1 / 2检测到突变(18例(60%)患者中最常见的为5382insC)。整个组的中位随访时间为60个月。BRCA1 / 2突变携带者在诊断TNBC有统计学显著更年轻的（分别为41和47年）nonmutation患者相比。患者与BRCA1 / 2突变对小肿瘤（I期：47％比24.5％的非携带者），但在区域淋巴结状态（58.5-63％，与cN0期）无显著差异。对侧乳腺癌的26.5％发展BRCA1 / 2突变携带者和非携带者的14％。其他原发癌也稍微较常见BRCA1 / 2突变携带者(16.5% vs 9.5%)。该执行的分析并没有显示在无复发生存组之间的差异显著（ ）。有患者有无之间没有显著差异BRCA1 / 2突变至于总生存期（ )和TNBC死亡的风险（ ）。从检测转移的存活率两组相似（ ）。我们的研究表明BRCA1突变不影响TNBC患者的预后。

1.简介

BRCA1和BRCA2是参与DNA损伤修复抑癌基因，细胞周期控制，基因转录调控和凋亡。的共同胚系突变BRCA1基因是5382insC，185delAG，3819del5和4153delA和BRCA2是4075delGT和580del4 [1]。在西方人群中约有5的乳腺癌患者％可能携带遗传易感性基因突变，与BRCA1是最常见的突变[2]。德系犹太人的突变率可能更高[3.,4]。有趣的是，BRCA1 / 2在东方人的突变率比白人低[5]。

1.1。乳腺癌/卵巢癌的患病率

生殖系BRCA1和BRCA2基因突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的终生风险。的女性BRCA1 / 2种系突变患乳腺癌的比那些没有这些基因异常的发生率较高。年龄在70-80岁的女性突变携带者患乳腺癌的累计发病率是为71.4-87％BRCA1突变和为77-88％BRCA2突变[6- - - - - -8]。卵巢癌的风险是59-65%BRCA1突变和为34.5-37％BRCA2突变[6,8]。在乳腺癌和卵巢癌的高寿命风险BRCA1 / 2运营商是辅导，密集的乳腺癌和卵巢癌筛查至关重要的（每年MRI从25岁开始与30岁的附加年度乳房X光检查，6个月的卵巢癌经阴道超声筛查，和CA125血清措施在岁开始30），以及降低风险的手术（双侧输卵管卵巢切除术和双侧降低风险的乳房切除术包括保留皮肤的和乳头节约乳房切除术）9,10]。

相比BRCA2航空公司和非,BRCA1- 相关的乳腺癌通常是高档和低分化浸润性导管癌和更经常三阴性与细胞角蛋白5/6更高表达，细胞周期蛋白E，和p53。患者BRCA1-相关乳腺癌患者的年龄要比患有-相关乳腺癌的患者小BRCA2突变和那些没有突变[11,12]。

1.2。预测

一些研究调查中预后BRCA1 / 2突变携带者和非携带者，但对乳腺癌患者预后的影响尚不明确。这是有争议的BRCA1 / 2乳腺癌的突变与预后不良有关。一些研究表明BRCA1 / 2突变携带者患乳腺癌有更糟糕的总体生存期（OS），比非携带者[13- - - - - -15]，其他没有明显差异[16- - - - - -20.，而一些研究表明BRCA1 / 2突变携带者比非携带者有更好的生存率[21- - - - - -23]。差异部分可能是分析不同民族人口的结果(德系犹太人人口[24]、中东部人口[15]，西部的人口[19，或亚洲人口[20.,25]），小研究组具有突变，突变在测定技术，突变类型，癌症治疗方式，或后续的长度变化。

在所有乳腺癌的生物学亚型中，三阴性乳腺癌(TNBC)更可能有一个种系BRCA1 / 2突变，报告患病率约为10% ~ 20% [20.,22,26,27]。的影响BRCA1 / 2TNBC患者的预后是否存在突变尚未得到很好的研究，既往研究报道有不同的发现[18,20.,22,28- - - - - -30.]。

2.目标

这项研究的目的是确定TNBC患者的预后与不BRCA1 / 2胚系突变。

3.材料与方法

在乳腺癌和整形手术，玛丽亚罗多夫斯卡居里研究所，癌症研究中心（MSCI），华沙，波兰的科收治五百两个连续三阴患者，2005年和2008年之间，选择和分析，以评估复发的危险因素，复发- 免费存活（RFS），和OS。其中，124名乳腺癌或卵巢癌以及45岁以下的确诊病人TNBC的家族史在MSCI，华沙被称为癌症预防部门的遗传咨询单位，遗传咨询和基因测试。该患者为下测试BRCA1 / 2突变：BRCA1基因：c.5266dupC（5382insC），c.181T> G（C61G，300T> G），c.3700_3704delGTAAA（3819del5），c.68_69delAG（185delAG），c.676delT（p.Cys226Valfs），c.1687C>Ť（p.Gln563Ter），c.3756_3759delGTCT（3875del4），c.4035delA（4153delA），c.5251C> T（5370C> T），和c.5345G> A（p.Trp1782X）和BRCA2基因：c.658_659del GT（p.Val220fs），c.5946delT（6174delT），c.9371A> T（p.Asn3124Ile）和c.5744C> T（C5972T）。全组502名TNBC患者和在其中进行基因测试124个例的特征呈现于表1和2。的Ki-67的表达和波形蛋白表达由于这样的事实，在时间的分析期间，这些标志物不评估为标准实践（波形蛋白仍然作为实验的生物标志物，在间充质肿瘤中表达更频繁）另外进行。在治疗的决定，无论作了的BRCA1 / 2突变状态。

3.1。统计分析

为了比较患者和肿瘤特征（诊断时的年龄，临床分期，HER2表达，组织学分级G，Ki-67的表达，蛋白和波形蛋白的表达），以及治疗（手术类型，放射疗法，和（NEO进行单因素分析）辅助化疗）取决于BRCA1 / 2突变状态。[R开发核心团队（R 3.1.3。，2009）被用于这些分析软件。

下面的事件定义使用：（一世）从TNBC诊断复发RFS-时间(2)从TNBC诊断到死亡的时间(3)癌症特异性乳腺生存率（BCSS） - 时间从三阴性乳腺癌诊断乳腺癌死亡（ⅳ）从传播到复发到因任何原因死亡的时间

然后，评估两组患者因疾病传播而导致的RFS、OS和生存率。此外，使用竞争风险法评估乳腺癌死亡风险。最后,BRCA1 / 2使用多步Cox模型进行多因素分析，将突变作为7个影响复发和生存的预后因素之一进行评估。Cox模型中其他影响预后的因素包括诊断时的年龄、TNM分期(I、II或III)、Ki-67表达、波形蛋白表达、组织学G级(G1、G2或G3)和组织学类型(无特殊类型- nst或其他)。

4.结果

最后，502名TNBC患者中有124人(25%)接受了基因咨询BRCA1 / 2并纳入进一步分析。在30个国家(24%)中，他们中有一半的人BRCA1 / 2突变检测。只有在一种情况下，该突变BRCA2基因被发现，并为BRCA1基因，检测到29例突变。下列BRCA1发现突变:c。5266dupC (5382insC) in 18 patients, c.181T>G (C61G, 300T>G) in 5 patients, c.3700_3704delGTAAA (3819del5) in 2 patients, and c.5251C>T (5370C>T), c.5345G>A (p.Trp1782X), c.3756_3759delGTCT (3875del4), and c.68_69delAG (185delAG) in 1 patient each, respectively. One patient harboredBRCA2基因突变c.5744C> T（C5972T）。之间的比较BRCA1 / 2突变携带者和非携带者见表2。整个组的中位随访时间为60个月。BRCA1 / 2突变携带者在诊断TNBC有统计学显著更年轻的（分别为41和47年）nonmutation患者相比。患者与BRCA1 / 2突变对小肿瘤（I期：47％比24.5％的非携带者），但在区域淋巴结状态（58.5-63％，与cN0期）无显著差异。最常见的组织学类型是NST两组与髓质癌（3.5-5.5％）的相似率。非携带者有更多经常G3肿瘤。对侧乳腺癌的26.5％发展BRCA1 / 2突变携带者和非携带者的14％。在两组中，几乎有一半对侧乳腺癌三阴诊断前发展。其他原发癌也稍微较常见BRCA1 / 2突变携带者(16.5% vs 9.5%)。两组几乎所有病例都发生在TNBC诊断之后(只有2例淋巴瘤和1例卵巢癌发生在TNBC之前)。表中列出了这些结果的摘要2。

72例患者(占全部TNBC患者的58%)进行了原发手术。另外47例(38%)患者在新辅助化疗后进行了手术。乳房保护手术在美国更常见BRCA1 / 2突变携带者（41.5％对33.5％）。在87名患者（初次手术后90％），进行辅助化疗。总体来说，（新）辅助化疗的患者类似百分比进行有或无BRCA1 / 2突变。患者疗法的概述于表3.。

我们比较了RFS，OS，乳腺癌死亡的风险，并从远处转移生存BRCA1 / 2携带者和非携带者。该执行的分析并没有显示出RFS组之间的差异显著（ ）同时考虑到TNBC的临床分期(以下阶段患者:I: ,二： ,和三： )或（新）辅助化疗（ ）。复发的风险取决于BRCA1 / 2突变状态示于图1。有患者有无之间没有显著差异BRCA1 / 2整体存活率的变异( ）。的BRCA1 / 2突变不是患者生存率的预后因素。结果显示在图2。TNBC死亡的风险并没有在这两个群体显著差异（图3.）。

在13％（4/30）BRCA1 / 2突变的患者和在非携带者的21％（94分之20），检测出该疾病的复发。在两组中，有1例原发性转移性TNBC。有一个从检测这两个群体之间转移的生存率无显著差异（ ）。结果显示在图4。

其中在多变量分析中取7个变量，TNM分期为显著影响复发和死亡的唯一因素。有RFS或OS和其他分析风险因素，包括无相关性BRCA1 / 2胚系突变。结果示于表4和5。

5.讨论

我们的研究表明，TNBC患者的预后并无差异BRCA突变状态。我们的目的是阐明的预后价值BRCA1 / 2常规治疗后乳腺癌特异性结果的突变。在我们的研究中，乳腺癌和乳腺癌患者的RFS、OS和TNBC的死亡风险是相似的BRCA1胚系突变与非携带者。因为事实上，我们的患者中BRCA1 / 2突变只有一个有BRCA2突变，大约有乳腺癌的病人，结果与讨论关注BRCA1突变。

5.1。乳腺癌的所有的生物类型

Lee等人对11项研究进行meta分析，发现乳腺癌患者和乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者BRCA1与非携带者相比，突变携带者的OS更差(HR = 1.92)。的BRCA2突变不影响乳腺癌患者的生存(HR = 1.30) [31]。

在Zhong等人的meta分析中[32]的基础上，13项研究有10 016名乳腺癌患者，有关乳腺癌的生存之本，BRCA1突变携带者的OS较非携带者差(HR = 1.5， )但在无进展生存(HR = 1.35， ）。

在其他的荟萃分析朱等人进行的。[3.，在34项研究的基础上，比较了三组乳腺癌患者的无事件生存期(EFS)、OS和BCSS:BRCA1运营商，BRCA2运营商和BRCA1 / 2非携带者。在患者BRCA1和BRCA2突变，OS患者是更糟糕的是无突变（和 ,)，但并未转化为差的BCSS (和 ,)或EFS (和 ,分别） [3.]。的BRCA1突变在欧洲进行的研究与较差OS显著相关（ )及评估一九九五年以前确诊病人的研究( ）。

POSH前瞻性队列研究分析了年轻发病的乳腺癌(≤40岁)患者BRCA1 / 2突变状态[33]。最近发表的研究结果表明，携带艾滋病毒的患者之间的OS或远端无病生存率没有显著差异BRCA1 / 2以及诊断出乳腺癌后没有突变的患者。

王等人的研究。对中国人群进行显示，患者BRCA1 / 2突变有更糟糕的生存结果比非携带者[25]。BRCA1 / 2突变携带者更可能有初步诊断比非携带者[淋巴结受累25]。在我们的研究中，我们没有观察到这种关系。

5.2。三阴性乳腺癌

已评估的预后的作用研究BRCA1 / 2患者的三阴性乳腺癌突变表现出不确定的结果，但最新的和较大的是与我们的研究一致。

在该研究中由Yadav等进行。[34， 266例TNBC患者接受了手术BRCA1 / 2突变试验。在他们的27％，BRCA1 / 2检测突变。无统​​计学差异显著在局部复发，远处复发，RFS和OS发现的乳腺癌患者之间的有和无BRCA1 / 2突变。5年OS为BRCA1 / 2阳性和BRCA1 / 2阴性乳腺癌患者分别为83%和90%，5年RFS分别为83%和80%。差异无统计学意义[34]。

在Gonzales-Angulo等人的研究中[22，基于77例TNBC患者，RFS对有TNBC的患者效果更好BRCA1 / 2突变和OS是携带者和非携带者之间的相似。

在另一项研究中，Maksimenko等人[30.]相比的78名TNBC患者的结果，而不BRCA1与那些38名TNBC患者的基因突变BRCA1突变。BCSS和远端复发显著低于对照组BRCA1阳性患者。在4项其他较大的研究中，目前还没有任何三阴携带者和非携带者的之间复发和生存发现差异BRCA1 / 2突变(18,20.,28,29]。通过Xie等人执行11篇的荟萃分析。还透露，RFS和OS TNBC患者和无BRCA1 / 2突变没有差异[20.]。

Baretta等人[24]进行了一项关于两者之间关系的meta分析BRCA1 / 2105 220例乳腺癌患者的突变与预后分析，其中3588例(3.4%)BRCA1 / 2突变携带者。OS，BCSS，RFS和无远处转移的存活（DMFS）估计。研究人员发现，BRCA1突变携带者的死亡风险比其他携带者高30%BRCA1-阴性/散发病例(OS)，但未发现两者之间的相关性BRCA1乳腺癌死亡风险(BCSS)与所有亚型乳腺癌的患者相反，有1748例患者为TNBC和TNBCBRCA1 / 2突变比BRCA1 / 2-负的(HR = 0.49) [24]。复发TNBC的风险是没有统计学差异BRCA1 / 2运营商和BRCA1 / 2非携带者（ ）。的BCSS和DMFSBRCA1突变载体与突变载体无显著差异BRCA1阴性患者TNBC（和 ,分别） [24]。

在本研究中，所有调查的TNBC病例都是在一个乳腺癌科诊断和治疗的。所使用的方法并无不同BRCA1 / 2突变状态，和患者随访时间长（长达10年）。如今，新的药物，如聚（二磷酸腺苷核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（奥拉帕尼和talazoparib）专用于转移性BRCA1 / 2阳性TNBC以及免疫疗法PDL-1阳性转移性TNBC [35- - - - - -37]。这些药物会影响患者的生存BRCA1 / 2与TNBC运营商的未来。在转移性疾病的人群进行分析，生存不依赖于BRCA1 / 2突变状态。与此相反，Larson等。表明BRCA转移性TNBC运营商相比，患者没有3年临床上有显著改善OSBRCA突变(3年OS分别为63%和28%)。在该研究中，也没有患者接受PARP抑制剂治疗[38]。

6.本研究的局限性

这项研究的回溯性和在接受基因检测的患者中出现的少量复发或死亡是这项研究的两个主要局限性。

出的502名连续三阴患者2005年和2008年间，简称MSCI，只有124（25％）患者接受了基因测试BRCA1 / 2突变。从他们身上,BRCA1 / 2仅在30例中发现突变，给予6% (30/502)BRCA1 / 2其中502名TNBC患者的载体。根据目前NCCN指南和ESMO建议，从我们的分析所有TNBC患者中65％的TNBC（最多60年）的诊断达到了基因测试标准，完全由他们的年龄;因此，试验应该进行[10,39]。考虑到其他标准，如有乳腺癌/卵巢癌家族史，这个数字可能更高。在2005-2008年，我们的机构只对有强烈乳腺癌/卵巢癌家族史的患者和最初诊断为乳腺癌的年龄在45岁以下的患者提供基因检测。

七，结论

我们的研究表明BRCA1突变并不影响RFS和OS在确诊为三阴性乳腺癌患者。乳腺癌的结果BRCA1承运人和非承运人是可比较的。的BRCA1胚系突变没有影响的三阴性乳腺癌患者的预后。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据可直接从合理要求通讯作者。

利益冲突

作者宣称，有感兴趣的关于这篇文章的发表任何冲突。

致谢

这项研究是由美国国家科学中心（NCN），波兰（UMO-2014/15 / B / NZ5 / 03532）的资助。

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