乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi 10.1155 / 2020/8545643 8545643 研究文章 的影响 BRCA对三阴性乳腺癌预后的种系突变 https://orcid.org/0000-0002-9902-711X 普古达 是Katarzyna 1 Niwiń斯卡 安娜 1 Sarnowska Elżbieta 2 Nowakowska 这样 3. Jagiełło-Gruszfeld Agnieszka 1 Siedlecki Janusz 2 Nowecki 兹比格涅夫 1 折腾 安琪拉 1 乳腺癌和重建外科 玛丽亚·斯克洛多斯卡-居里学院肿瘤中心 华沙 波兰 onkologia.krakow.pl 2 分子和转化肿瘤系 玛丽亚·斯克洛多斯卡-居里学院肿瘤中心 华沙 波兰 onkologia.krakow.pl 3. 遗传咨询单位 预防癌症中心 玛丽亚·斯克洛多斯卡-居里学院肿瘤中心 华沙 波兰 onkologia.krakow.pl 2020 27 1 2020 2020 05 10 2019 05 12 2019 13 12 2019 27 1 2020 2020 版权所有©2020是Katarzyna普古达等。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放访问的文章，该许可允许在任何媒介上不受限制地使用、发布和复制，只要原稿被正确引用。

种系 乳腺癌易感基因1和 BRCA2基因突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的终生风险。有几项研究对预后进行了研究 BRCA1/2突变携带者和非携带者，但乳腺癌患者预后的预后影响尚未确定。这项研究的目的是确定TNBC患者的预后与不 BRCA1/2生殖系突变。在2005年至2008年间确诊为三阴502例，124例乳腺癌或卵巢癌以及45岁以下的确诊病人TNBC的强烈家族史提到的遗传咨询组遗传咨询和基因测试。在30（24％）。其中，的 BRCA1/2突变检测（在18（60％的最常见5382insC）患者）。整个组的中位随访时间为60个月。 BRCA1/2与非突变患者相比，突变携带者在TNBC诊断上明显年轻(分别为41岁和47岁)。患者的 BRCA1/2突变组肿瘤较小(I期:47% vs . 24.5%)，但区域淋巴结状况无显著差异(cN0组为58.5-63%)。对侧乳腺癌的发生率为26.5% BRCA1/2变异携带者占14%其他原发癌症也稍微多一些 BRCA1/2突变携带者(16.5% vs 9.5%)。进行的分析没有显示两组之间无复发生存率的显著差异( p = 0.312 )。有或没有患者之间无显著差异 BRCA1/2突变至于总生存期（ p = 0.649 )和TNBC死亡风险( p = 0.333 )。从检测转移的存活率两组相似（ p = 0.865 )。我们的研究表明 乳腺癌易感基因1突变不影响TNBC患者的预后。

 Narodowe中枢Nauki UMO-2014/15 / B / NZ5 / 03532 1.介绍

乳腺癌易感基因1和 BRCA2是参与DNA损伤修复、细胞周期控制、基因转录调控和细胞凋亡的肿瘤抑制基因。常见的种系突变 乳腺癌易感基因1基因是5382insC，185delAG，3819del5和4153delA和 BRCA2是4075delGT和580del4 [ 1]。在西方人群中，约5%的乳腺癌患者可能携带遗传性癌症易感基因突变，伴 乳腺癌易感基因1是最常见的突变[ 2]。突变率可以在德系犹太人更高[ 3., 4]。有趣的是， BRCA1/2亚洲人的突变率低于白人[ 5]。

1.1。乳腺癌的发病率/卵巢癌

种系 乳腺癌易感基因1和 BRCA2基因突变会增加患乳腺癌和卵巢癌的终生风险。的女性 BRCA1/2种系突变比没有这些基因异常的人有更高的乳腺癌发病率。女性突变携带者70-80岁乳腺癌的累积发病率为71.4-87% 乳腺癌易感基因1突变和为77-88％ BRCA2突变( 6- - - - - - 8]。卵巢癌的风险是为59-65％ 乳腺癌易感基因1和34.5-37% BRCA2突变( 6, 8]。在乳腺癌和卵巢癌的高寿命风险 BRCA1/2咨询航空公司是至关重要的,密集的乳腺癌和卵巢癌筛查(年度MRI从25岁开始有额外的每年一次的乳房x光检查从30岁,6个月卵巢癌与经阴道超声检查,和血清Ca125测定开始三十岁的时候),降低手术(双边输卵管卵巢切除术和双边降低乳房切除术包括skin-sparing和保留乳头乳房切除术)( 9, 10]。

相比 BRCA2航空公司和非, 乳腺癌易感基因1-相关性乳腺癌多为高分化低分化浸润性导管癌，多为三阴性，细胞角蛋白5/6、cyclin E和p53表达较高。患者 乳腺癌易感基因1- 相关的乳腺癌比那些年轻 BRCA2突变及未突变的[ 11, 12]。

 1.2。预后

有几项研究对预后进行了研究 BRCA1/2突变携带者和非携带者，但对乳腺癌患者预后的影响尚不明确。这是有争议的 BRCA1/2在乳腺癌突变与预后较差。一些研究表明， BRCA1/2乳腺癌突变携带者比非携带者的总体生存(OS)更差[ 13- - - - - - 15]，其他没有明显差异[ 16- - - - - - 20]，还有一些研究表明， BRCA1/2突变携带者有更好的生存比非携带者[ 21- - - - - - 23]。差异部分可能是分析不同民族人口的结果(德系犹太人人口[ 24]、中东部人口[ 15]、西部人口[ 19，或亚洲人口[ 20, 25)，突变的小研究组，突变检测技术的变化，突变类型，癌症治疗方式，或随访时间的长短。

在所有乳腺癌的生物学亚型中，三阴性乳腺癌(TNBC)更可能有一个种系 BRCA1/2突变，报告患病率约为10% ~ 20% [ 20, 22, 26, 27]。的影响 BRCA1/2TNBC患者的预后是否存在突变尚未得到很好的研究，既往研究报道有不同的发现[ 18, 20, 22, 28- - - - - - 三十]。

 2.目的

这项研究的目的是确定TNBC患者的预后与不 BRCA1/2生殖系突变。

 3.材料与方法

在乳腺癌和整形手术，玛丽亚罗多夫斯卡居里研究所，癌症研究中心（MSCI），华沙，波兰的科收治五百两个连续三阴患者，2005年和2008年之间，选择和分析，以评估复发的危险因素，复发- 免费存活（RFS），和OS。其中，124名乳腺癌或卵巢癌以及45岁以下的确诊病人TNBC的家族史在MSCI，华沙被称为癌症预防部门的遗传咨询单位，遗传咨询和基因测试。该患者为下测试 BRCA1/2突变： 乳腺癌易感基因1吉恩:c。5266dupC (5382insC), c.181T>G (C61G, 300T>G), c.3700_3704delGTAAA (3819del5), c.68_69delAG (185delAG), c.676delT (p.Cys226Valfs), c.1687C>T (p.Gln563Ter), c.3756_3759delGTCT (3875del4), c.4035delA (4153delA), c.5251C>T (5370C>T), and c.5345G>A (p.Trp1782X) and BRCA2吉恩:c。658_659del GT (p.Val220fs), c.5946delT (6174delT), c.9371A>T (p.Asn3124Ile), and c.5744C>T (C5972T). Characteristics of the whole group of 502 TNBC patients and 124 patients in whom genetic tests were performed are presented in Tables 1和 2。Ki-67的表达和vimentin的表达是另外进行的，因为在分析的一段时间内，这些标志物并没有作为标准标准进行评估(vimentin仍然是一种实验性的生物标志物，在间叶瘤中表达更频繁)。治疗的决定是不考虑疾病的 BRCA1/2突变状态。

502例TNBC患者的临床特点。

因素 率(%)
的患者数量 502 100
诊断年龄(岁)
中位数 55
的意思是 56
范围 24 - 98
临床分期（cTNM）
我 97 19.5
2 246 49
3 132 26
4 27 5.5
肿瘤初始临床分期
CT0 7 1
CT1 111 22
CT2 248 49.5
CT3 58 12
CT4 76 15
数据不详 2 0.5
初始临床淋巴结分期
cN0的 243 48
CN1 180 36
CN2 58 11.5
CN3 19 4
数据不详 2 0.5
HER2表达
0或1 + 431 86
2+，FISH负 71 14
组织学类型
望远镜 416 83
小叶 25 5
Medullar 11 2
顶浆分泌 11 2
化生的 20 4
其他人 20 4
G
1 21 4
2 165 33
3. 310 62
数据不详 6 1
ki - 67表达
<14％ 140 28
14 - 30% 183 36.5
> 30％的 133 26.5
数据不详 46 9
波形蛋白表达评估
是的 443 88
没有 59 12
波形蛋白
积极的 71/443 16
负 443分之372 84
对侧乳腺癌 41 8
其他原发性癌症(对侧乳腺癌除外) 45 9

FISH:荧光原位杂交。

124例TNBC患者的特征评估 BRCA1/2突变。

因素 病人检查 BRCA突变 p 值( BRCA阳性VS BRCA负面的)
BRCA非携带者 率(%) BRCA航空公司 率(%)
的患者数量 94 100 三十 100
诊断年龄(岁)
中位数 49 40 0.0115
的意思是 47.5 41.4
范围 25 - 67 24 - 76
临床分期（cTNM）
我 23 24.5 14 47 0.0006
2 51 54 13 43
3 19 20 2 7
4 1 < 0.5 1 3.
肿瘤初始临床分期
CT0 0 0 0 0 0.0004
CT1 28 三十 16 53
CT2 56 59.5 9 三十
CT3 4 4 2 7
CT4 6 6.5 3. 10
数据不详 0 0 0 0
初始临床淋巴结分期
cN0的 55 58.5 19 63 0.1063
CN1 27 28.5 10 33
CN2 9 9.5 1 4
CN3 3. 3.5 0 0
数据不详 0 0 0 0
HER2表达
0或1 + 79 84 29 97 0.0091
2+，FISH负 15 16 1 3.
组织学类型
望远镜 80 21 70 0.0023
小叶 5 85 1 3.5
Medullar 5 5.5 1 3.5
顶浆分泌 2 5.5 1 3.5
化生的 2 2 2 6
其他人 0 2 4 13.5
G
1 0 0 2 6.5 0.0065
2 29 三十 12 40
3. 64 68 16 53.5
数据不详 1 2 0 0
ki - 67表达
<14％ 26 27.5 5 16.5 0.0761
14 - 30% 29 31 10 33.5
> 30％的 28 三十 13 43.5
数据不详 11 11.5 2 6.5
波形蛋白表达评估
是的 82 87 26 86.5 0.8361
没有 12 13 4 13.5
波形蛋白
积极的 14 15 8 26.5 0.0372
负 68 85 18 73.5
对侧乳腺癌 13 14 8 26.5 0.0228
其他原发性癌症(对侧乳腺癌除外) 9 9.5 5 16.5 0.1475

FISH:荧光原位杂交。

 3.1。统计分析

为了比较患者和肿瘤特征（诊断时的年龄，临床分期，HER2表达，组织学分级G，Ki-67的表达，蛋白和波形蛋白的表达），以及治疗（手术类型，放射疗法，和（NEO进行单因素分析）辅助化疗）取决于 BRCA1/2突变状态。R开发核心团队(R 3.1.3。,2009) software was used for these analyses.

使用了以下事件定义:

从TNBC诊断复发RFS-时间

从TNBC诊断到死亡的时间

乳腺癌特异性生存率(BCSS)从TNBC诊断到乳腺癌死亡的时间

从传播到复发到因任何原因死亡的时间

然后，RFS，OS，并从疾病两组传播的生存进行了评估。此外，采用竞争风险方法乳腺癌死亡的风险进行了评估。最后， BRCA1/2使用多步Cox模型进行多因素分析，将突变作为7个影响复发和生存的预后因素之一进行评估。Cox模型中其他影响预后的因素包括诊断时的年龄、TNM分期(I、II或III)、Ki-67表达、波形蛋白表达、组织学G级(G1、G2或G3)和组织学类型(无特殊类型- nst或其他)。

 4.结果

最后，124（25％）超出502 TNBC患者经历与遗传咨询 BRCA1/2突变试验，并列入了进一步的分析。在30（24％）。其中，的 BRCA1/2突变检测。只有在一种情况下，该突变 BRCA2基因被发现，对于 乳腺癌易感基因1基因突变29例。以下 乳腺癌易感基因1突变发现：c.5266dupC（5382insC）在18名患者，c.181T> G（C61G，300T> G）在5名患者，c.3700_3704delGTAAA（3819del5）2个例，以及c.5251C> T（5370C>Ť），c.5345G> A（p.Trp1782X），c.3756_3759delGTCT（3875del4），和c.68_69delAG（185delAG）中分别各1个例。一名患者窝藏 BRCA2基因突变c。5744C>T (C5972T). The comparison between BRCA1/2突变携带者和非携带者见表 2。整个组的中位随访时间为60个月。 BRCA1/2与非突变患者相比，突变携带者在TNBC诊断上明显年轻(分别为41岁和47岁)。患者的 BRCA1/2突变组肿瘤较小(I期:47% vs . 24.5%)，但区域淋巴结状况无显著差异(cN0组为58.5-63%)。两组中最常见的组织学类型为NST，髓质癌发生率相似(3.5-5.5%)。非携带者通常有G3肿瘤。对侧乳腺癌的发生率为26.5% BRCA1/2变异携带者占14%在两组中，几乎有一半对侧乳腺癌三阴诊断前发展。其他原发癌症也稍微多一些 BRCA1/2突变携带者(16.5% vs 9.5%)。几乎在两个组（仅2例淋巴瘤和TNBC之前开发一个卵巢癌）TNBC诊断后所有情况下发生的。这些结果的汇总于表 2。

在72名患者（所有TNBC的58％），进行主操作。在其它47（38％）患者，手术是新辅助化疗后进行。保乳手术是较常见 BRCA1/2突变携带者(41.5% vs 33.5%)。87例患者(90%在原发性手术后)接受了辅助化疗。总的来说，(neo)辅助化疗在有或没有的患者中所占比例相似 BRCA1/2突变。病人治疗的总结见表 3.。

124例TNBC患者的治疗评估 BRCA1/2突变。

类型的治疗 病人检查 BRCA突变 p 值( BRCA阳性VS BRCA负面的)
BRCA非携带者 率(%) BRCA航空公司 率(%)
的患者数量 94 100 三十 100
手术
是的 90 96 29 97 0.7004
没有 4 4 1 3.
手术类型
乳房切除术 60/90 66.5 17/29 58.5 0.2438
手术 30/90 33.5 12/29 41.5
放射治疗
是的 55 58.5 17 56.5 0.7751
没有 39 41.5 13 43.5
放射治疗
乳房切除术后 55分之27 49 5/17 29.5 0.0044
术后手术 28/55 51 12/17 70.5
新辅助化疗
是的 20 21.5 4 13.5 0.0940
没有 74 78.5 26 86.5
新辅助化疗的方案
AT⟶CMF 5/20 25 1/4 25 <0.0001
蒽环霉素 + taxane 9/20 45 2/4 50
蒽环霉素 5/20 5 1/4 25
其他人 1/20 25 0 0
辅助化疗
是的 64 68 23 76.5 0.1541
没有 三十 32 7 23.5
辅助化疗的方案
蒽环类（AC） 41/64 64 12/23 52 0.0574
选举委员会/前沿空中管制官 11/64 17.5 4/23 17.5
蒽环霉素 + taxane 8/64 12.5 5/23 21.5
CMF 2/64 3. 0 0
紫杉烷 2/64 3. 2/23 9

我们比较了RFS，OS，乳腺癌死亡的风险，并从远处转移生存 BRCA1/2航空公司和非。进行的分析没有显示两组在RFS方面有任何显著差异( p = 0.312 )，同时考虑到TNBC的临床分期(以下阶段患者:I: p = 1.0 二: p = 0.454 第三,: p = 0.197 ）或（新）辅助化疗（ p > 0.05 )。复发的风险取决于 BRCA1/2突变状态如图 1。有或没有患者之间无显著差异 BRCA1/2整体存活率的变异( p = 0.649 )。的 BRCA1/2突变不是患者生存的预后因素。结果如图所示 2。两组的TNBC死亡风险无显著差异(图) 3.)。

TNBC患者的复发风险取决于 BRCA突变状态。

TNBC患者的死亡风险取决于 BRCA突变状态。

关系的存在 BRCA1/2突变和死亡是由于三阴性乳腺癌的风险。

的13% (4/30) BRCA1/2突变的患者和在非携带者的21％（94分之20），检测出该疾病的复发。在两组中，有1例原发性转移性TNBC。有一个从检测这两个群体之间转移的生存率无显著差异（ p = 0.865 )。结果如图所示 4。

生存时间的计算依赖于复发 BRCA1/2突变状态。

多因素分析7个变量中，TNM分期是唯一显著影响复发和死亡的因素。RFS或OS与其他分析的危险因素无相关性，包括the BRCA1/2生殖系突变。结果示于表 4和 5。

多变量分析:RFS的最终模型。

因素 人力资源 95%可信区间 p
临床分期:I或II期 参考
临床阶段:3 43.26 2.13 880.64 0.014

多变量分析:OS的最终模型。

因素 人力资源 95%可信区间 p
临床阶段:我 参考
临床阶段:二世 2.359 1.385 4.016 0.002
临床阶段:3 8.353 4.918 14.188 < 0.001
5.讨论

我们的研究显示，TNBC患者的预后并不取决于不同的 BRCA突变状态。我们的目的是阐明的预后价值 BRCA1/2常规治疗后乳腺癌特异性结果的突变。在我们的研究中，乳腺癌和乳腺癌患者的RFS、OS和TNBC的死亡风险是相似的 乳腺癌易感基因1胚系突变与非携带者。因为事实上，我们的患者中 BRCA1/2只有一个发生了突变 BRCA2突变，结果和讨论关注乳腺癌患者和 乳腺癌易感基因1突变。

5.1。所有生物类型的乳腺癌

Lee等人对11项研究进行meta分析，发现乳腺癌患者和乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者的乳腺癌患者 乳腺癌易感基因1与非携带者相比，突变携带者的OS更差(HR = 1.92)。的 BRCA2mutation did not affect survival in patients with breast cancer (HR = 1.30) [ 31]。

在Zhong等人的meta分析中[ 32该研究基于对10 016名乳腺癌患者的13项研究，涉及乳腺癌生存率 乳腺癌易感基因1突变携带者的OS较非携带者差(HR = 1.5， p = 0.009 ) but were not significantly different from noncarriers in terms of progression-free survival (HR = 1.35, p = 0.09 )。

在Zhu等人进行的其他meta分析中[ 3.，在34项研究的基础上，比较了三组乳腺癌患者的无事件生存期(EFS)、OS和BCSS: 乳腺癌易感基因1航空公司 BRCA2航空公司, BRCA1/2非携带者。患者的 乳腺癌易感基因1和 BRCA2发生突变时，OS较未发生突变的患者更严重( p < 0.001 和 p = 0.034 )，但没有转化为差的BCSS ( p = 0.448 和 p = 0.401 ，分别地）或EFS（ p = 0.438 和 p = 0.558 分别)[ 3.]。的 乳腺癌易感基因1在欧洲进行的研究中，突变与较差的OS显著相关( p < 0.001 )及评估一九九五年以前确诊病人的研究( p < 0.007 )。

豪华的前瞻性队列研究分析了患者的有关青年发性乳腺癌（≤40岁） BRCA1/2突变状态( 33]。最近公布的结果表明，在OS或远期无病生存患者之间没有显著差异携带 BRCA1/2突变和患者没有乳腺癌的诊断后的突变。

Wang等对中国队列进行的一项研究显示，患者患有 BRCA1/2突变有更糟糕的生存结果比非携带者[ 25]。 BRCA1/2突变携带者在初次诊断时比非携带者更容易累及淋巴结[ 25]。在我们的研究中，我们没有观察到这类关系。

 5.2。三阴性乳腺癌

这些研究已经评估了前列腺癌的预后作用 BRCA1/2患者的三阴性乳腺癌突变表现出不确定的结果，但最新的和较大的是与我们的研究一致。

在该研究中由Yadav等进行。[ 34]，266名TNBC患者都接受过 BRCA1/2突变测试。27%的人， BRCA1/2突变检测。乳腺癌患者与非患者的局部复发、远处复发、RFS和OS差异无统计学意义 BRCA1/2突变。5年OS为 BRCA1/2阳性和 BRCA1/2阴性乳腺癌患者为83％和90％，5年RFS分别为83％和80％。差异无统计学显著[ 34]。

在由冈萨雷斯 - 安古洛等人的研究。[ 22]，基于77名TNBC患者，RFS为更好的为患者进行 BRCA1/2突变和OS是携带者和非携带者之间的相似。

在另一项研究中，Maksimenko等人[ 三十比较了78例无TNBC患者的预后 乳腺癌易感基因1与那些38名TNBC患者的基因突变 乳腺癌易感基因1突变。BCSS和远端复发显著低于对照组 乳腺癌易感基因1艾滋病患者。在其他4项更大的研究中，在TNBC携带者和非携带者之间的复发和生存率没有发现差异 BRCA1/2突变[ 18, 20, 28, 29]。Xie等对11篇论文的meta分析也揭示了有无TNBC患者的RFS和OS BRCA1/2突变没有差异[ 20]。

Baretta等人[ 24]进行了一项关于两者之间关系的meta分析 BRCA1/2105 220例乳腺癌患者的突变与预后分析，其中3588例(3.4%) BRCA1/2突变携带者。OS，BCSS，RFS和无远处转移的存活（DMFS）估计。研究人员发现， 乳腺癌易感基因1突变携带者的死亡风险比其他携带者高30% 乳腺癌易感基因1-阴性/散发病例(OS)，但未发现两者之间的相关性 乳腺癌易感基因1乳腺癌死亡风险(BCSS)与所有亚型乳腺癌的患者相反，有1748例患者为TNBC和TNBC BRCA1/2突变有优于OS BRCA1/2-negative ones (HR = 0.49) [ 24]。三阴性乳腺癌的复发风险在两组间无统计学差异 BRCA1/2运营商和 BRCA1/2非携带者（ p = 0.82 )。的BCSS和DMFS 乳腺癌易感基因1突变载体与突变载体无显著差异 乳腺癌易感基因1TNBC阴性患者( p = 0.76 和 p = 0.65 分别)[ 24]。

在本研究中，所有调查的TNBC病例都是在一个乳腺癌科诊断和治疗的。所使用的方法并无不同 BRCA1/2突变状态，患者随访时间长(长达10年)。如今，新的药物如聚(二磷酸腺苷-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(奥拉帕尼和他拉唑帕尼)专门用于转移 BRCA1/2- TNBC阳性以及pdl -1阳性转移性TNBC的免疫治疗[ 35- - - - - - 37]。这些药物会影响患者的生存 BRCA1/2与TNBC运营商的未来。在转移性疾病的人群进行分析，生存不依赖于 BRCA1/2突变状态。相反，Larson等人的研究表明 BRCA转移性TNBC运营商相比，患者没有3年临床上有显著改善OS BRCA突变(3年OS分别为63%和28%)。在该研究中，也没有患者接受PARP抑制剂治疗[ 38]。

 6.本研究的局限性

这项研究的回顾性分析，并有少数患者复发或死亡谁经历了基因测试是这项研究的两个主要局限。

出的502名连续三阴患者2005年和2008年间，简称MSCI，只有124（25％）患者接受了基因测试 BRCA1/2突变。从他们身上, BRCA1/2突变被发现仅在30例，其给出6％（502分之30） BRCA1/2502例TNBC患者中的携带者。根据目前的NCCN指南和ESMO建议，在我们分析的所有TNBC患者中，65%的患者在诊断为TNBC时仅按年龄(60岁以下)符合基因检测标准;因此，应进行测试[ 10, 39]。考虑到其他标准，如有乳腺癌/卵巢癌家族史，这个数字可能更高。在2005-2008年，我们的机构只对有强烈乳腺癌/卵巢癌家族史的患者和最初诊断为乳腺癌的年龄在45岁以下的患者提供基因检测。

 7.结论

我们的研究表明 乳腺癌易感基因1突变不影响TNBC患者的RFS和OS。乳腺癌的结局 乳腺癌易感基因1携带者和非携带者相媲美。的 乳腺癌易感基因1种系突变对TNBC患者的预后无影响。

 数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得，但需提出合理要求。

 的利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

 致谢

这项研究是由美国国家科学中心（NCN），波兰（UMO-2014/15 / B / NZ5 / 03532）的资助。

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