确定理想的肝细胞癌患者进行二线治疗

抽象

背景。治疗肝细胞癌（HCC）的第二行近年来已显着变化的三种新的药物与不同作用机制已经证明，以提高生存与安慰剂相比，因此，有必要更好地界定，以最大限度地提高临床获益的最佳候选人与这些药物二线治疗的轮廓。材料和方法。我们从所有公布的III期临床试验用于治疗肝癌的第二行批准的靶向治疗的亚组分析进行汇总分析，目的是发现可能的临床病理预测因素。结果。四项研究纳入了共计2137例的分析，其结果支持在男性ECOG患者中使用这些新制剂:0、肝外转移和HBV感染。结论。未来的研究将确定最佳的候选药物，用于治疗HCC的二线治疗。

1.简介

肝细胞癌（HCC）是第六最常见的癌症诊断和全世界的全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]。通常，患者的疾病的早期阶段是最佳的候选以潜在治愈性治疗如手术，移植，和消融[2]。此外，化疗栓塞，应考虑到患者的肝功能正常和局部疾病[2]。对于这种患者治疗后进展或不再容易局部区域治疗，口服多激酶抑制剂索拉非尼已经超过安慰剂，以提高总生存期（OS）的第一个药物，并已被认为是护理标准多年[3，4]。同时，根据相位III非劣效性研究的阳性结果反映，lenvatinib，另一口服多激酶抑制剂，已成为一种替代选项，以在索拉非尼治疗的第一线[五]。

直到最近，谁进展到索拉非尼的患者，一直没有有效的选项。然而，在过去的几年里，这种情况发生很大的变化，作为新的药物已经证明，以提高生存相比，在治疗的第二线安慰剂[2]。这些药物包括单克隆抗体ramucirumab和multityrosine激酶抑制剂regorafenib和卡博替。尽管所有这些药物有扩大的可用选项的频谱治疗晚期肝癌的第二条线的管理，仍然需要以最大限度临床益处更好地确定最佳候选人对这些药物的轮廓。因此，我们从该报道的新颖的药物阳性结果在治疗的HCC的第二行的所有公布III期临床试验的亚组分析进行的汇总分析，目的是发现可能的临床病理预测因素。

2.方法

本分析的研究是在已批准的二线肝癌靶向治疗研究中选择的。特别地，我们确定了以下纳入标准:(1)接受二线治疗的HCC患者;(2)评估HR生存的可能性;(3)在研究试验中评估亚组分析的可能性。采用以下排除标准:(1)评估结果的数据可用性不足;(2)是否存在单臂研究;(3)无亚组分析数据。研究质量采用Jadad 5项量表评估，考虑随机化、双盲和退出。最后比分从0到5不等。6]。摘要估计是使用固定效应模型(Mantel-Haenszel方法)或随机效应模型(DerSimonian-Laird方法)生成的[7，8]，取决于不存在或异质的存在。统计异质性与评估Q- 测试和一世²统计。一世²25%、50%和75%的异质性分别为低、中、高异质性[9]。当 > 0.1 and一世² < 50%, the fixed-effects model was used; otherwise, the random-effects model was used. A value of < 0.05 was regarded as statistically significant, and all tests were two-sided.

3.结果

四份研究报告中列入了分析[10-13]，共2137例(实验组1329例，对照组808例)。试验的特点见表1。分析基本的临床病理因素包括年龄、性别、肿瘤位置、性别、ECOG性能状况、甲胎蛋白值、大血管侵犯、肝外转移和病毒感染状况;表中报告了不同亚组分析的总体生存风险比和置信区间的数据1S。

根据年龄OS的分析显示，老年患者都认为实验性药物显著改善OS≥65岁和<65岁（表2)。当we stratified patients according to sex and ECOG, we found that OS was significantly higher in the experimental arm versus the control arm in male patients (HR = 0.76; 95% CI: 0.68–0.85; < 0.001) compared to female (HR = 0.79; 95% CI: 0.60–1.05;= 0.10)(表2）和that OS was significantly higher in the experimental arm versus the control arm in ECOG: 0 patients (HR = 0.70; 95% CI: 0.60–0.80; < 0.001) compared to ECOG: 1 (HR = 0.88; 95% CI: 0.75–1.03;= 0.11)。对于肝外转移和HBV病毒的存在也有类似的疗效(见表)2)。Finally, alpha-fetoprotein values (cutoff: 400 ng/mL) and macrovascular invasion (present or absent) were both predictors of survival in patients treated with experimental arms (Table2)。补充文件中报告的所有临床病理因素（补充文件）汇总分析。

4。结论

对于标准的抗抗血管生成一线治疗后进展的晚期HCC患者的治疗是一个不断发展的方案，但仍存在一些悬而未决的问题和疑问。在REACH试验中，抗vegfr2单克隆抗体ramucirumab在基线升高的预定亚群患者中显示了生存获益α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater [10]。这在随后的确认reach2试验中得到了证实，该试验只纳入了基线患者α-fetoprotein concentration of 400 ng/mL or greater [13]。此外，这两个regorafenib，一个VEGFRs，PDGFRs，KIT，和Tie2抑制剂和卡博替，一个VEGFRs，MET，和AXL抑制剂，都表现出增加的存活相比，分别在RESOURCE安慰剂和天体试验中，[11，12]。Pembrolizumab需要单独评论;的确，尽管II期临床试验的令人鼓舞的结果从而加速在第二行它的FDA批准，相III主旨-240尚未在OS [达到主要终点14，15]。不幸的是，来自分析研究的数据显示，绝对生存增加(实验组OS与安慰剂OS之间的差异)范围为1.2至4.2个月(表)2)。基于这些数据，迫切需要更好地识别和选择可能受益于cabozantinib、ramucirumab和regorafenib作为肝癌二线治疗的患者。在最相关的预后因素中，我们发现ECOG的表现状况和大血管侵犯的存在(表)2)。其他绝对影响预后的因素包括性别和HBV感染(表)2)。一世n addition, the impact of age (with a cutoff of 65 years old) seems not so relevant in the prediction of OS and the value of alpha-fetoprotein ≥400 ng/ml correlates with the best clinical outcomes for all patients treated with novel agents and not only for patients treated with ramucirumab. Table3报告用于选择HCC患者与这些新药剂的二线治疗可能优先资格参数。

不幸的是，虽然在我们的工作中总样本量很大，但该分析提出了几个局限性，我们应该考虑:首先，数据分析是基于文献的，而不是原始数据的分析;此外，研究的试验数量(4个)比较有限，数据的异质性较高，这主要是由于研究试验的性质不同，具有不同的患者特点，使用不同的实验药剂。缺乏有源比较器也是另一个有关的缺点。此外，这项分析的研究是在那些报告肝癌患者在二线治疗中OS阳性结果的研究中选择的:我们认识到这当然是一个选择偏倚;因此，我们不能得出安全的结论，因为先前严格系统审查的荟萃分析可能被允许。由于所有这些原因，应该谨慎地考虑最终的结论。此外，最近，ImBrave150 III期临床试验表明，在无法切除的HCC患者中，阿特唑珠单抗联合贝伐珠单抗治疗之前从未接受过一线治疗的患者，在OS和PFS方面均有统计学显著改善。这些结果有可能在不久的将来改变一线治疗局部晚期HCC患者的临床实践[16]。

然而，由于缺乏前瞻性的数据，并与缺乏在一线设置新组合的适用性，我们的分析，涉及2000多例，似乎支持使用的男性患者，这些新型药物与ECOG的：0，肝外转移和HBV感染。同时，未来在此设置的研究正在等待确认该临床地址，并找到疗效的生物分子的预测，特别是对血管生成等成药的目标，在临床实践中非常有用。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

的利益冲突

所有作者声明没有在这项工作中的利益冲突。

补充材料

根据meta分析中评估的亚组分析，新药物与安慰剂的总体生存期亚组分析的数据。表1:不同亚组分析总体生存的危险比和置信区间。（补充材料）

参考文献

1. J. Ferlay, M. Colombet, I. Soerjomataram等人，“估计2018年全球癌症发病率和死亡率:全球来源和方法，”国际癌症杂志，第144卷，no。1941-1953, 2019页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. J. M. Llovet，R. Montal和A.维拉纽瓦，“随机试验和终点在晚期肝癌：PFS的作用作为生存的替代品，”中华肝脏病杂志第70卷，no。2019年，第1262-1277页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. 李建民，“索拉非尼在晚期肝癌中的应用”，国立中山大学医学研究所硕士论文。新英格兰医学杂志卷。359，没有。4，第378-390，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. A.-L.程，Y.-K.康Z. Chen等人，“疗效和患者在亚太地区晚期肝癌索拉非尼的安全性：一个III期随机，双盲，安慰剂对照试验，”柳叶刀肿瘤第10卷第1期1, 25-34页，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. M. Kudo, R. S. Finn, S. Qin等人，“Lenvatinib与索拉非尼在一线治疗不可切除的肝癌患者:一项随机3期非劣效试验，”柳叶刀，第391卷，第2号2018年，第1163-1173页，10126。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. A. R. Jadad, R. A. Moore, D. Carroll等，“评估随机临床试验报告的质量:盲法有必要吗?”控制临床试验第17卷，no。1, 1996年1 - 12页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. R. DerSimonian和N.莱尔德，“在临床试验Meta分析，”控制临床试验第7卷，no。第177-188页，1986。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. W. G.科克伦“从不同的实验估计的结合，”生物识别技术第10卷第1期1，第101-129，1954。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. J. P. T.希金斯，S. G.汤普森，J. J. Deeks，和D. G.奥特曼，“在荟萃分析测量的不一致性，”BMJ卷。327，没有。7414，第557-560，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. A. x Zhu, J. O. Park, B.-Y。Ryoo等人，“在索拉非尼(REACH)一线治疗后，作为二线治疗晚期肝癌患者的Ramucirumab与安慰剂:一项随机、双盲、多中心的3期试验，”柳叶刀肿瘤卷。16，没有。7，第859-870，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. J. Bruix，S.秦，P.默尔等人，“用于Regorafenib肝细胞癌患者谁在索拉非尼治疗的进展（RESORCE）：随机，双盲，安慰剂对照，3期试验，”柳叶刀，第389卷，no。10064，第56-66页，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. g.k.b Abou-Alfa, T. Meyer, a.l。Cheng等人，“Cabozantinib在进展期肝癌患者中的应用”，新英格兰医学杂志卷。379，没有。1，第54-63，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. A. X. Zhu, Y. Kang, C. Yen et al., “Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased a-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial,”柳叶刀肿瘤， 2045卷，2019年第1-15页。查看在：谷歌学术搜索
14. A. X.诸，R. S.芬兰，J. Edeline等人，“Pembrolizumab患者先前用索拉非尼（主旨-224）治疗晚期肝细胞癌：一个非随机，开放标记2期临床试验，”。柳叶刀肿瘤第19卷，no。2018年第940-952页。查看在：谷歌学术搜索
15. r。s。芬恩，b。Ryoo, P. Merle等人，“主题-240的结果:pembrolizumab (Pembro)与最佳支持疗法(BSC)在晚期肝癌二线治疗中的3期研究”临床肿瘤学杂志第37卷，no。15增刊，第4004页，2019年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. A.-L.程，S.秦，M. Ikeda等人，“IMbrave150：从PH 3研究评价有效性和安全性结果atezolizumab（atezo）+贝伐单抗（BEV）与索拉非尼（SOR），作为患者首次治疗（TX）（PTS）不可切除的肝细胞癌（HCC），”肿瘤学年报卷。30，第ix186-ix187，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有:Giandomenico Roviello等人这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。