肝细胞癌(HCC)是全球第六大最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一[ 1]。通常，患者的疾病的早期阶段是最佳的候选以潜在治愈性治疗如手术，移植，和消融[ 2]。此外，化疗栓塞，应考虑到患者的肝功能正常和局部疾病[ 2]。对于这种患者治疗后进展或不再容易局部区域治疗，口服多激酶抑制剂索拉非尼已经超过安慰剂，以提高总生存期（OS）的第一个药物，并已被认为是护理标准多年[ 3., 4]。同时，根据相位III非劣效性研究的阳性结果反映，lenvatinib，另一口服多激酶抑制剂，已成为一种替代选项，以在索拉非尼治疗的第一线[ 5]。

直到最近，对于进展为索拉非尼的患者，还没有有效的选择。然而，在过去的几年里，这种情况发生了很大的变化，因为在二线治疗中，新药物已经证明比安慰剂能提高生存率[ 2]。这些药物包括单克隆抗体ramucirumab和multityrosine激酶抑制剂regorafenib和卡博替。尽管所有这些药物有扩大的可用选项的频谱治疗晚期肝癌的第二条线的管理，仍然需要以最大限度临床益处更好地确定最佳候选人对这些药物的轮廓。因此，我们从该报道的新颖的药物阳性结果在治疗的HCC的第二行的所有公布III期临床试验的亚组分析进行的汇总分析，目的是发现可能的临床病理预测因素。

该分析的研究，HCC患者在治疗的第二行的批准靶向治疗之间的选择。特别地，以下两个条件进行鉴定：（1）参与者在HCC疗法的第二行处理;（2）的可能性，以评估存活HR;和（3）的可能性，以评估在研究试验中的亚组分析。下列排除标准被使用：（1）数据估计的结果的可用性不足;（2）的单臂研究的存在;和（3）的亚组分析中没有数据。研究质量使用的Jadad 5项规模，考虑到随机，双盲，和取款评估。最终得分范围从0至5 6]。使用固定效应模型（曼特尔-Haenszel法）或随机效应模型（DerSimonian-莱尔德法）[生成的摘要估计 7, 8]，取决于不存在或异质的存在。统计异质性与评估 问- 测试和 我²统计。 我²25%、50%和75%的异质性分别为低、中、高异质性[ 9]。什么时候 P > 0.1和 我²< 50%，采用固定效应模型;另外，采用随机效应模型。的值 P < 0.05为差异有统计学意义，检验均为双侧检验。

分析包括四项研究[ 10- - - - - - 13用于共2137箱子（1329箱子实验组和808例对照组）。试验的特性列于表 1。分析基本的临床病理因素包括年龄、性别、肿瘤位置、性别、ECOG性能状况、甲胎蛋白值、大血管侵犯、肝外转移和病毒感染状况;表中报告了不同亚组分析的总体生存风险比和置信区间的数据 1S。

根据年龄OS的分析显示，老年患者都认为实验性药物显著改善OS≥65岁和<65岁（表 2)。当我们按性别和ECOG对患者进行分层时，我们发现男性患者中实验组的OS明显高于对照组(HR = 0.76;95%置信区间:0.68—-0.85; P < 0.001)与女性相比(HR = 0.79;95%置信区间:0.60—-1.05; P = 0.10)(表 2在ECOG中，实验组的OS明显高于对照组:0例患者(HR = 0.70;95%置信区间:0.60—-0.80; P < 0.001)与ECOG比较:1 (HR = 0.88;95%置信区间:0.75—-1.03; P  = 0.11). Similar efficacy was demonstrated for the presence of extrahepatic metastases and HBV virus (Table 2)。最后，甲胎蛋白值(截止值:400ng /mL)和大血管侵犯(存在或不存在)都是采用实验臂治疗的患者生存的预测因子(表) 2)。补充档案报告了所有临床病理因素的汇总分析(补充档案)。

患者晚期肝癌治疗的标准的抗肿瘤血管生成的第一行后谁进步了治疗是几个开放式的问题和疑虑不断发展的情况。在REACH试验中，抗VEGFR2单克隆抗体ramucirumab已经显示出在患者的亚群中预先指定的具有升高的基线生存益处 α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater [ 10]。这是后来在只招收患者基线确证REACH-2试验证实 α-fetoprotein concentration of 400 ng/mL or greater [ 13]。此外，在资源试验和天方试验中，VEGFRs、PDGFRs、KIT和Tie2抑制剂regorafenib以及VEGFRs、MET和AXL抑制剂cabozantinib均显示与安慰剂相比存活率提高[ 11, 12]。Pembrolizumab需要单独评论;的确，尽管II期临床试验的令人鼓舞的结果从而加速在第二行它的FDA批准，相III主旨-240尚未在OS [达到主要终点 14, 15]。不幸的是，从分析的研究数据表明，绝对生存增益（试验组与安慰剂组的OS的OS之差）为1.2〜4.2个月范围（表 2)。基于这些数据，因此迫切需要更好地识别和选择谁可以从疗法卡博替尼，ramucirumab和regorafenib作为治疗肝癌的第二行中获益的患者。其中最相关的预后因素，我们发现ECOG性能状态和大血管入侵的存在（表 2)。其他绝对预后因素赞成男性患者和乙肝病毒感染性（表 2)。我n addition, the impact of age (with a cutoff of 65 years old) seems not so relevant in the prediction of OS and the value of alpha-fetoprotein ≥400 ng/ml correlates with the best clinical outcomes for all patients treated with novel agents and not only for patients treated with ramucirumab. Table 3.报道了选择HCC患者使用这些新药物进行二线治疗可能的优先资格参数。

不幸的是，尽管在我们工作的总样本量较大，这种分析存在一些局限性，我们应该考虑：首先，数据的分析是文献为基础，而不是原始数据的分析;另外，试验次数研究（4）中的相当有限和数据的异质性高，主要是由于在研究试验中具有不同的病人的特点的性质和不同的实验试剂。不存在活性比较器也是另一个相关缺点。此外，是那些在治疗的第二行报告的积极成果为患者OS与肝癌之间选择了这样的分析研究：我们认识到这是当然的选择偏差;因此，我们不能得到安全的结论，而不是一个严格的全身以前审查荟萃分析可能允许的。出于所有这些原因，明确的结论应该谨慎考虑。此外，近日，III期临床试验表明ImBrave150在两个操作系统和PFS患者从atezolizumab的组合不能切除肝癌统计学显著的改善加上贝伐单抗的患者从来没有谁事先后行线疗法。这些结果在不久的将来改变一线临床实践中设定的局部晚期肝癌患者[潜力 16]。

然而，由于缺乏前瞻性的数据，并与缺乏在一线设置新组合的适用性，我们的分析，涉及2000多例，似乎支持使用的男性患者，这些新型药物与ECOG的：0，肝外转移和HBV感染。同时，未来在此设置的研究正在等待确认该临床地址，并找到疗效的生物分子的预测，特别是对血管生成等成药的目标，在临床实践中非常有用。