频繁的Notch信号通路的激活在结肠直肠癌和病人生存结果的含义

文摘

结直肠癌是一个主要的健康问题在发病率排名第三和第二全世界癌症相关死亡的主要原因。治疗失败的主要原因归咎于癌症干细胞,可以总是抵抗现有的化疗方案。Notch信号通路参与了干细胞的维持除了细胞命运决定,胚胎发育的关键。这个途径还牵涉到一些人类恶性肿瘤包括结直肠癌。我们调查的mRNA表达四个级距受体(Notch1-4), 5个配体(Jag1, Jag2, Dll1、Dll3 Dll4),和四个目标基因(Hes1, Hes5、Hey1 Hey2)使用高度特定TaqMan基因表达分析在结直肠腺瘤和癌症。调节切口受体的表达范围29 - 73%在结肠直肠癌和腺瘤11至56%。Notch3和新的高度受体的表达明显高于正常和腺瘤组织相比,结肠直肠癌。锯齿状和Delta-like配体在直肠癌中25 - 52%,而在腺瘤,它介于0和33%之间。结合upregulation受体和配体的数据表明,86%的结肠直肠癌和56%的腺瘤表现出过度的Notch通路基因在我们的队列。切口目标基因调节24 - 33%在结肠直肠癌和腺瘤11 - 22%。 Collating upregulation of Notch receptors and ligands with the target genes showed concordance in 58% colorectal tumors. Additionally, we evaluated expression of Notch receptors, ligands, and target genes with prognosis using the TCGA mRNA expression dataset. Patients overexpressing Notch3, Notch4, and Hey1 had significantly poorer overall survival relative to those having lower levels of these genes. Taken together, Notch signaling components are aberrantly overexpressed in colorectal tumors, and development of therapeutics targeting the Notch pathway may prove to be beneficial in the management of colorectal cancers.

1。介绍

结直肠癌(CRC)是第二个最常见的癌症在全球妇女和男性排名第三(1]。CRC是一组,包括癌症的结肠、直肠和肛门。男女结合,CRC是第三个最常见的诊断癌症占总病例的10.2%和癌症死亡的第二大原因。2018年全世界(9.2%)(1]。在沙特阿拉伯,它是男性最常见的癌症(19.6%),而在女性,它排名三个(9.5%)。沙特阿拉伯的癌症相关的死亡率是最高的CRC患者占所有死亡的15.2%由于癌症2]。

远处转移是结肠直肠癌症相关死亡的主要原因3]。尽管几个先进的早期诊断和治疗,包括化疗、免疫疗法,反血管增生,手术治疗,早期病例的很大一部分将开发转移,最终死亡。这种抵抗治疗最终死亡主要归因于癌症干细胞(二者)。低估的机制如何这些细胞能够抵抗现有的治疗可能会导致新疗法针对二者的发展(4]。

几个已知分子途径参与二者的功能包括Wnt,刺猬,Notch信号(5]。缺口是一个高度保守的信号通路在胚胎发生和细胞命运决定中起着重要的作用的基因被发现在1917年由于异常形成的等级在黑腹果蝇的翅膀6,7]。在几个发育缺陷的人类,除了暗示这个途径已经与白血病和其他癌症的发病机制包括直肠癌(8- - - - - -10]。激活Notch信号异常的发生过程中起着至关重要的作用,发展多种人类恶性肿瘤包括乳腺癌[11)和结肠直肠癌12]。Notch信号组件与CRC的过度发展和转移13]。然而,Notch信号参与早期CRC没有被很好理解,只有少数研究已开展调查它的作用(14,15]。有趣的是,除了与肿瘤进展和转移相关的致癌作用,缺口也作为肿瘤抑制(16]。在哺乳动物中,Notch通路包括五个配体和四个受体,单程跨膜蛋白。的五个配体成员δ/锯齿/ LAG-2 (DSL)家族的蛋白质,包括Delta-like-1 (Dll-1) Delta-like-3 (Dll-3) Delta-like-4 (Dll-4) Jagged-1, Jagged-2,而受体包括Notch1, Notch2, Notch3,新的高度17]。

激活Notch通路发生通过切口配体与受体的结合。这激活导致的蛋白水解乳沟切口蛋白质通过disintegrin和金属蛋白酶domain-containing蛋白质17 (ADAM17)和disintegrin和金属蛋白酶domain-containing蛋白10 (ADAM10)细胞外域紧随其后γ分泌酶酶复杂裂开跨膜域。因此,切口胞内域研究所释放和转移到细胞核形成一个复杂的转录因子CSL和转录辅活化因子包括mastermind-like多肽(MAML)和复合信号结合蛋白为免疫球蛋白kappa J地区(RBPj)。这种交互导致各种目标基因的激活与细胞生存、分化、细胞生长,肿瘤发生[18]。

在这项研究中,我们调查了Notch信号通路参与结直肠腺瘤和癌症发生在沙特阿拉伯的病人通过检查切口受体的表达,配体和目标基因。此外,使用TCGA mRNA表达的数据,我们研究了Notch通路的相关基因表达与结直肠癌患者生存的结果。

2。材料和方法

2.1。患者样本

从结肠直肠癌组织切片(n= 66),腺瘤(n= 9),获得相应的相邻正常的胃肠病学部门哈立德国王大学医院(KKUH),利雅得,沙特阿拉伯。标本被收集并存储在RNA稳定剂在4°C(试剂盒、德国)24小时然后在−80°C到RNA提取的时间。样本来自病人接受化疗或放疗治疗之前。KKUH伦理委员会批准了这项研究,并从患者获得书面知情同意。

2.2。RNA提取和互补脱氧核糖核酸的合成

组织在Dispomix管均质Dispomix驱动(医生工具、AG)、火车、瑞士)。AllPrep DNA / RNA迷你包(试剂盒、德国)被用来提取总RNA的制造商。列DNaseI治疗使用RNase-Free执行DNase组(试剂盒,德国)。RNA的完整性是6000纳米装备和2100年由RNA生物分析仪系统(安捷伦科技公司,加州,美国)。RNA定量进行NanoDrop™8000分光光度计(热费希尔科学)。rna reverse-transcribed获得cDNA使用高容量cDNA逆转录工具包(热费希尔科学)根据生产和储存在−20°C。

2.3。实时rt - pcr

实时定量PCR反应进行了一式三份的每个基因在最后一卷10μ0.5 l。每个反应都包含μ20 l x TaqMan基因表达分析,5.0μl (2 x TaqMan基因表达主人混合,2.0μl cDNA、和2.5μl nuclease-free水。放大了使用QuantStudio™7 Flex实时PCR系统(应用生物系统公司)以下反应条件:AmpliTaq黄金在95°C DNA聚合酶热态启动激活30年代和40周期在95°C 15年代和60年代60°C。TaqMan分析IDs的Notch通路基因和GAPDH是用来看家基因如表所示1。信使rna表达褶皱变化在结肠直肠癌和腺瘤相对于邻近的正常组织使用2计算^−ΔΔCt方法。此外,我们也使用2计算每个基因的表达^ΔCt方法使用GAPDH作为参考基因在正常,腺瘤和癌组织。

2.4。kaplan meier分析

评估Notch通路基因表达的影响在结肠腺癌患者的预后,kaplan meier生存分析利用研究的mRNA表达数据由癌症基因组图谱(TCGA)从OncoLnc获得,http://www.oncolnc.org。患者分类根据基因表达水平,和底部第三(n= 145)与前三名(n= 145)表达者比较;因此,上下百分位数设置为33:33存活曲线分析。

2.5。统计分析

统计意义的表达Notch通路组件之间正常,腺瘤,结直肠癌是使用双尾学生的决定t以及。存活率计算使用kaplan meier估计和评估的生存率较OncoLnc (http://www.oncolnc.org/),在线分析工具。一个值< 0.05被认为是显示统计学意义。

3所示。结果

3.1。Notch信号通路激活在结直肠腺瘤和癌症

我们检查了四个缺口相对mRNA表达的受体(Notch1-4),两个锯齿状配体(Jag1和2),三个Delta-like配体(Dll1 3和4),和四个目标基因(Hes1, Hes5、Hey1 Hey2)为了确定Notch信号通路的激活在结直肠腺瘤(n= 9)和癌症(n= 66)。百分比的腺瘤和crc表现出过度≥2倍相比,每个基因的邻近正常组织图所示1。在受体中,异常Notch3和新的高度超表达观察在高百分比的结直肠肿瘤在44/66(73%)和37/66(56%)的情况下,分别。Notch1和Notch2中≥2倍crc的36%和29%,分别。Jag2最常发现配体是在52%,而更高的Jag1表达式,Dll1, Dll3,和Dll4被发现在26%,25%,25%,和39%的直肠癌,分别。相对,在腺瘤,≥2倍Notch3表达式中检测出56%其次是Notch1(44%)、新的高度(33%),和Notch2(11%),而对于配体Jag1,信使rna在33%,Jag2, Dll1 Dll3在11%,而Dll4没有腺瘤中表达。

激活Notch信号可能发生的异常超表达的切口的受体或配体。结合管制表达这些组件的数据表明,途径激活可以检测到crc的86%(57/66)和56%(5/9)的腺瘤组。Notch通路的激活腺瘤的区别与结肠直肠癌被发现统计学意义( )。

Hey1,切口目标基因,Hes1 Hes5 Hey2,调节≥2倍在33%,31%,24%,和32%的crc,分别而在腺瘤,他们在22%,22%,11%,和11%,分别。整理upregulation的切口和/或配体受体在57 crc切口目标基因显示一个或多个目标调节在58%(33/57)的结直肠肿瘤。也观察到类似的一致性在目标基因的腺瘤在60%(3/5)病例切口或配体受体调节。

除了计算叠化Notch通路基因的表达在腺瘤和结直肠癌中相对于邻近的正常组织,我们进一步计算表达式ΔCt Notch3和新的高度的方法使用GAPDH作为参考基因在正常,腺瘤和癌组织。Notch3相比,结肠直肠癌和新的高度表达显著高于正常和腺瘤组织(Notch3:正常与CRC, ,腺瘤vs CRC, ;新的高度;正常和CRC, ,腺瘤与CRC, )(图2)。此外,我们比较Notch通路基因表达基于临床阶段的43个结直肠肿瘤的TNM分期信息是可用的。没有检查显示显著差异表达基因早期(阶段I和II)相比,晚期癌症(图(第三和第四阶段)3)。

3.2。协会Notch通路基因表达与预后

结肠腺癌患者的生存相关Notch通路基因mRNA表达了从OncoLnc,公开在一个基于web的工具http://www.oncolnc.org包含生存数据执行的21个癌症研究癌症基因组图谱(TCGA)。我们调查的13个Notch通路基因,mRNA的表达Notch3,新的高度,Hey1明显与生存相关。结肠腺癌患者更高的mRNA表达Notch3,新的高度和Hey1相比明显缩短总体存活率低表达(图4)。

4所示。讨论

Notch信号通路中起着重要的作用在控制细胞增殖之间的稳定,细胞凋亡和分化。因此,它提出了这个信号可能负责人类肿瘤发展和进展一般已经改变了在一些恶性肿瘤(19]。因此,Notch信号通路蛋白可以利用新的癌症治疗的目标(20.]。CRC频繁的遗传和生理改变,可能会影响增殖和细胞存活,以及Notch信号是一个常见的改变。这个信号控制肠道上皮细胞的自我平衡的自我更新的能力以及其致瘤的转型,这些过程都是非常对称的(21]。在肠道细胞命运的控制,例如,决定秘书和吸附细胞之间可以通过Hes1的表达,调节的一个切口目标基因(21]。因此,其管制可能导致肠道异常表达。我们的数据表明,Hes1调节≥2倍在33%的crc而在腺瘤的22%。Jag1,一些调查表明,过度的Notch1和Jag2被发现在人类肠道腺瘤,暗示Notch信号升高可能对结直肠癌负责初始化(22- - - - - -24]。除了激活突变的Notch1 t细胞急性淋巴细胞白血病(t),体细胞突变Notch1, 2, 3, 4基因在常见的固体肿瘤是罕见的8,25]。然而,使用数据集从癌细胞行百科全书包含1651个基因的突变状态905年癌症细胞系和数据集的cBioPortal 2900多原发性肿瘤,Mutvei等人表明受体和配体基因的突变频率是类似于建立细胞系的致癌基因,但高于相关的主要肿瘤(26]。

切口受体或配体超表达异常导致切口的激活信号。例如,我们的数据表明,Notch1中≥2倍的crc的36%,而Jag2被发现在52%的主要配体Jag1 upregulation crc的26%。几项研究证明抗肿瘤疗效的治疗目标Notch信号通路。同时针对切口和Erbb2通路对西妥昔单抗的转移性直肠癌导致抗肿瘤反应,表明依赖切口和Erbb2的肿瘤27]。此外,针对Dll4-Notch信号使用anti-Dll4单独或结合伊立替康显示,突变体功效喀斯特结直肠肿瘤异种移植,对西妥昔单抗(28]。Anti-Dll4抗体也显示出抑制乳腺癌生长(29日]。此外,在KRAS-mutant肺腺癌,结合抑制DDR1和Notch信号导致回归patient-derived异种移植的疗效与常规化疗(30.]。Mullendore和合作者观察切口配体的过度表达,主要Jag2和Dll4胰腺癌细胞系中观察到90%和50%,分别。他们建议持续激活Notch信号需要维护胰腺癌Notch信号废除anchorage-independent增长的抑制胰腺癌细胞(31日]。γ分泌酶裂解活性Notch1和Notch3蛋白质已发现在大多数乳腺癌细胞系。Downregulation Notch3但并不Notch1大大抑制增殖和诱导凋亡的Erbb2-negative乳腺癌细胞系暗示Notch3-mediated信号在这些细胞的增殖32]。Bernasconi-Elias和同事产生Notch3抑制性抗体细胞系表现出强烈的antileukemic活动以及肿瘤异种移植Notch3激活突变(33]。Notch3基因扩增导致重要的蛋白质过度增殖和生存有关卵巢癌Notch3抑制增殖和促进细胞凋亡的失活细胞系overexpressing Notch3 [34]。秧鸡亚目克等人表明,过度的Notch3 CRC患者与坏结果,约为2.5倍减少无病生存期(DFS)和总生存期(OS) (35]。另一项研究也证实了高水平的Notch3之间的联系和侵略性的恶性结直肠癌细胞表型(36),手术切除后肿瘤复发的CRC (37,38]。我们的数据表明,异常Notch3超表达在高比例的结直肠肿瘤出现在73%的情况下,及其表达式低下显著相关,生存( )。针对这些观点,失活Notch3信号可能有益的结肠直肠癌的治疗结果。

贵阳吴和他的同事们指出,新的高度的upregulation是重要的在癌症组织和肝转移与相邻正常组织。同时,他们强调,新的高度异常基因过表达在CRC和生存的潜在生物标志物的CRC患者(39]。我们观察到超表达新的高度的结肠直肠癌的56%。在我们的群体中,新的高度结肠直肠癌的表达明显高于正常( )以及腺瘤组织( ),表明其参与CRC进展。此外,在我们的分析,TCGA数据集,新的高度超表达与穷人生存相关的被发现显著( )。

汉和合作者证明过度Hey1 CRC组织和细胞系的差别,认为它对这些mir - 769直接目标Hey1 [40]。此外,他们发现的超表达Notch信号通路的下游效应明显高于crc在高级阶段。异常Hey1监管水平通过mir - 769导致管制等生物过程增加细胞增殖和入侵在结肠直肠癌40]。我们的数据表明Hey1中≥2倍的crc的24%。此外,目标Hey1基因Notch信号较差的生存显著相关( )。总的来说,我们的数据表明,放松管制的Notch信号中检测出56%的腺瘤和86%的crc队列。虽然样本容量很小,结果需要被谨慎,通路激活在结肠直肠癌和腺瘤显著不同( ),暗示它被激活的进程从crc的腺瘤。以来我们没有观察到显著差异表达的基因检查在早期和晚期癌症,这将是有趣的演示是否Notch通路被激活从结直肠腺瘤进展癌症在一个更大的群体。据我们所知,这是第一个研究调查的mRNA表达13 Notch信号重要的成员,其中包括4受体,5配体,4目标基因在腺瘤和crc使用高度特定TaqMan化验在沙特阿拉伯的病人。

总之,我们的研究强调了一个重要的角色的等级信号通路在结肠直肠癌和表明其参与预后。因此,针对这个途径单独或结合其他药物可能是一个有前途的战略管理更好的结肠直肠癌患者生存的结果。

数据可用性

所有数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

信息披露

作者的当前地址阿克巴阿里汗Pathan集成海湾生物系统,利雅得,沙特阿拉伯王国。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的这项工作。

确认

科学研究的作者感谢院长以来,沙特国王大学,资金通过科研副院长职椅子。

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