文摘
背景。除了临床参数,免疫炎症标志物已成为先进的胆道癌患者的预后因素(ABC)。最近提议A.L.A.N.得分结合在一个容易适用的方式。本研究的目的是为了执行第一个外部评价的分数。方法。所有病人临床注册单位曾不可切除的美国广播公司从2006年到2018年经历了一线化疗和符合入选标准的原始研究包括(n= 74)。A.L.A.N.分数包括以下参数:实际中性粒细胞计数,lymphocyte-to-monocyte比率,白蛋白,neutrophil-to-lymphocyte比率(A.L.A.N.)。单变量和多变量风险回归分析评估分数的参数对总生存期(OS)。一致性指数(c指数)和集成荆棘得分(IBS)计算评估分数的预测性能。结果。低,中间,和高A.L.A.N.分数与OS中值为21.9,11.4,和4.3个月,分别导致重大风险分层(log-rank )。在多变量分析中,一个高风险A.L.A.N.分数仍是一个独立的预测因子穷人生存( )。Neutrophil-to-lymphocyte比率并不是糟糕的操作系统的一个重要因素分析队列。比分预测个别病人生存的能力只是温和的c指数为0.63。结论。A.L.A.N.分数可以用来识别高危人群与不良预后开始之前的化疗。然而,得分的能力来预测个体病人的结果仅仅是温和的;因此,它只能作为一种微量组分复杂的跨学科的讨论。
1。介绍
胆道癌由一组异构癌症实体源于胆道系统,包括肝内胆管癌(iCCA) perihilar胆管癌(pCCA),远端胆管癌(dCCA)和胆囊癌(GBC) [1]。胆道癌的发病率占胃肠道癌症病例的3%,在西方国家相对较低,每年0.35 2/100,000 [2,3]。iCCA报道上升趋势,而肝外CCA发病率保持不变甚至显示减少(4]。然而,iCCA的增加情况下可能影响诊断的改善是由于更好的成像和诊断技术,通过之前的错误分类(诊断转移)5,6]。
切除仍是唯一的治疗选择,但只有不到三分之一的病人,大多数病人诊断在晚期(先进的胆道癌,ABC) [7,8]。此外,即使胆道癌疑似在早期,成像评价尤其是nonmass形成cca是具有挑战性的9,10]。对于转移性或局部晚期疾病患者,化疗是治疗的主要药物(11]。一线治疗,政权主要gemcitabine-based,和吉西他滨/顺铂是最常见的组合自出版UK-ABC 02年试验结果(11]。然而,选择多个化疗周期,需要一个适当的回应,往往是有限的高毒性和需要良好的储备肾和肝功能12,13]。考虑到患者的不良预后ABC和咄咄逼人的潜在副作用的化疗,生存的风险评分提供先验估计会直接影响病人的评估关于治疗的选择。
几个危险因素相关的总生存期(OS)出现在最近的研究和导致不同的分层方法,包括风险因素主要肿瘤位置、疾病状态、转移性网站,东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS)、生化实验室参数(14- - - - - -18]。此外,免疫系统越来越被认为是重要的(19,20.]:嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞数和操作系统中值的比率是预测患者遭受美国广播公司(14,21- - - - - -24]。最近,Salati等人提出了他们的A.L.A.N.(实际中性粒细胞计数,lymphocyte-to-monocyte比率,白蛋白,neutrophil-to-lymphocyte比率)得分(ABC接受一线化疗的病人(25]。这一点结合一个function-related生化参数和三个免疫炎症标记物,导致一个重要的关于操作系统分层军团。所有的包括免疫炎症标记物成为独立的预后因素。特别是,这是第一个研究显示的预测价值lymphocyte-to-monocyte对ABC病人比例。
然而,尽管比分显示,原出版有前景的结果,外部验证的A.L.A.N.分数仍然缺乏,之前是强制性的分数可以在临床实践中实现。我们所知,没有尝试解决这个问题。因此,本研究的目的是要执行的第一外部验证A.L.A.N.得分。
2。材料和方法
2.1。病人的选择
这项研究是经伦理委员会负责临床资料的回顾性分析(许可证号码:2018 - 13618)。主数据收集,所有患者胆道癌治疗我们的三级护理中心的帮助下确定临床注册单元(CRU)。发展的研究是基于标准的三脚架声明(26]。
为了确保可比性,纳入和排除标准都采用了从原始A.L.A.N.出版(25):所有患者组织病理学证实不可切除的ABC经历一线化疗进行回顾性分析。混合hepatocellular-cholangiocellular和壶腹癌患者被排除在外。此外,所有的患者都接受了局部区域主要肿瘤的治疗或手术/消融的转移性网站。基线参数之前第一个化疗周期,包括人口统计数据,性能状态(PS)、原发性肿瘤站点,疾病状态和化疗方案来自CRU。失踪的基线参数导致排斥。所有实验室参数包括血液学的生化参数聚集的中心实验室信息系统。
2.2。计算A.L.A.N.得分
A.L.A.N.分数计算以下变量:总结分数的实际中性粒细胞计数(ANC) (≤8000 /μl, 0分;> 8000 /μl, 1点),lymphocyte-to-monocyte比率(LMR)(≥2.1, 0分;< 2.1,1点)、白蛋白(≥3.5 g / dl, 0分;< 3.5 g / dl 1点),和neutrophil-to-lymphocyte比(NLR)(≤3.0, 0点;> 3.0,1点)。为进一步的危险分层,定义了三个风险组:0分,低风险;1 - 2点,中间风险;和3 - 4点,风险很高。
2.3。统计分析
进行了统计分析和图形设计R3.5.1(统计计算的语言和环境,R基础统计计算,http://www.R-project.org;2019年访问)。
分类和二进制基线参数作为绝对数字和百分比。连续数据报告为中位数加上范围。阈值的二分法改编自原A.L.A.N.实验室参数研究。操作系统作为主要终点从一开始就计算一线化疗的死亡日期或最后在跟踪联系。创建包kaplan - meier曲线“survminer”和“生存”(https://cran.r-project.org/package=survminer,https://CRAN.R-project.org/package=survival,2019年10月31日通过)和地层与生存率较。危险分层的影响,以及评估包括的因素,进行了多变量Cox比例风险回归模型来评估风险比率(人力资源)和相应的95%置信区间(CIs)。为进一步验证的分数,哈勒尔的C一致性指数(C指数)是计算通过使用“Hmisc”包(https://cran.r-project.org/package=Hmisc,2019年10月31日通过)。0.5 c指数范围从0到1,表示没有预测能力,1表示完美的预测能力(27]。预测误差曲线是基于荆棘评分(包“派克”,https://cran.r-project.org/package=pec,2019年10月31日通过)28]。野蔷薇的分数t的均方差别是观察到的结果(1对事件和0否则)和预测结果的概率在时间吗t。集成的荆棘得分(IBS)在区间[0个月,48个月]计算作为一个总结预测误差的措施。一个值< 0.05,对于所有的测试被认为是显著的。
3所示。结果
3.1。病人招聘
从CRU,我们提取349 ABC不可切除的患者,治疗在2006年1月和2018年6月之间。共有275名患者被排除在外,留下74例包含在最终的分析(图1)。
我们组的平均年龄是65岁(范围:22 - 86年)。共有32例(43%)患者是女性。原发性肿瘤站点iCCA (n= 49,66%)、pCCA (n15%)、dCCA(= 11日n= 3,4%)和GBC (n= 11,15%)。表1提供患者基线特征与原始A.L.A.N.人群相比我们的队列。
我们的病人队列操作系统的中位数是9.0个月(95% CI 6.0 - -13.2个月)和1年期OS是38%。
3.2。A.L.A.N.得分
的74名患者,10(13.5%)低风险A.L.A.N.组(得分0),35(47.3%),中度风险组(得分1 - 2),和29(39.2%)在高危人群(分3 - 4)。低风险组的操作系统中值为21.9个月,中度风险组的11.4个月和4.3个月的高危人群。kaplan meier曲线如图2。
平均存活率的比较展示我们的研究和原始A.L.A.N.研究包括在表提供生存时间和置信区间2。
哈勒尔的c指数为0.63。预测误差曲线如图3。的IBS A.L.A.N.第一48个月得分是0.119,比0.133的IBS无层理的队列。显示的预测错误,A.L.A.N.评分赋予生存的歧视,特别是从6到18个月后开始化疗(见图2)。
比较这些结果与最初的研究中,Cox回归模型包括A.L.A.N.分数高危人群,年龄,性别,使用性能状态和疾病状态。一个高风险A.L.A.N.分数是一个独立的预后因子(HR = 2.60, )。此外,疾病状态有重要的预后影响(HR = 1.79, )。然而,中度风险A.L.A.N.得分、年龄、性别、和性能状况没有额外的预测价值(图4)。
在单变量分析中,非洲国民大会( ),LMR ( ),和白蛋白( )对中操作系统有重要影响(表吗3)。然而,Cox回归包括ANC, LMR,白蛋白,和NLR (A.L.A.N.),只有ANC (HR = 2.2, )保持一个独立的预后因子。
4所示。讨论
我们所知,这是第一个研究最近发表的执行外部验证A.L.A.N.得分ABC接受一线化疗的患者的危险分层。在我们的群体中,高A.L.A.N.分值增加风险,及风险分层产生的操作系统中值21.9,11.4,和4.3个月低风险、中度风险,分别和高危病人。然而,得分的能力来预测个体病人的结果只是温和,哈勒尔的显示c指数为0.63。
确保可比性与原来的研究中,我们包含了相同的危险因素在多变量模型(25]。高A.L.A.N.分数和疾病状态中操作系统生存的独立预后因素。这符合先前发表的结果:转移性疾病患者通常有预测比局部晚期疾病患者(14,15,29日]。
相比之前的出版物,与风险增加相关的性能状态并不是贫穷的生存在最初的研究中,或者在我们的外部验证(14,15,25,30.]。对于我们的队列,这个结果的主要原因可能与ECOG地位低的患者数量2或更高版本(n= 5)。这可能是由于选择性偏差,一个贫穷患者ECOG状态更容易接受最好的支持性护理与系统性治疗(31日]。然而,一个更大的各种各样的系统性治疗选择和更好的理解副作用导致更高更折磨患者治疗率近年来(32]。
尽管几个分层系统患者ABC开发(14- - - - - -16),没有一个在日常临床实践中建立了。Salati等人使用一种新颖的方法,包括几种标记在他们最近提出的风险评分。
包括免疫炎症的因素,非洲国民大会和LMR显示影响操作系统的单变量分析。然而,非洲仍多变量分析的唯一的独立危险因素。原A.L.A.N.研究是第一个显示一个独立的预后效果LMR在ABC的病人。我们的结果并没有证实这些结果。与我们的预期相反,低血清白蛋白水平表现出显著的影响值操作系统只在单变量分析和失去了预测值在多变量分析33,34]。原始的单变量分析A.L.A.N.验证队列还演示了对白蛋白作为预后标记没有意义。与以前报道的结果相比,NLR无法证实的影响在本研究21,35]。这可能至少部分由于温和的样本大小,和截止用于NLR (NLR > 3.0)为我们的队列可能不是最优的。
关于否决用于分层,一个新的预测分数所面临的困境是“过度拟合的风险。“总的来说,这是描述为“一种现象发生,当一个模型最大化它的表现在某些数据集,但其预测性能是其他地方没有证实由于病人的随机波动特性在不同临床和人口背景36]。与美国广播公司“低数量的病人,特别是,可能会增加这种效应的影响,一般表示只有群内很难实现。然而,在我们的群体中,OS *根据三个A.L.A.N.风险组中值分别为21.9,11.4,和4.3个月,相应的非常好操作系统中值的原始A.L.A.N.探索性队列(22日、12和5个月)。因此,过度拟合没有观察到作为一个限制因素。
然而,尽管危险分层根据A.L.A.N.分数导致的重大分歧kaplan meier曲线在我们的群体中,一致性指数计算的概率提供了一个随机选择的病人经历了一个事件(在我们的例子中,死亡)有一个风险评分高于一个病人没有经历的事件。因此,它可以被视为一个预测的个别病人的结果。由于所有风险组的死亡在观察期间,分数的区别的能力先预测哪些病人会死当病人被随机选择只有温和的在我们的研究中。因此,治疗影响的分数在个人层面必须小心。这一事实一再被观察到在早期评估的风险分数(37,38]。
此外,化疗是治疗的主要药物ABC病人和有生存优势与最好的支持性护理相比,在临床实践中,如果认为肿瘤化疗开始合理,无论某些得分值(39]。明确的决策只基于分数几乎是不可能,,目前没有预测系统可以取代一个跨学科的肿瘤董事会的决定。
不同比例的患者接受吉西他滨/顺铂相比,我们的队列与原A.L.A.N.群体也应该被考虑。吉西他滨/顺铂自2010年以来一直是一线化疗后当年UK-ABC 02试验的结果(11]。坚持这个政权之后可能会改善病人的结果。观测时期始于2006年,接受治疗的病人的比例除了吉西他滨/顺铂与原来的相比高因此A.L.A.N.军团探索性队列(60%比42%,验证队列)的45%。然而,随着A.L.A.N.分数不是创建一个独特的制度,我们包括所有合适的病人,独立于他们的一线化疗,更好地反映实际情况。
我们的分析是有限的几个因素。第一和最重要的是,数据采集是回顾和基于单一中心的病人。其次,样本容量只有温和的(n= 74)。然而,由于罕见的发病率和严格的入选标准,我们的病人组大于验证组的原始A.L.A.N.研究。此外,当前的研究调查新的ABC病人治疗的选择,例如,化疗和局部区域的组合治疗,辐射,或有针对性的和免疫治疗,导致进一步多样化的治疗(40- - - - - -42),增加interstudy异质性的患者群。我们故意不执行任何类型的归责缺失值,只包括患者所需的完整的数据计算分数与原A.L.A.N.队列和比较。这减少了病人的数字和统计能力支持数据完整性。
5。结论
A.L.A.N.分数的容易适用的参数能够区分低收入,中间,和高危病人,它可以用来识别高危人群与不良预后开始之前的化疗。然而,得分的能力来预测个体病人的结果仅仅是温和的;因此,它只能作为一种微量组分复杂的跨学科的讨论。作为患者的化疗是唯一的治疗选项ABC,没有病人来说,被认为是肿瘤化疗合理应该排除由于A.L.A.N.单独评分。
数据可用性
支持这项研究的结果的数据包括在本文中。主要数据存储在内部临床注册软件专门用于肝细胞癌患者的临床特征和CCC,确保参与者保密。使用的数据集和分析在当前研究可从相应的作者在合理的请求。
伦理批准
这项研究是责任伦理委员会批准(伦理委员会医学协会的莱茵兰蒂,美因茨,德国)的回顾性分析临床资料(许可证号码:2018 - 13618)。额外的考试没有执行。前病人的记录和信息是匿名和鉴定分析。
的利益冲突
PRG已收到拨款和个人费用从拜耳和个人费用从百时美施贵宝,MSD锋利& Dohme莉莉,Sillajen SIRTEX,阿斯利康。哦收到拜耳议长费用和差旅补助。RK已经收到BTG议长费、格尔伯特和SIRTEX和个人费用从波士顿科学,百时美施贵宝,格尔伯特,SIRTEX。这些公司支持这项研究,作者没有利益冲突的报道。
作者的贡献
卢卡斯穆勒和艾琳Mahringer-Kunz贡献同样这项工作。
确认
跳频被授予保护研究中心通过大学肿瘤疾病/ Transmed Gutenberg大学的奖学金的医疗中心。