遗传多态性协会TNFRSF11与遗传易感性的进展为胃癌

抽象

目的。探讨基因多态性与基因多态性之间的关系TNFRSF11基因rs9533156和rs2277438以及胃癌的易感性方法。的病例对照研究以选择577箱子原发性胃癌的和678例正常控制。我们提取全血基因组DNA，并通过PCR扩增靶基因片段。基因分型和等位基因通过快照方法进行测试。结果。在本病例对照研究中，我们观察到的基因型分布存在差异TNFRSF11基因rs9533156在病例组和对照组之间。病例组TC杂合突变的频率分布高于对照组。病例组吸烟率(34.49%)高于对照组(27.29%)，两组频数分布差异有统计学意义( )。我们的研究结果表明，TNFRSF11 rs9533156与易感性GC，这是谁也不饮酒的老年患者（>62年），非吸烟者和患者中更为明显相关。之间的关系的分析TNFSF11基因rs9533156胃癌的位点变异及临床因素显示，与肿瘤大小< 2cm组相比，携带肿瘤大小≥2cm的患者rs9533156位点突变有较高的频率分布，差异有统计学显著（ )。与nonhyperglycemic组，患者的频率分布比较rs9533156糖尿病组位点突变为高，差异有统计学显著（ )。结论。这项研究表明，吸烟与胃癌的发生之间的相关性。根据我们的研究，功能性SNPTNFRSF11TC基因型可以是单独的易感性GC的指标。在突变rs9533156可能与胃癌的大小有关。的突变率rs9533156的TNFSF11基因是糖尿病胃癌患者高。

1.介绍

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一。由于其起病隐匿和目前缺乏有效的早期诊断分子标记物，经常发现患者要先进，导致5年生存率<25％。胃癌的局部和远处转移是在胃癌患者的生存率低的主要原因。侵袭和胃癌的转移是涉及多个因素，如肿瘤生物学行为，转移途径，和转移性器官的特性的一个复杂的过程。和个体遗传因素起着重要的作用。单核苷酸多态性（SNP）是指由在基因组中，这是人类遗传变异的最常见的形式的单个核苷酸的变化的DNA序列多态性，占所有已知多态性[的90％以上1]。单核苷酸多态性（SNP）可以调节基因的功能和表达，并已成为一种有效的工具和遗传研究的装置。TNFRSF11（肿瘤坏死因子（配体）超家族member11），也称为OPGL（骨保护素配体）和RANKL（的NF-κB配体受体活化剂），是骨髓基质细胞，成骨细胞的表面上表达的II型跨膜蛋白，T淋巴细胞，等等。2-4]。TNFRSF11在人体不同器官如肝脏、骨骼、肌肉、肠道、肾上腺等组织中表达[五]。TNFRSF11（RANK）最初被鉴定和证明发挥骨溶解和淋巴结发展中的作用主要是通过RANK / RANKL / OPG途径[6]。

近年来，研究发现RANK/RANKL/OPG系统在肿瘤细胞迁移和侵袭中发挥关键作用[7-9]。研究表明,TNFRSF11(RANK)在多种肿瘤组织中表达，如骨肉瘤[10，11]，软骨肉瘤[12]， 乳腺癌 [13]， 前列腺癌 [14，15]，肾癌[16，口腔鳞状细胞癌[17]，肺癌[18]， 甲状腺癌 [19和黑素瘤[20]。但是，的表达TNFRSF11在胃癌细胞中很少有报道，也没有关于两者关系的报道TNFRSF11基因多态性与胃癌。因此，本研究采用病例对照的方法来比较基因型和等位基因TNFRSF11基因rs9533156和rs2277438分析胃癌患者与健康对照者之间的关系TNFRSF11基因多态性与胃癌易感性。同时，与患者的临床参数，如性别，年龄，吸烟史，饮酒史相结合，我们可以分析综合从而为早期筛查和早期治疗胃癌的理论依据它们之间的相关性。

2.研究对象

总共有577名例胃癌患者（病例组）从2013年5月考入镇江市第一人民医院2017年6月被列入。Ťhe average age of the case group was 61.34 ± 11.097 years, including 394 males and 183 females, all of whom are Chinese, ethnic Han. All cases were clinically and pathologically confirmed to be gastric cancer, and all cases were primary gastric cancer, excluding secondary or recurrent tumors and other malignant tumors. None of the patients underwent radiotherapy or chemotherapy. A total of 678 healthy physical examinees from the physical examination center of Zhenjiang First People’s Hospital were selected as the control group. The average age of the people in the control group was 62.31 ± 7.549 years old, including 456 males and 222 females. The people in the control group had no previous genetic history of the tumor. The control group was matched with the case group in terms of gender and age (there was no statistically significant difference in theŤ年龄和性别分布-test两组（ ))，两组间无血缘关系。

3.研究方法

我们跟着丁等人的方法。[21]。所有研究对象的相关病史资料由研究者谁曾所有之前已经均匀的培训收集。此外，复式和逻辑校对被用来确保的输入信息的准确性。试验设备由镇江市第一人民医院中心实验室提供，主要试剂从福瑞生物工程有限公司，上海采购。整个实验过程的指导和专业和许可的实验室技术运营商进行，以减少整个过程中可能出现的任何可能的错误，提高了结果的准确性。2 ml peripheral venous blood of all study subjects from two groups was collected by professional nurses strictly following the principle of sterilization. Then, peripheral blood samples were processed with EDTA anticoagulation and stored at −20°C for later use. After the centrifuge of the plasma, genomic DNA was extracted according to the instructions provided. Before being applied to further experiment, the purity of extracted genomic DNA needed to be determined. Any samples that did not meet the ratio requirements were discarded. The genomic DNA was extracted again until the ratios of OD280/OD230 and OD260/OD280 reached the normal ratio requirements for the experiment. Therefore, it can be ensured that the extracted DNA samples all met the experimental requirements. Primer Premier 5 software was applied in combination with the NCBI database to design upper and lower primers and snapshot extension primers ofTNFRSF11基因rs9533156和rs2277438， 分别。引物从古井生物工程有限公司，上海技术帮助合成。TNFRSF11-rs9533156F: 5 ' -AACTGTATCATCAGCTTCGTGT3”。Ťhe content of G + C was 40.91%, and the Tm value was 57.81°C.TNFRSF11-rs9533156R：5'-TGAAGGTGACATTGAGCGAGG3”。Ťhe content of G + C was 52.38%, and the Tm value was 60.34°C. The product with a length of 190 bp was obtained by PCR amplification. TNFRSF11-rs2277438F: 5 ' -CCTGTGGATGATAGTCAGTTACTCG3”。G + C含量为48.00%，Tm值为60.51%。TNFRSF11-rs2277438R：5'-AGGAGGAGAAACAGTAAGGACG3”。Ťhe G + C content was 50.00%, and the Tm value was 59.17%. The length of the product was 201 bp by PCR amplification. The PCR amplification products were purified by ExoI and FastAP for extension reaction, and the genotyping was performed with the ABI3730XL sequencing apparatus after. Allele-specific primer extension was performed with ddNTP labeled with fluorescent dye using the snapshot method for the detection of gene polymorphism. The snapshot method mainly consists of three basic steps: amplification, primer extension, and analysis. Genotyper or GeneMapper software designed for the observed peak color and fragment length range can be used for automated allele analysis. For quality control, 5% of samples were randomly selected for reinspection to ensure the accuracy of the test results.

4.统计方法

数据采用SPSS 20.0软件(SPSS Inc.， Chicago, Illinois, USA)进行分析。对照组和病例组的基因型分布频率采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验。采用卡方检验比较基因型和等位基因频率分布与NSCL/P的相关性，并计算X²价值和价值。采用二元logistic回归分析计算优势比(OR)及其95%置信区间(CI)，分析多态位点基因分型或等位基因引起疾病的相对风险。统计检验均为双边概率检验; 被认为具有统计学意义。

5.结果

表中的结果1显示的基本信息TNFRSF11基因rs9533156和rs2277438多态性:对照组基因型频率分布哈迪-温伯格平衡(对于HWE值，所有 ，表1)。

表中的结果2显示研究对象的特征，包括人口统计和环境风险因素。病例组的吸烟率远高于对照组(34.49%对27.29%， )。人口统计资料(年龄及性别)非常吻合( 和 ，分别）。这表明发生与吸烟与胃癌的发展。饮用率为病例组与对照组相比，在较低的，但有两组之间没有统计学差异显著（21.49％对23.30％， )。

表中的结果3显示，频率分布和logistic回归分析rs2277438多态性的TNFSF11基因在胃癌和对照组结果表明，野生型AA用作参考的类型，并且在AG杂合突变型的频率分布rs2269700对照组的>比病例组的>高43.76%(41.19%)。然而，虽然两组间的差异没有统计学意义( ),经性别、年龄、吸烟、饮酒等因素logistic回归调整分析，仍无统计学差异，但已较回归前的差异更趋接近( )。GG纯合突变体的频率分布也无统计学显著（ ),经logistic回归调整( )。显性模型中，病例对照组AG + GG突变频率分布无统计学意义( ),和差异不回归调整后统计显著（ )。在隐性模型中，频率分布无统计学差异( )。根据性别、年龄、吸烟、饮酒情况，经logistic回归分析，两组间仍无统计学差异( )。

表中的结果4表明结果的频率分布和logistic回归分析TNFRSF11基因rs9533156在胃癌和对照组显示，与野生型TT作为参考类型两组之间的差异具有统计学显著（ ),且差异logistic回归分析调整后，根据性别，年龄，吸烟，饮酒统计学显著（ )。CC纯合突变体( ),经logistic回归分析，差异无统计学意义( )。在主导模式，隐性模式\分布，差异无统计学差异（ ;0.056）。根据Logistic回归分析，仍有差异无统计学意义（ ;0.909)。

表中的结果五表明,，compared with the frequency distribution of the A allele in rs2277438, the G allele was lower in the case group than that in the control group (29.84% < 31.50%), but the difference was not statistically significant ( )。此外，在rs9533156的C等位基因的频率分布情况并非如此，对照组中有统计学显著（ )。

表中的结果6显示，根据分层的结果，多态性TNFRSF11rs2277438基因显示，以野生型AA为参考基因型，杂合子AG和纯合子TT的分布无统计学意义。显性模型和隐性模型基因分布差异无统计学意义。按性别、年龄、吸烟、饮酒等因素分层分析，野生型TC、纯合子TT、显性模型和隐性模型差异均无统计学意义。

表7总结之间的关联的结果TNFRSF11基因rs9533156多态性与GC风险的分层分析。在老年人(≥62岁)组中，两组TC杂合突变频率分布差异有统计学意义( ),和TC组中胃癌的风险明显高于TT型的高1.83倍。TC突变的突变可能是胃癌的危险因素。在c为主的优势模型中，两组间TC + CC的频数分布差异有统计学意义( ),TC + CC组发生胃癌的风险是TT组的1.70倍。以c为主的TC + CC组可能是危险因素。在不吸烟组，两组TC杂合突变的频率分布有统计学差异( ),和TC组中胃癌的风险明显高于TT型的高1.49倍。在c为主的优势模型中，两组间TC + CC的频数分布差异有统计学意义( ),和Ťhe risk of developing gastric cancer in the TC + CC group was 1.46 times higher than that in the TT group. In the group of nondrinkers, the frequency distribution of TC heterozygous mutations was statistically different between the two groups ( ),TC组胃癌的发生风险是TT组的1.37倍。在c为主的优势模型中，两组间TC + CC的频数分布差异有统计学意义( ),TC + CC组发生胃癌的风险是TT组的1.36倍。

表中的结果8表明,TNFSF11基因rs9533156site variants and gastric cancer clinical factor analysis results show that, compared with the tumor size <2 cm group, patients with tumor size ≥2 cm and carryingrs9533156位点突变有较高的频率分布，差异有统计学显著（ )。这表明，rs9533156突变可能与胃癌的大小有关。与非高血糖组相比，高血糖患者(糖尿病组)也携带rs9533156突变较高，差异有统计学意义( )。这表明高血糖和rs9533156点突变是胃癌的危险因素。有间无显著相关性rs9533156和位置，分化和病理类型胃癌。然而，有差异无统计学关联rs2277438基因座变异与胃癌的临床因素。

6.讨论

胃癌是一种多因素疾病，包括饮食、遗传因素、环境因素、免疫因素、感染和炎症。SNP可以调节基因功能和/或表达，而SNP关联研究可能为胃癌的发病机制提供重要的见解。目前，研究的重点是TNFRSF11基因主要研究RANK/RANKL/OPG骨调节通路在骨质疏松/骨折愈合中的作用及机制，而TNFRSF11基因多态性的研究较少。Castilhos等[22]发现上切牙和上颌快速扩张，以及OPG基因和EARR的rs3102724多态性的等位基因A的更长的根，用EARR在巴西的白人相关联。Mrozikiewicz-Rakowska等。[23]发现以下变体TNFRSF11 B（rs2073618，rs2073617，rs1872426，rs1032128，rs7464496，rs11573829，rs1485286和），COLEC10（rs6993813和rs3134069），并TNFSF11（rs9533156）在糖尿病足患者和与性别，糖尿病类型，和糖尿病足病因节目相关的等位基因频率的差异存在。萨斯-Avila等。[24研究发现，携带rs12585014 GG基因型的人月经初潮较晚(>13年)的风险更高，这可能导致骨折的风险更高。rs3018362和rs12585014似乎与墨西哥妇女的髋关节骨质疏松或髋关节骨折没有关系。Sassi等人[25研究还发现，突尼斯绝经后妇女中，643-c > T基因多态性与BMD变异和骨质疏松风险之间存在关联。摇摆不定的[26]发现有RANKL-rs9533156和OPG-rs2073618之间的相互作用。在RANKL SNP和OPG的基因的基因通过 - 基因相互作用更强的组合效果可以帮助预测乳腺癌的风险和预后。卢卡斯科索等。[27发现OPG的多态性rs2073618可能是与颞下颌关节强直性表现相关的风险标志物。我们的团队(28研究还发现，功能性SNP RNK rs 1805034 T > C可能是食道鳞状细胞癌易感性的一个指标。但是，两者之间的相关性TNFRSF11尚未见报道基因多态性与胃癌易感性。

在这项研究中，我们选择了577名例胃癌患者和678名健康志愿者探索之间的关系TNFRSF11rs9533156和rs2277438位点与中国汉族胃癌易感性的关系本研究发现吸烟与胃癌的发生发展相关，是胃癌发生的独立危险因素。然而，两组的饮酒量分布没有显著差异。在这项以医院为基础的胃癌病例对照研究中，我们调查了胃癌的相关性TNFRSF11基因rs9533156和rs2277438多态性与胃癌的风险。我们发现，TNFRSF11基因rs9533156 TC SNP与GC风险增加显著相关。值得注意的是，携带rs9533156 TC基因型的老年患者(>62岁)TNFSF11基因，非吸烟者，谁也不酒精饮料患者有GC的分层分析后的风险增加。

在进一步研究之间的关系TNFSF11我们发现rs9533156突变可能与胃癌的肿瘤大小有关。与肿瘤大小<2 cm组相比，肿瘤大小≥2 cm同时携带rs9533156突变的患者频率分布更高，差异有统计学意义。这也证实了我们之前的研究结论，rs9533156 TC基因型可能是胃癌的危险因素之一。与非高血糖组相比，同时携带rs9533156突变的高血糖组(糖尿病组)频率分布较高，差异有统计学意义。rs9533156突变与肿瘤位置、分化程度及病理类型无显著相关性。rs2277438与胃癌的临床因素无显著相关性。

据我们所知，这项研究是首次证明之间的显著相关性TNFRSF11rs9533156 TC基因型与胃癌易感性。尽管这一关联在统计学上具有显著意义，但还需要在大量独立样本中进行重复研究，以进一步确认其作用TNFRSF11胃癌的遗传易感性本研究的几个局限性需要解决。首先，患者和对照组都是从医院招募的，因此可能不能代表一般人群。其次，所研究的snp可能不能提供一个全面的画面TNFRSF11遗传变异性。第三,幽门螺杆菌一般认为是消化性溃疡和胃腺癌的主要病因。然而，由于缺乏患者的临床资料，我们没有进行调查幽门螺杆菌感染。因此，我们分析的能力受到限制。

然而，我们的研究发现rs9533156的突变率在TNFSF11糖尿病胃癌患者的基因是增高，提示糖尿病可能与胃癌和糖尿病患者有胃癌的风险较高。以前的研究还发现，糖尿病患者，患癌症的风险增加[29]。然而，关于糖尿病与胃癌关系的报道并不多。2型糖尿病是否会增加患胃癌的风险仍然存在争议。Miao等人[三十报道了一项22个队列研究的荟萃分析的8559861名参与者的数据，发现糖尿病是增加男性胃癌风险的一个诱因。然而，其他研究报告了女性患癌症风险的相互矛盾的结果。Inoue等[31在2011年的荟萃分析中进行了一项群体分析，发现与男性糖尿病患者相比，女性糖尿病患者患胃癌的风险增加了18%。

在2012年，美国和欧洲学者认为，2型糖尿病患者对胃癌的显著积极作用[32，33]。然而，汗等。先前认为，2型糖尿病可有效降低胃癌的发病率[34]。此外，Xu等人在2015年的一项研究中，男性和女性的胃癌风险与糖尿病之间没有显著的相关性[35]。糖尿病患者胰岛素及胰岛素样生长因子1受体水平升高可促进细胞分裂，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖分化[36]。高血糖可引起细胞损伤，糖基化物质可促进氧自由基的产生和DNA损伤[37]。此外，葡萄糖可以作为能量的来源，促进胃癌的发展，特别是对类型的快速增长和恶性程度高。此外，糖尿病患者的免疫功能降低，内部环境紊乱，慢性炎症和使用药物，如磺脲类，二甲双胍，胰岛素也会增加胃癌的风险。当然，导致这种相关性的机制尚不清楚，但可能与多个通道。

总之，我们的研究提供的证据表明，突变基因型TNFSF11rs9533156基因可能与GC风险有关。为了证实我们的发现，组织特异性生物学和大种群复制研究是必要的。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

伦理审批

这项研究是经江苏大学伦理审查委员会。

同意

所有患者均提供书面知情同意书。

泄露

徐余谷是共同第一作者。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

这项研究由江苏省创新团队领军人才基金（CXTDC2016006和QNRC2016446），江苏省自然科学基金（BK20171304），江苏省重点研究和发展专项基金（BE2015666）部分得到支持;江苏省六大高峰人才基金（WSW-205和WSW236），健康科学和镇江的技术特别项目（SHW2016004），江阴市高新技术产业开发区科学技术基金（ZXQY201805），宿迁科技支撑项目基金（S201721）。此外，作者感谢这项研究的所有参与者。

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